血栓塞栓症（ Pulmonary Thromboembolism:PE ）の予知予測 には D-dimer (DD) と Thrombin-antithrombin complex (TAT ）の
併用が有用である
- 血液サンプリングによる肺血栓塞栓症の予知 -
「心臓」 2021.5 掲載予定
昭和大学病院 医療安全管理部門
小林洋一、古田康之、二瓶友美、徳田幸子 昭和大学 循環器内科学部門
松井泰樹、越智明憲、猪口孝一郎、新家俊郎 昭和大学
内田英二
参考：本論文で検討した血液検査
DD：DDは架橋化フィブリン分解産物の最小単位である。フィブリンは重合したのちに、第XIII因子によっ て架橋化を生じる。それが溶解されて生成されるものがDDである。
TAT：トロンビンとその代表的な阻止因子であるアンチトロンビンが1：1結合した複合体がTATで、生体内 における凝固活性化の程度が評価される。トロンビンの血中半減期は極めて短いため直接測定する ことは不可能だが、TATの血中半減期は3～15分であるため測定することが可能である。
F1+2：F1+2はプロトロンビンからトロンビンに転換する際に、プロトロンビンから遊離するペプチドである。
100％トロンビン産生量を反映している。ただし、1200以上の高値は測定閾値以上なので、それらはす べて1200として計算した。
PIC:：プラスミンとその阻止因子であるα2 プラスミンインヒビター（α2 PI）が1：1結合した複合体がPICで ある。PICにより、生体内における線溶活性化の程度を評価することができる。プラスミンの血中半減 期は極めて短いため直接測定することは不可能だが、PICの血中半減期は数時間であるため測定可 能となる。
PAI-1：PAI-1は、血管内皮障害や血小板の崩壊により、血中に放出される。PAI-1は、形成された血栓を 溶解するプラスミンの生成反応を助ける、組織プラスミノゲンアクチベーター（t-PA）を特異的かつ即時 的に1:1の不可逆的結合を形成し、不活性化することで、線溶系反応を制御するインヒビターである。
sTM: トロンボモジュリン（TM）は，血管内皮細胞表面に存在し，血中に出現するトロンビンと複合体を
形成して凝固阻害因子のプロテインCを活性化する。内皮細胞の障害で産生されるTMは，特に細小 血管壁の障害や破壊で細胞内のプロテアーゼで分解されて血中へ遊離され，可溶性TM（sTM）となる。
したがって，血中sTM濃度測定で内皮細胞産生機能や障害度が推測される。
概要
背景：
Dダイマー（
DD）は肺血栓塞栓症（
PE）の予測に用いるが、感度は高いが特異度 は低い。他の凝固線溶マーカーの検討はほとんどない。
目的：
PEに対して、
DDに加えて、凝固マーカーである
Thrombin-antithrombin complex（
TAT）および
Prothrombin fragment 1+2（
F1 + 2）、線溶マーカーとして
Alpha2-plasmin inhibitor-plasmin complex（
PIC）、内皮機能マーカーとして可溶性
Thrombomodulin（
sTM）および
Plasminogen activator inhibitor-1（
PAI- 1）、血流うっ滞のマーカーとして
BNPを測定し
PEとの関係を検討した。
対象と方法： 対象は
PEで入院した
77人の患者（
P群）、および循環器内科を受診し、上 記のマーカーを測定できた
724人の患者（
C群）である。
結果：
DD、
TAT、
F 1 + 2、
PIC、
PAI-1は、
C群より
P群で有意に高かった。ただし、
sTMには 有意差を認めなかった。単変量ロジスティック回帰分析でも、
DD、
TAT、
F1 + 2、
PIC、
PAI- 1が有意で、
ROC曲線から得られたカットオフ値は、各々
2.07µg/ml、
3.7ng/ml、
301pmol/L
、
1.2µg/mlおよび
26.0ng/mlであった。多変量ロジスティック回帰分析では、
DD
と
TATが有意であり、組み合わせのカットオフ値は
DD 2.3と
TAT 4.9であった。この時の 感度は
100％、特異度は
97％であった。
結論：
DDと
TATの組み合わせは
PE予測に役立つ。
「心臓」 掲載予定
C 群 P 群 p 値
N症例数 724 77
年齢 69.1±10.9 64.8±16.8 NS
年齢による分類 p=0.0018
Y群 （<64yrs） 245 38
M群 （65-74yrs） 240 12
E群 75yrs< 239 27
男 (N, %) 361, 49.9% 32, 41.6% NS CHF (N,%) 11, 1.5% 3, 3.9% NS Age 75years< (N, %) 239, 33.0% 27, 35.1%
Hypertention (N, %) 13, 1.8% 35, 45.5% p <0.0001 DM (N,%) 7, 1.0% 6, 7.8% p=0.0006 Stroke/TIA (N, %) 2, 0.3% 10, 13.00% p <0.0001 Vascular disease (N, %) 203, 28.0% 8, 10.4% p=0.0003
Age 65-74yrs (N, %) 240, 33.1% 12, 15.6%
Gender categoly female (N, %) 363, 50.1% 45, 58.4% NS CHA2DS2-VASc スコア 1.8±1.2 2.8±2.1 p=0.0008
臨床的特徴
「心臓」 掲載予定
TAT=1.78+0.70xDD R 0.4229 p<0.0001
F1+2=140.8+-85.1xDD R 0.6592 p<0.0001
PIC=0.50+0.32DD R 0.5626 p<0.0001
a b
c
TAT(ng/ml)PIC (µg/ml) F1+2 (Pmol/L)
DD (µg/ml)
DD (µg/ml) DD (µg/ml)
「心臓」 掲載予定
TAT=10.7+0.58DD R 0.6035 p<0.0001
F1+2=476.2+13.5xDD R 0.6118 p<0.0001
PIC=3.47+0.150xDD R 0.7348 p<0.0001
TAT(ng/ml) F1+2 (Pmol/L)
PIC (µg/ml)
a b
c
DD (µg/ml)
DD (µg/ml)
DD (µg/ml)
「心臓」 掲載予定
P<0.0001
a Comparison of DD between
C group and P group b Single logic analysis of DD
AUC 0.99560 2.07
Sensitivity 100 ％
Specificity 95.71
True positi ve
sensitivity1-specificity False positive
(μg/ml)
「心臓」 掲載予定
p<0.0001
(pmol/L)
P<0.0001
P<0.0001 (ng/mL)(μg/ml)
TAT F1+2
PIC
a b
c
「心臓」 掲載予定
p<0.0001 NS
P<0.0001
PAI-1 sTM
BNP
a b
c
sTM(FU/ml)
PAI-1 (ng/ml)BNP (pg/ml)
「心臓」 掲載予定
R -0.5424 p<0.0001
PAI-1 (ng/ml)
PIC μg/ml
「心臓」 掲載予定
AUC 0.98123
Cut off value 3.70 Sensitivity 96.00
％
Specificity 91.55％
TAT
AUC 0.91720
Cut off value 301.00 Sensitivity 87.50
％
Specificity 80.99％
F1+2
PIC AUC
0.94987
Cut off value 1.20 Sensitivity 88.31
％
Specificity 86.72％
True sensitivity True sensitivity1-specificity False positive
1-specificity False positive
a
c
b
「心臓」 掲載予定
BNP AUC
0.72309
Cut off value 56.6 Sensitivity 61.04
％
Specificity 90.46％
AUC0.74271
Cut off value 26.00 Sensitivity 66.20
％
Specificity75.29％
PAI-1
True sensitivity
1-specificity False positive
1-specificity False positive
a b
「心臓」 掲載予定
AUC 0.99854
Cut off value DD:2.3 TAT: 4.9 Sensitivity 100
％
Specificity 97％
True sensitivity
1-specificity False positive
効果に対する尤度比検定
要因 パラメータ 数
自由度
尤度比
尤 二乗P
値
DD 1 1 37.373 <0.0001
TAT 1 1 4.6146 0.0317
PIC 1 1 0.3817 0.5369
F1+2 1 1 0.7165 0.3972
PAI-1 1 1 0.7041 0.4014
