メマリー錠 5 mg
メマリー錠 10 mg
メマリー錠 20 mg
（メマンチン塩酸塩）
CTD 第 2 部 CTD の概要
2.7 臨床概要
2.7.3 臨床的有効性
第一三共株式会社
目次
2.7.3 臨床的有効性...9 2.7.3.1 背景及び概観...9 2.7.3.1.1 臨床的有効性の概観...9 2.7.3.1.1.1 有効性評価に用いた臨床試験...9 2.7.3.1.1.2 試験の要約...10 2.7.3.1.1.3 試験デザイン...14 2.7.3.1.1.3.1 AD の診断 ...14 2.7.3.1.1.3.2 重症度...14 2.7.3.1.1.3.3 用法・用量...16 2.7.3.1.1.3.4 投与期間...17 2.7.3.1.1.3.5 有効性評価...17 2.7.3.1.1.3.5.1 臨床評価方法ガイドライン...17 2.7.3.1.1.3.5.2 有効性評価項目...19 2.7.3.1.1.3.6 評価方法...19 2.7.3.1.1.3.6.1 認知機能評価（SIB 及び SIB-J）...20 2.7.3.1.1.3.6.2 全般的臨床症状評価（CIBIC-plus） ...202.7.3.1.1.3.6.3 日常生活動作評価（ADCS-ADL19及びADCS ADL-J） ...22
2.7.3.1.1.3.7 評価の均質化のための評価者研修...26 2.7.3.1.2 有効性データの解析...26 2.7.3.1.2.1 解析対象集団...27 2.7.3.1.2.2 主要評価項目及び副次評価項目...27 2.7.3.1.2.3 解析方法...27 2.7.3.2 個々の試験結果の要約...29 2.7.3.2.1 国内主要 2 試験...29 2.7.3.2.1.1 後期第 II 相試験（IE2101 二重盲検期） ...29 2.7.3.2.1.2 第 III 相試験（IE3501） ...35 2.7.3.2.2 海外主要 3 試験...38 2.7.3.2.2.1 第 III 相試験（MRZ90001-9605 二重盲検期） ...38 2.7.3.2.2.2 第 III 相試験（MEM-MD-02） ...43 2.7.3.2.2.3 第 III 相試験（MEM-MD-01） ...47 2.7.3.2.3 国内他の試験...52 2.7.3.2.3.1 第 III 相試験（MA3301） ...52 2.7.3.2.3.2 前期第 II 相試験（IE2901） ...53 2.7.3.2.3.3 長期投与試験（IE2101 非盲検拡張期） ...53 2.7.3.2.3.4 長期投与試験（MA3302） ...53
2.7.3.2.3.5 臨床薬理試験（IE2201） ...54 2.7.3.2.4 海外他の試験...54 2.7.3.2.4.1 第 III 相試験（MRZ90001-9403）...54 2.7.3.2.4.2 第 III 相試験（MEM-MD-10） ...54 2.7.3.2.4.3 第 III 相試験（MEM-MD-12） ...55 2.7.3.2.4.4 第 III 相試験（99679）...55 2.7.3.2.4.5 長期投与試験（MRZ90001-9605 非盲検拡張期） ...55 2.7.3.3 全試験を通しての結果の比較と解析...56 2.7.3.3.1 試験対象集団...56 2.7.3.3.1.1 被験者の内訳...56 2.7.3.3.1.2 被験者の診断及び組み入れ基準（選択基準及び除外基準） ...57 2.7.3.3.1.3 被験者背景...63 2.7.3.3.1.3.1 性別...63 2.7.3.3.1.3.2 年齢...63 2.7.3.3.1.3.3 前治療（ドネペジル塩酸塩使用）...64 2.7.3.3.1.3.4 合併症...64 2.7.3.3.1.4 試験対象集団と市販後に使用が予想される患者集団との差異 ...64 2.7.3.3.1.5 中止症例...65 2.7.3.3.1.6 有効性評価項目...67 2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討...70 2.7.3.3.2.1 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験における認知機能評価及び全般 的臨床症状評価の結果の比較...70 2.7.3.3.2.1.1 認知機能評価...70 2.7.3.3.2.1.2 全般的臨床症状評価...72 2.7.3.3.2.2 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験におけるその他の有効性評価項 目の結果の比較...73 2.7.3.3.2.2.1 国内主要 2 試験で共通するその他の有効性評価項目 ...73 2.7.3.3.2.2.2 国内主要 2 試験と海外主要 3 試験で共通するその他の有効性評価 項目の結果の比較...75 2.7.3.3.2.3 国内主要 2 試験の全般的臨床症状評価に影響を与えた要因に関す る海外主要3 試験との比較 ...78 2.7.3.3.2.3.1 介護者の種別による層別解析...80 2.7.3.3.2.3.2 デイケア・デイサービスの利用の有無による層別解析 ...81 2.7.3.3.2.3.3 国内主要 2 試験の全般的臨床症状評価に影響を与えた要因の関 係の検討...84 2.7.3.3.2.3.4 国内主要 2 試験の全般的臨床症状評価に対するデイケア・デイサ ービスの利用による影響下での検討...85
2.7.3.3.2.3.5 国内主要 2 試験の全般的臨床症状評価に対する要因分析（重回帰 分析）...87 2.7.3.3.2.3.6 国内主要 2 試験の全般的臨床症状評価に対するデイケア・デイサ ービスの利用回数による影響...87 2.7.3.3.3 部分集団における結果の比較...89 2.7.3.3.3.1 認知機能評価...89 2.7.3.3.3.2 全般的臨床症状評価...89 2.7.3.4 海外臨床試験成績を利用することの妥当性...95 2.7.3.4.1 内因性民族的要因の影響...95 2.7.3.4.2 外因性民族的要因...97 2.7.3.4.3 薬物動態の比較...101 2.7.3.4.4 国内主要 2 試験と海外主要 3 試験の試験結果の比較 ...102 2.7.3.4.4.1 被験者背景の比較...103 2.7.3.4.4.2 有効性の比較...103 2.7.3.4.4.2.1 認知機能評価...103 2.7.3.4.4.2.1.1 SIB スコア変化量の平均値の経時的推移...103 2.7.3.4.4.2.1.2 試験ごとの経時的推移及びその他の検討 ...104 2.7.3.4.4.2.2 全般的臨床症状評価...105 2.7.3.4.4.2.2.1 CIBIC-plus の平均値の経時的推移 ...105 2.7.3.4.4.2.2.2 試験ごとの経時的推移及びその他の検討 ...105 2.7.3.4.4.2.3 レスポンダー解析...106 2.7.3.4.4.2.4 その他の有効性評価項目...106 2.7.3.4.4.2.5 全般的臨床症状評価の結果に違いがみられた要因に関する検討106 2.7.3.4.4.3 安全性の比較...107 2.7.3.4.5 海外臨床試験成績を利用することの妥当性の結論 ...107 2.7.3.5 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析...108 2.7.3.5.1 用法・用量（案）...108 2.7.3.5.1.1 用法（1 日の投与回数）について...108 2.7.3.5.1.2 投与開始初期の用量について...109 2.7.3.5.1.3 維持用量について...110 2.7.3.5.1.4 腎機能障害患者での薬物動態並びに他の試験結果から得られた情 報...111 2.7.3.6 効果の持続、耐薬性...111 2.7.3.7 付録 ...114
略語一覧表
略語 英語名 和名又は内容説明
AD Alzheimer’s disease アルツハイマー型認知症 ADAS-cog Alzheimer’s disease assessment scale-
cognitive subscale
アルツハイマー病評価尺度の認知 機能評価尺度
ADAS-J cog Alzheimer’s disease assessment scale- Japan cognitive subscale
アルツハイマー病評価尺度の認知 機能評価尺度日本語版
ADCS-ADL Alzheimer’s disease cooperative study- activities of daily living inventory
ADCS-ADL ADCS ADL-J Alzheimer’s disease cooperative study-
activities of daily living inventory Japanese version
ADCS-ADL 日本語版
ADCS-ADL19 Alzheimer’s disease cooperative study- activities of daily living （19 items）
ADCS-ADL（19 項目） ADCS-ADL23 Alzheimer’s disease cooperative study-
activities of daily living （23 items）
ADCS-ADL（23 項目） ADCS-ADLssr Alzheimer’s disease cooperative study-
activities of daily living -sum scores of responses
ADCS-ADL（合計スコア）
ADCS-CGIC Alzheimer’s disease cooperative study- clinical global impression of change
ADCS-全般的臨床評価 ADL Activities of daily living 日常生活動作
ANCOVA Analysis of covariance 共分散分析
ALT L-alanine aminotransferase アラニンアミノトランスフェラー ゼ
AST L-aspartate aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフ ェラーゼ
BCRS Brief cognitive rating scale 簡易認知機能検査 Behave-AD Behavioral pathology in Alzheimer’s
disease
アルツハイマー型認知症行動尺度 BGP Behavioural rating scale for geriatric
patients
老年患者行動評価尺度 BGP-S Behavioural rating scale for geriatric
patients-subscore
老年患者行動評価尺度におけるサ ブスコア
BPSD Behavioral and psychological symptoms of dementia
認知症に伴う行動障害と精神症状 BUN Blood urea nitrogen 血中尿素窒素
CDR Clinical dementia rating 臨床的認知症重症度判定尺度 CDR-SB Clinical dementia rating-sum of the
boxes
CDR-項目の合計点数 CGI-C Clinical global impression of change 臨床全般改善度 CGI-S Clinical global impression of severity
of illness
略語 英語名 和名又は内容説明 CIBIC-plus Clinician’s interview-based impression
of change plus
全般的臨床症状評価 CIBIC plus-J Clinician’s interview-based impression
of change plus Japanese version
全般的臨床症状評価日本版 CIBIS Clinician’s interview-based impression
of severity
全般的重症度
CMH Cochran-Mantel Haenszel コクラン-マンテル ヘンツェル法 CS24 24 weeks completers set 24 週後完了例
CT Computed tomography コンピュータ断層（撮影）法 DAD Disability assessment for dementia 認知症患者における日常生活動作
の評価尺度 DSM-III-R Diagnostic and statistic manual of
mental of psychiatric disturbances
米国精神医学会による精神疾患の 診断と統計のためのマニュアル第3 版改訂版
DSM-IV Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edition
米国精神医学会による精神疾患の 診断と統計のためのマニュアル第4 版
e.g. Exempli gratia , For example 例えば
EMEA European medicines agency 欧州医薬品審査庁 EU European union 欧州連合
FAS Full analysis set 最大の解析集団
FAST Functional assessment staging 認知症の重症度評価尺度 FT3 Free triiodothyronine 遊離型トリヨードサイロニン FT4 Free thyroxine 遊離型サイロキシン
FDA Food and drug administration 米国食品医薬品局
GCP Good Clinical Practice 医薬品の臨床試験の実施の基準 GDS Global deterioration scale 全般的認知機能低下評価尺度 GOT Glutamic oxaloacetic transaminase グルタミン酸オキザロ酢酸トラン
スアミナーゼ
GPT Glutamic pyruvic transaminase グルタミン酸ピルビン酸トランス アミナーゼ
G2-Scale Modified D-test フェルムズD テスト改訂版
γ-GTP γ-glutamyl transpeptidase γ-グルタミルトランスぺプチダーゼ HbA1c Hemoglobin A1c ヘモグロビンA1c
HIS Hachinski ischemic score ハチンスキー虚血スコア ICD-10 International statistical classification of
diseases and related health problems, tenth revision
疾病及び関連保健問題の国際統計 分類 第 10 版
略語 英語名 和名又は内容説明 ICH International Conference on
Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
日米EU 医薬品規制調和国際会議
ITT Intention to treat 全投与例集団
LOCF Last observation carried forward 欠測にそれ以前の最終評価を補完 する方法
MADRS Montgomery-Asberg depression rating scale
モンゴメリー・アスベルグうつ病評 価尺度
MENFIS Mental function impairment scale 精神機能障害評価票 MMSE Mini-mental state examination 簡易認知機能検査 MRI Magnetic resonance imaging 核磁気共鳴映像法 NINCDS-
ADRDA
National institute of neurological and communicative disorders and stroke -Alzheimer’s disease and related disorders association 国立神経疾患・伝達障害研究所及び 脳卒中／アルツハイマー疾患・関連 疾病協会 NINDS- AIREN
National institute of neurological disorders and stroke-association internationale pour la recherche et I’enseignement en neurosciences
国 立 神 経 疾 患 ・ 脳 卒 中 研 究 所 ／ AIREN 診断基準
NMDA N-methyl-D-aspartate N-メチル-D-アスパラギン酸 NPI The neuropsychiatric inventory 行動障害・精神症状評価尺度 NYHA New York heart association ニューヨーク心臓協会 NYU
CIBIC-plus
New York University clinician’s interview-based impression of change plus
CIBIC-plus ニューヨーク大学版
OC Observed case 評価がなされた症例 PD Pharmacodynamics 薬力学
PK Pharmacokinetics 薬物動態
PPK Population pharmacokinetic methods 母集団薬物動態法
PPS Per protocol set 治験実施計画書に適合した対象集 団
RPR Rapid plasma reagin test 迅速血漿レアギン試験 RUD Resource utilization in dementia RUD
SIB The severe impairment battery 高度認知症患者向けの認知機能評 価指標
SIB-J The severe impairment battery- Japanese version 高度認知症患者向けの認知機能評 価指標 日本語版 t1/2 Biological（elimination）half-life 生物学的（消失）半減期 T3 Triiodothyronine トリヨードサイロニン T4 Thyroxine サイロキシン
tmax Time to maximum plasma（serum） concentration
最高血漿（血清）中濃度到達時間 TPP Treated per protocol 計画書適合投与例集団
略語 英語名 和名又は内容説明 TSH Thyroid stimulating hormone 甲状腺刺激ホルモン
vs Versus 対、～に対する
2.7.3 臨床的有効性 2.7.3.1 背景及び概観 2.7.3.1.1 臨床的有効性の概観 2.7.3.1.1.1 有効性評価に用いた臨床試験 メマンチン塩酸塩のアルツハイマー型認知症（AD）に対する有効性の評価は、本邦で実 施した臨床試験及び海外の3 つの臨床試験を評価資料として有効性データパッケージを構 成した［図 2.7.3.1－1参照］。 本邦で実施した臨床試験のうち、高度AD を対象とした後期第 II 相試験（IE2101 二重盲 検期）及び第III 相試験（IE3501）の 2 試験を主要な試験（以下、国内主要 2 試験）と位置 付けた。また、これら2 試験と同様の対象集団、重症度、用量（20 mg/日）及び投与期間 で実施した 3 つの海外第 III 相試験（MRZ90001-9605 二重盲検期、MEM-MD-02 及び MEM-MD-01）は国内主要 2 試験の成績を支持し、有効性評価に際して重要な試験（以下、 海外主要3 試験）と位置付けた。 一方、国内主要2 試験と同様の対象集団に対して実施した前期第 II 相試験（IE2901）と 後期第 II 相試験（IE2101 二重盲検期）に継続して実施した長期投与試験（IE2101 非盲検 拡張期）、本申請の効能・効果とは異なる対象集団である軽度及び中等度AD を対象とした 第 III 相試験（MA3301）と第 III 相試験（MA3301）に継続して実施した長期投与試験 （MA3302）、並びに AD 患者における薬物動態の検討を目的とした臨床薬理試験（IE2201） は、国内の他の臨床試験（以下、国内他の試験）と位置付けて評価資料とした。
なお、海外主要3 試験以外で、米国及び欧州での承認審査で評価された AD を対象とし た海外の第III 相試験（4 試験）及び長期投与試験（1 試験）は、参考資料（以下、海外他 の試験）と位置付けた。
評価資料 国内主要2 試験 海外主要3 試験 後期第 II 相試験 （IE2101 二重 盲検期） 第III 相試験 （IE3501） 第III 相試験 （MRZ90001-9605 二重盲検期） 第III 相試験 （MEM-MD-02） 国内他の試験 第III 相試験 （MEM-MD-01） 第III 相試験 （MA3301） 前期第II 相試験 （IE2901） 参考資料 長期投与試験 （IE2101 非盲検 拡張期） 長期投与試験 （MA3302） 海外他の試験 臨床薬理試験 （IE2201） 第III 相試験 （MRZ90001-9403） 第III 相試験 （MEM-MD-10） 第III 相試験 （MEM-MD-12） 第III 相試験 （99679） 長期投与試験 （MRZ90001-9605 非盲検拡張期） 図 2.7.3.1－1 有効性データパッケージ 2.7.3.1.1.2 試験の要約 メマンチン塩酸塩のADに対する有効性データパッケージを構成するすべての臨床試験 （参考資料の海外他の試験を含む）の要約を［表 2.7.3.1－1, 表 2.7.3.1－2］に示す。前述 のとおり、国内主要2 試験及び海外主要 3 試験の対象患者、重症度、用量（20 mg/日）及 び投与期間は同様である。
評価 74 63 評価 評価 47 314例 10 mgl日群:107例 20mgl日群:100例 プラセボ群:107例 426例 20 mgl日群:218例 プラセボ群:208伊J 557例 10 mgl日群:190例 20 mgl日群:187例 プラセボ群:180 51例 10 mgl日群:24例 2Omgl日群:27例 245例 有効性評価に用いた臨床試験の要約 (1) 用 法・用 量 24週間 24週間 12週間 28週間 10 mgl日 20 mgl日 プラセボ l日 l回 20 mgl日 プラセボ l日 l回 10 mgl日 20 mgl日 プラセボ l日l 10 mgl日 20 mgl日 l日 l回 20mgl日 l日 l回 問、無作為化 二重盲検、プラセボ対照 並行群間比較 表 2.7.3.1-1 多施設共同、無作為化 二重盲検、プラセボ対照 並行群間比較 多施設共同、無作為化 二重盲検、プラセボ対照 並行群間比較 高度AD MMSE スコア 5~14点 F:AST ステージ 6a~7a 軽度及び中等度AD MMSE スコア1O ~23 点 CDR1又は2 日本 日本 [5.3.5.1.1J 第 III相試験 (IE3501 ) [5.3.5.1.2J 第 凹 相 試 験 (MA3301) 園 内 主 要 2 試 験 多施設共同、非盲検 並行群間比較 多施設共同、非盲検 高度AD MMSE スコア 3~14 点 F:ASTス テ ー ジ 旬 以 上 AD 日本 日本 前期第II相試験 (IE2901) [5.3.5.2.1J 長期投与試験 (IE2101非盲検 拡張期)の 国 内 他 の 試 験 評価 59 413例 28週間 20mgl日 l日 l回 多施設共同、無作為化 二重盲検、並行群間比較 AD 日本 長期投与試験 (MA3302) b) 評価 7 35例 10 mgl日群:11例 20mgl日群:12例 プラセボ群:12例 24週間 10mgl日 20mgl日 プラセボ l日l回 多施設共同、無作為化 二重盲検、プラセボ対照 並行群間比較 AD MMSEスコア 1O~20 点 日本 臨床薬理試験 (IE2201) 20.
年
酢
[5.3.3.2.1J a)後期第 II相試験(IE2101二重盲検期)に継続して実施した長期投与試験 b)第 凹 相 試 験 (MA3301) に継続して実施した長期投与試験252炉リ 20mgl日群:126例 プラセボ群:126例 有効性評価に用いた臨床試験の要約
(
2
)
共同、無作為化 二重盲検、プラセボ対照 並行群間比較 表2
.
7
.
3
.
1
-
1
評価 37 395 {列 20 mgl日群:198例 プラセボ群 :197例 24週間 20 mgl日 プラセボ l日2田 多施設共同、無 作為イヒ 二重盲検、プラセボ対照 並行群間比較 米 国 第 凹 相 試 験 (MRZ9000 1-9605 二重盲検期) [5.3.5.l.6J 第 凹 相 試 験 (MEM-MD-02) [5.3.5.l.7J 海 外 主 要 3 試 験 評価 37 7 336例 20 mgl日群 :171例 プラセボ群 :165例 166例 10 mgl日群:82例 プラセボ群 :84例 24週間 12週間 20 mgl日 プラセボ 1日2回 10 mgl日 プラセボ l日l田 共同、無作為化 二重盲検、プラセボ対照 並行群間比較 米 国 多施設共同、無 作為イヒ 二重盲検、プラセボ対照 並行群間比較 参考 20.年 酢
42 38 参考 65 403例 20 mgl日群 :268例 プラセボ群 :135 175例 24週間 参考 20 .年
酢
24週間 20 mgl日 プラセボ l日2 20 mgl日 l日2回 多施設共同、無作為化 二重盲検、プラセボ対照 やや高度から高度認知症 MMSEスコア 10点未満 GDS ステージ 5~7 CGI-S 5~7 軽度及び中等度AD MMSE スコア1O~22 点 MADRS 22点来満 軽度及び中等度 AD MMSEスコア 10"'-'22点 MADRS 22点未満 アセテルコリンエステラ ーゼ阻害薬の投与を 6カ ている 軽度及び中等度 AD MMSEスコア 11~23 点 ラトビア 第 凹 相 試 験 (MEM-MD-01 ) [5.3.5.l.8J 第 凹 相 試 験 (MRZ9000 1-9403) [5.3.5.1.5J 394例 20 mgl日群:196例 プラセボ群 :198例 427例 20 mgl日群 :214例 プラセボ群 :213例 24週間 24週間 20 mgl日 プラセボ l日2回 20 mgl日 プラセボ 1日1回 多施設共同、無作為イヒ 二重盲検、プラセボ対照 並行群間比較 多施設共同、無作為化 二重盲検、プラセボ対照 並行群間比較 米 国 米 国 第 III相試験 (MEM-MD-10) [5.3.5.l.4J 第 凹 相 試 験 (MEM-MD-12) [5.3.5.l.9J 海 外 他 の 試 験 欧州 第 III相試験 (99679) 多施設共同、非盲検 長期投与試験 (MRZ9000ト9605 非盲検拡張期)c) [5.3.5.2.5J c)海 外 第 凹 相 試 験 (MRZ90001-9605二重盲検期)に継続して実施した長期 投与試験 AD 米 国表 2.7.3.1－2 有効性評価に用いた臨床試験の有効性評価項目 試験名 ［資料番号］ 解析対 象集団 主要評価項目 副次評価項目 資料 区分 後期第II 相試験 （IE2101 二重盲検期） ［5.3.5.1.1］ FAS PPS SIB-J ADCS ADL-J CIBIC plus-J、NPI、MMSE、FAST 評価 国 内 主 要 2 試 験 第III 相試験 （IE3501） ［5.3.5.1.2］ FAS SIB-J
Modified CIBIC plus-J －
評価 第III 相試験 （MA3301） ［5.3.5.1.3］ FAS PPS ADAS-J cog CIBIC-plus（ADCS-CGIC） MMSE、CDR ク リ ク ト ン 介 護 者 評 価 尺 度 DAD 評価 前期第II 相試験 （IE2901） ［5.3.5.2.1］ ITT PPS CIBIC plus-J ADCS ADL-J SIB-J NPI、MMSE、FAST 評価 長期投与試験 （IE2101 非盲検拡張期） ［5.3.5.2.2］ FAS PPS ADCS ADL-J SIB-J NPI、MMSE、FAST 評価 長期投与試験 （MA3302） ［5.3.5.2.3］ FAS ADAS-J cog、MMSE、CDR、クリクトン介護者評価尺度、 DAD a) 評価 国 内 他 の 試 験 臨床薬理試験 （IE2201） ［5.3.3.2.1］ FAS PPS －b) ADAS-J cog 評価 第III 相試験 （MRZ90001-9605 二重盲 検期） ［5.3.5.1.6］ ITT TPP CIBIC-plus （NYU CIBIC-plus） ADCS-ADL19 SIB、MMSE、FAST GDS、ADCS-ADLssr、NPI（患者 評価）、NPI（介護者評価） 評価 第III 相試験 （MEM-MD-02） ［5.3.5.1.7］ ITT SIB ADCS-ADL19 CIBIC-plus（ADCS-CGIC） NPI、FAST、BGP（合計）、BGP （介護依存度）、BGP（認知機能） 評価 海 外 主 要 3 試 験 第III 相試験 （MEM-MD-01） ［5.3.5.1.8］ ITT SIB ADCS-ADL19 CIBIC-plus（ADCS-CGIC） NPI、FAST、BGP（合計）、BGP （介護依存度）、BGP（認知機能） 評価 第III 相試験 （MRZ90001-9403） ［5.3.5.1.5］ ITT TPP CGI-C（全般改善度） BGP-S（介護依存度） BGP（合計、他のサブスコア） G2-Scale 参考 第III 相試験 （MEM-MD-10） ［5.3.5.1.4］ ITT ADAS-cog CIBIC-plus（ADCS-CGIC） ADCS-ADL23、NPI 参考 第III 相試験 （MEM-MD-12） ［5.3.5.1.9］ ITT ADAS-cog CIBIC-plus（ADCS-CGIC） ADCS-ADL23、NPI、MMSE 参考 第III 相試験 （99679） ［5.3.5.1.10］ FAS CS24 c) ADAS-cog CIBIC-plus（ADCS-CGIC） ADAS-cog（各時点）、CIBIC-plus （ 各 時 点 ）、NPI （ 各 時 点 ） ADCS-ADL23（各時点） レスポンダーの割合 参考 海 外 他 の 試 験 長期投与試験 （MRZ90001-9605 非盲検 拡張期） ［5.3.5.2.5］ ITT TPP ADCS-ADL19 CIBIC-plus （NYU CIBIC-plus） SIB、MMSE、FAST、GDS ADCS-ADLssr、NPI（患者評価） NPI（介護者評価） 参考 a) 主要評価項目、副次評価項目の区別なし b) 有効性評価における主要評価項目はなし
c) 投与前及び投与 24 週後に ADAS-cog（Alzheimer’s disease assessment-cognitive subscale）及び CIBIC-plus（Clinician’s interview-based impression of change plus）の評価が実施された完了例
2.7.3.1.1.3 試験デザイン メマンチン塩酸塩のAD に対する有効性評価に用いた主要な臨床試験（国内主要 2 試験 及び海外主要3 試験）はいずれもプラセボを対照とした二重盲検比較試験である。これら 主要な臨床試験を中心に試験デザインの詳細について以下に記載した。 2.7.3.1.1.3.1 ADの診断 ADに対する臨床評価方法ガイドラインは、米国及び欧州において公表されている1),2)が、 本邦では公表されていない。したがって、海外主要3 試験はこれらのガイドラインにより 対象患者の診断が行われたが、国内主要2 試験における対象患者の診断に関しては、米国 及び欧州のガイドラインと同ガイドラインに基づき実施された海外の臨床試験を参考に設 定した。 米国及び欧州のガイドラインには、診断基準について次のように記載されている。米国 のガイドライン（案、1990 年）では、認知症の診断はDiagnostic and statistic manual of mental of psychiatric disturbances（DSM-III-R）3)、ADの診断はNational institute of neurological and communicative disorders and stroke-Alzheimer’s disease and related disorders association （NINCDS-ADRDA）4)の診断基準によるとしている。一方、欧州のガイドライン（1997 年）では、認知症の診断はDSM-III-R又は世界保健機関（WHO）のInternational statistical classification of diseases and related health problems, tenth revision（ICD-10）5)、ADの鑑別診断 は米国と同様にNINCDS-ADRDAの診断基準によるとしている。なお、DSM-III-Rは、現在 は第4 版であるDiagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edition（DSM-IV）6)に 改訂されている。以上を踏まえ、海外主要 3 試験はいずれも、NINCDS-ADRDA診断基準 のprobable Alzheimer’s Diseaseと診断された患者を対象とし、それらのうちの第III相試験 （MRZ90001-9605 二重盲検期）では、併せてDSM-IV診断基準のADと診断されることも条 件に加えている。
これらを参考に、国内主要 2 試験はいずれも NINCDS-ADRDA 診断基準の probable Alzheimer’s Disease と診断された患者を対象とし、併せて DSM-IV 診断基準の AD と診断 されることも条件とした。
2.7.3.1.1.3.2 重症度
国内主要2 試験は、海外主要 3 試験において対象とされた「moderately severe to severe Alzheimer’s disease」又は「moderate to severe Alzheimer’s disease」と同様の重症度の範囲の 患者を対象とした。
ADを対象とした臨床試験は、国内外によらず通常 2 つに重症度分類されて「軽度及び中 等度（mild and moderate）を対象とする試験」と「高度（中等度から高度）（severe（moderate to severe））を対象とする試験」として実施されている。これら臨床試験で対象とする患者
を選定するために具体的に重症度を規定する際には、まず認知機能検査にて認知機能の障 害の程度の範囲を設定し、次に日常生活動作や臨床症状から重症度を判定する評価スケー ルによる障害の程度を加えて規定することが多い。そして、この規定に主に使用される評 価スケーノレとしては、認知機能障害の程度を測定する Mini-menta1state examination (民仏;fSE) 7)，旬、 日 常 生 活 動 作 を 主 体 に 重 症 度 を 判 定 す る Functiona1 assessment staging (FAST) 9)，10)，11)，12)，1旬、臨床的に重症度を判定する Clinica1dementia rating (CDR) 14)，15)，16)，17)などがあ る。一方、このような 2つの重症度分類で、臨床試験が実施されるのは、臨床試験で用いる 認知機能評価スケール (A1zheimer'sdisease assessment-cognitive subsca1e (ADAS-cog) 18)，19)や The severe impairme凶 battery (SIB)20)，21)) では測定可能な重症度範囲が限られており、そ のため、試験対象となる患者の認知機能レベル(重症度)によってこれらを使い分ける必 要があるためである。認知機能レベルと認知機能評価スケールの関係についてみると、通 常、 b仏1SEスコアが 14点以下の場合にはSIBが、民仏;fSEスコアが 10点以上の場合には ADAS-cogが使用されている。
メマンチン塩酸塩が ADを適応症として、最初に欧州、￨医薬品審査庁 (EMEA) で 2002年 に承認された際に審査対象とされた主要な臨床試験は第 III相試験(恥1RZ90001-9403及 び MRZ9000ト9605三重盲検期)であり、効能・効果における患者の重症度の範囲は Imoderate1y severe to severe A1zheimer'sdiseaseJであった。その後、米国食品医薬品局 (FDA)は、EMEA
の審査した臨床データパッケージに第 四 相試 験 (お伍MふID-02)を加えて審査し、 2003
年にメマンチン塩酸塩は Imoderate to severeA1zheimer'sdis巴出巴」を重症度の範囲として承 認された。また、 2005年には EMEAにおいても、上記に加えて、第 III相試験 (MRZ90001-9605 三 重盲検期及びMEMふID-02)と患者の重症度の範囲が同様の第凹 相試験 (MEMふID-01)
などの成績を基に、効能 ・効果は Imoderate tosevereA1zheimer'sdiseaseJに変更されてい る。すなわち、現在メマンチン塩酸塩が欧米で承認されている重症度の範囲は、 Imoderate tosevere A1zheimer's diseaseJ (1中等度から高度アノレツハイマー型認知症J)である。 本邦で 2011年に前期 第II相試験 (IE2卯1)を開始するにあたっては、 Imoder向 1ysevere to severeA1zheimer'sdiseaseJを直訳した 「やや高度から高度アノレツハイマー型認知症Jと することを考えたが、「やや高度Jの表現は臨床試験実施上、混乱を来す可能性が高いと考 えられた。しかし、他に Imoderate1ysevereJに対応する適切な表現がなかったため 「高度J を使用することと し、以降の国内主要 2試験でも 「高度アルツハイマー型認知症」 という 表現を用いてきた。 このように、本邦では臨床試験において 「高度アルツハイマー型認知症Jと表現してい たが、 上記の臨床試験における重症度規定の背景に加え、有効性評価の主要となる臨床試 験の対象患者が国内外で同様で、あること並びに同一薬剤の EU各国及び米固との統一性を 考慮、し、本邦の効能 ・効果における患者の重症度の範囲は 「中等度及び高度アノレツハイマ ー型認知症 (moderatetosevereA1zheimer'sdisease)Jとした。
2.7.3.1.1.3.3 用法・用量 国内主要2試験は、海外主要3試験と同様に 5mg/日から開始し、維持用量 (10mg/日又 は20mg/日)まで1週間ごとに5mgずつ増量する漸増法を採用した。一方、用法(投与 回数)については、海外が l日2回投与であったのに対し、国内ではl日l回投与とした。 海外における初期の臨床試験22)，23)では、投与量を 1週間以内に維持用量 (20"'-'30mg/日) まで増量する方法で実施されたが、投与開始初期の血築中メマンチン濃度の上昇時に副作 用の発現率が高かった。すなわち、血摂中メマンチン濃度が急激に上昇した場合、有害事 象の発現する可能性が高くなることが示唆されたため、ラトピアで実施された第四相試験 (:MRZ90001-9403 )では、 5mg/日から開始して 1週間後に5mg増量する漸増法(維持用 量 :10mg/日)で実施した。また、米国での第III相試験 (:t'v1RZ90001・9605三重盲検期)で は、この投与初期の漸増法を考慮し、開始時の用量を5mg/目、その後1週間ごとに5mg/ 日ずつ漸増して維持用量の20mg/日を投与する方法で実施した。その結果、有害事象の発 現率においてメマンチン塩酸塩群とプラセボ群とはほぼ同様となり、 20mg/日までは良好 な安全性を示した。このことから、残りの 2つの海外の第III相試験(ivfEMふ在0-02及び ivfEMふID-01)も同様の用量で実施された。 投与回数については、海外ではl日2回で、あったが、メマンチン塩酸塩の投与後の最高 血摂中濃度到達時間 (tm砿)が約6時間、血摂中消失半減 期 (t1l2)が約70時間である薬物 動態学的特徴を考慮すると、朝l回投与と朝 ・昼の2回投与における長期投与時の血築中 メマンチン濃度の相違は大きくないと推察されたことより、本邦での臨床試験を開始する に際しては l日l回投与でも可能と考えた。1日l回投与は、患者の服薬及び介護者によ る服薬管理に対するコンブライアンスを考慮しでも望ましい投与方法である。そこで、単 回経口投与時の血摂中濃度を基に 20mgをl日l回投与したときと 10mgをl日2回投与 したときの血摂中メマンチン濃度をシミュレーションした結果、 両者の血摂中メマンチン 濃度の推移はほぼ同様であった。また、 l坦間ごとに5 mgずつ増量する漸増法を採用する ことにより、投与開始初期に血築中メマンチン濃度が急激に上昇する可能性はないと推察 された [2.7.2.3.2項参照]。以上を踏まえ、医薬品副作用被害救済・研究振興調査機構との - 相談を 1911年目月に実施し、 度ADを対象とした1回20mgのl日l回投与と l回 10mgの1日2回投与の2群による比 較試験では、安全性及び有効性について両群聞に差は認められなかったと報告されている 24)。また、欧州における承認審査では、1日l回投与と2回投与は、薬物動態学的特徴や 臨床試験における安全性においてほとんど相違はないとされ、 2008年5月に 1日l回投与 が追加承認されている。 以上のことから、本邦における臨床試験においては、投与初期に発現する有害事象を回 避するため維持用量までは徐々に増量するように配慮し、l日l回投与は特に問題ないと
考えた。この考えに基づき、本邦の前期第II 相試験（IE2901）では、1 日 5 mg から開始し て1 週間ごとに 5 mg ずつ増量する漸増法を採用し、維持用量時には 1 回 10 mg 又は 20 mg を1 日 1 回経口投与することを用法・用量として設定した。この結果、安全性に大きな問 題は認められず、以降の国内主要2 試験を含む本邦のいずれの臨床試験においてもこの用 法・用量を用いることとした。 2.7.3.1.1.3.4 投与期間 国内主要2 試験における投与期間は、米国及び欧州の AD に対する臨床評価方法ガイド ラインを参考に24 週間と設定した。 投与期間に関しては、米国及び欧州のガイドラインでは次のように記載されている。米 国のガイドライン（案）では、投与期間は特定されていないが、認知症治療薬の要件を満 たすには、3 ヵ月未満の投与期間では不十分とされている。一方、欧州のガイドラインで は、有効性を証明する臨床試験の投与期間として6 ヵ月が必要であるとされている。以上 を踏まえ、国内主要2 試験では投与期間を 24 週間とした。なお、海外主要 3 試験において もこれらのガイドラインを考慮し、第III 相試験（MRZ90001-9605 二重盲検期）では 28 週 間、第III 相試験（MEM-MD-02 及び MEM-MD-01）では 24 週間の投与期間であった。
上記のガイドラインでは更に、有効性の持続を評価するには1 年又はそれ以上の投与期 間による臨床試験が望ましいとされている。また、長期の安全性を証明する臨床試験は、 継続投与の非盲検試験（比較試験から引き続く試験）として、1 年以上の投与期間が必要 とされている。これらの状況に加え、平成7 年 5 月 24 日付 薬審第 592 号「致命的でない 疾患に対し長期間の投与が想定される新医薬品の治験段階において安全性を評価するため に必要な症例数と投与期間について」にも準拠した上で、国内主要2 試験の 1 つである後 期第II 相試験（IE2101 二重盲検期）から継続して実施した長期投与試験（IE2101 非盲検 拡張期）の投与期間を28 週間に設定し、二重盲検期と併せて 1 年（52 週間）の投与期間 となるようにした。海外では、第III 相試験（MRZ90001-9605 二重盲検期）から継続して 実施した長期投与試験（MRZ90001-9605 非盲検拡張期）の投与期間を 24 週間に設定し、 同様に二重盲検期と併せて1 年（52 週間）の投与期間となるようにした。 2.7.3.1.1.3.5 有効性評価 国内主要2 試験の有効性評価項目は、米国及び欧州の AD に対する臨床評価方法ガイド ライン及びメマンチン塩酸塩の海外で実施された臨床試験を参考に設定した。 2.7.3.1.1.3.5.1 臨床評価方法ガイドライン 米国及び欧州のAD に対する臨床評価方法ガイドラインにおいて、認知症治療薬として の効能・効果を得るためには、「認知症の中核症状に効果を有すること」及び「臨床的に意
味のある効果を有すること」が証明されなければならないとされている。そして、前者を 証明するためには、認知機能について客観的な評価を実施すること、後者を証明するため には、熟練した又は訓練を受けた医師による全般的な臨床症状（又は重症度）を評価する ことが要求されている。以下にそれぞれのガイドラインの概略を示す。 (1) 米国のガイドライン（案、1990 年） 以下の2 つの有効性の主要評価項目について、適切な対照に対し、優れていることを示 すことが要求されている。 1) AD の中核症状である認知機能の評価 信頼性と妥当性が得られている客観的な認知機能評価スケールを用いて評価 する。 2) ADの全般的な臨床症状（又は重症度）評価注1) 認知機能評価者とは完全に独立し、患者の有害事象等の情報を知り得ない評価 者によって患者の症状及び状態を総合的に評価する。 (2) 欧州のガイドライン（1997 年） 認知機能、日常生活動作及び全般的臨床症状評価の 3 つの項目のうち、2 つの主要評価 項目において、適切な対照に対して意味のある差異が証明されることが要求されている。 主要評価項目の 1 つ目は認知機能の評価であり、2 つ目は認知機能の改善の臨床的意義 を反映する評価としており、一般的には全般的臨床症状が評価される注2）。これらが達成 されているならば、個々の患者において全体的な有益性（レスポンス）の評価が行われ、 更に治療の効果は意味のある有益性（レスポンス）を達成した患者（レスポンダー）の割 合によって説明されるべきとしている。 1) AD の中核症状である認知機能の評価 信頼性と妥当性が得られている客観的な認知機能評価スケールを用いて評価 する。 2) AD 患者の日常生活動作の評価 妥当性が証明されている評価スケールにより日常生活の改善度を評価する。 3) AD の全般的な臨床症状評価 認知機能評価者とは完全に独立し、患者の有害事象等の情報を知り得ない評価 者によって、患者の症状及び状態を総合的に評価する。 注1) 現在では日常生活動作を測定する適切な評価でも良いとされている。 注2）2008 年 7 月の改定版では認知機能及び日常生活動作を主要評価、全般的臨床症状評価を副次評価とす ることを推奨している。
世界各国では、以上のガイドラインの内容を踏まえ、ADに対しての検証的試験が実施さ れている。現在、軽度及び中等度のADに対して、認知機能評価としてはADAS-cogが、全 般的臨床症状評価としてはClinician’s interview-based impression of change plus（CIBIC-plus）
25),26)が使用され、中等度から高度のADに対しては、認知機能評価としてはSIBが、全般的
臨床症状評価としてはCIBIC-plusが選択されるのが一般的である。
これらのことから、海外主要 3 試験では、認知機能評価としてはSIBが使用された。全 般的臨床症状評価については、第III相試験（MRZ90001-9605 二重盲検期）ではNew York University clinician’s interview-based impression of change plus（NYU CIBIC-plus）27)を、第III 相試験（MEM-MD-02 及びMEM-MD-01）ではAlzheimer’s disease cooperative study-clinical global impression of change（ADCS-CGIC）28)を使用した。また、日常生活動作評価に関し ては、海外主要3 試験いずれにおいてもAlzheimer’s disease cooperative study-activities of daily living inventory（ADCS-ADL）29)の45 項目を 19 項目に組み換えて構成した中等度から高度 認知症用のAlzheimer’s disease cooperative study -activities of daily living（19 items）（ADCS ADL19）を使用した。
2.7.3.1.1.3.5.2 有効性評価項目
上記を参考に、認知機能評価、全般的臨床症状評価及び日常生活動作評価について、国 内主要2 試験で使用した主な有効性評価項目（評価スケール）を以下に示す。
(1) 認知機能評価
国内主要2 試験では、The severe impairment battery-Japanese version（SIB-J）30)を使用した。
(2) 全般的臨床症状評価
国内主要2 試験の後期第II相試験（IE2101 二重盲検期）では、Clinician’s interview-based impression of change plus Japanese version（CIBIC plus-J）27),31),32)を使用し、第III相試験 （IE3501）では、Modified clinician’s interview-based impression of change plus-Japanese version （Modified CIBIC plus-J）を使用した。
(3) 日常生活動作評価
国内主要2 試験の後期第II相試験（IE2101 二重盲検期）では、Alzheimer’s disease cooperative study-activities of daily living inventory Japanese version（ADCS ADL-J）30)を使用したが、第III 相試験（IE3501）では日常生活動作評価を設定しなかった。
2.7.3.1.1.3.6 評価方法
国内主要2 試験及び海外主要 3 試験で主要評価項目として使用した各評価スケールの評 価方法の概要を以下に示す。また、これらを含め国内及び海外臨床試験で使用したすべて
の評価スケールの評価方法についての概要を［表 2.7.3.1－3］に示す。 2.7.3.1.1.3.6.1 認知機能評価（SIB及びSIB-J） SIBは、1993 年にSaxtonによって、高度に障害された患者の認知機能を評価することを 目的に作成された評価スケールである20),21)。海外の第III相試験（MRZ90001-9605 二重盲検 期及び非盲検拡張期）で採用されて以来、国際的に広く使用されるようになった。 SIB-Jは、2005 年に新名らによって作成されたSIBの日本語版である30)。翻訳に当たって は、国内の高齢者の生活に合わせるため、一部の内容に変更を加えている（マグカップを 湯飲み茶碗へ、スプーンを箸への変更など）。SIB-Jは、SIBと同様に 40 の質問項目からな る9 つの下位領域（1. 社会的相互行為、2. 記憶、3. 見当識、4. 注意、5. 実行、6. 視空間 能力、7. 言語、8. 構成、9. 名前への志向）によって構成されている。得点の範囲は 0～100 点で、得点が低いほど、認知能力の障害の程度が高度であることを示す。評価は、通常、 臨床心理士、言語聴覚士、言語療法士等が患者本人に問診して評価する。SIB及びSIB-J共 に信頼性及び妥当性が確認されている。 2.7.3.1.1.3.6.2 全般的臨床症状評価（CIBIC-plus） 全般的臨床症状評価は、認知症治療薬の有効性を評価するための評価方法として用いら れる。患者の評価時点の状態を初回評価時と比較して、臨床的な判断（印象）によって評 価する方法である。 1991 年にFDAは、ガイドライン（案）で規定する全般的な臨床症状の評価はClinician’s interview-based impression of change（CIBIC）を用いて行うように各製薬企業に書簡を送っ た25)。CIBICは、主治医以外の臨床医が患者のみとの面接に基づいて変化を判定する方法 である。しかしながら、CIBICを評価する際には患者との面接のみでは不十分という指摘 がなされたため、介護者との面接結果を含めて変化を評価するCIBIC-plusが提唱され、全 般的な臨床症状を評価する方法としてFDAに認められている。このように、現在では全般 的臨床症状評価の方法は、CIBIC-plusが総称として用いられているが、実際の評価方法と してはいくつかの方法がある。国際的には、CIBIC-plus、NYU CIBIC-plus及びADCS-CGIC が用いられており、本邦においては、CIBIC-plusの日本版であるCIBIC plus-Jが一般的に用 いられているが、近年、ADCS-CGICも用いられている。 (1) CIBIC plus-J CIBIC plus-Jは、1997 年に本間らによって作成された本邦における全般的な臨床症状の 評価方法であり、認知症患者の症状領域を中核症状、日常生活動作及び行動障害・精神症 状（Behavioral and psychological symptoms of dementia（BPSD））の 3 領域に仮定し、対応す る下位尺度を用いて評価する31)。中核症状の評価には、本邦で作成された精神機能障害評 価票（Mental function impairment scale（MENFIS））33)、日常生活動作の評価にはDisability assessment for dementia（DAD）34),35)、BPSDの評価にはBehavioral Pathology in Alzheimer’s
Disease（Behave-AD）36),37),38)を用いる。これらの各下位尺度については信頼性及び妥当性 が確認されている。 評価者は、日常生活動作（DAD）、BPSD（Behave-AD）の順で介護者と面接し、中核症 状（MENFIS）についても介護者から参考となる情報を得る。その後、患者本人に問診し て中核症状（MENFIS）の評価を実施する。介護者への面接は、率直な意見を得るため、 可能な限り患者の同席がない状態で行う。初回評価時には、患者と介護者との面接のみで なく、患者の既往歴、現病歴、臨床検査結果などについて十分に把握しておき、2 回目以 降の評価では患者と介護者との面接結果を初回評価時と比較する。 全般的臨床症状は、患者の評価時点の状態を初回評価時の状態と比較し、下位尺度の評 価を勘案して臨床的な判断（印象）により、大幅な改善、中程度の改善、若干の改善、症 状の変化なし、若干の悪化、中程度の悪化及び大幅な悪化の7 段階で評価する。後期第 II 相試験（IE2101 二重盲検期）では、海外の第 III 相試験（MRZ90001-9605 二重盲検期）と のブリッジングを想定していたため、NYU CIBIC-plus を参考に全般的臨床症状評価を判定 するための基準（目安）を設けた。
(2) Modified CIBIC plus-J
Modified CIBIC plus-J は、CIBIC plus-J における日常生活動作を評価する下位尺度である DAD を FAST に変更したものである。後期第 II 相試験（IE2101 二重盲検期）の結果、DAD には、高度AD 患者が日常行わない食事の用意、電話、金銭の取扱いと通信等の項目が多 く含まれることから、高度に症状が進行したAD 患者の評価には適さないと考えた。一方、 日常生活動作から認知症の重症度を評価するFAST は、着衣、入浴、トイレの使用、失禁 の有無、会話等、高度AD 患者でも日常的に観察可能な項目で構成されている。そこで、 第III 相試験（IE3501）では、DAD を FAST に変更した Modified CIBIC plus-J を使用した。 評価の手順は、CIBIC plus-J と同一である。
(3) NYU CIBIC-plus
評価領域を認知機能、日常生活動作及びBPSDの 3 つに分け、それぞれに対応する評価ス ケールを用いて、全般的臨床症状評価を行う方法である。1998 年にReisberg及びFerrisらに よって作成されたが、正式には公表されていない27)。認知機能の評価にはBrief Cognitive Rating Scale（BCRS）39),40)、日常生活動作の評価にはFAST、BPSDの評価にはEmpirical Behave-AD及びBehave-ADを用いる。全般的臨床症状は、患者の評価時点の状態を初回評 価時と比較し、大幅な改善、中程度の改善、若干の改善、症状の変化なし、若干の悪化、 中程度の悪化及び大幅な悪化の7 段階で評価する。全般的臨床症状評価について、軽度の 変化とするには、臨床的変化が少なくとも1 つの症状領域で認められること、中等度の変 化とするには、2 つ以上の症状領域における軽度の変化があること、又は同じ方向の軽度 の変化が1 つの症状領域でみられ、他の症状領域で中等度の変化がみられること等、判定 の基準が設けられている。
(4) ADCS-CGIC ADCS-CGICは、1997 年にFerrisらによって、多施設におけるADを対象とした治験のため の新しい薬効評価方法を開発するためのプロジェクトの一環として作成された、7 段階に よる変化を評価するための方法である28)。評価する領域を4 つの評価領域（概括的事項、 精神・認知機能、行動、日常生活動作）に分け、各評価項目を規定している。 概括的事項は、最近の病状・出来事・評価間の病状・出来事、及び観察・評価の2 項目、 精神・認知機能は、覚醒・清明さ・注意力・集中力、見当識、記憶、言語・会話、行為、 及び判断・問題解決・洞察力の6 項目、行動は、思考内容、幻覚・妄想・錯覚、行動・気 分、睡眠・食欲、及び活動性（神経学的・精神運動）の5 項目、日常生活動作は、基本的・ 機能的日常生活動作能力、及び社会的機能の2 項目からなっている。 評価者が介護者、患者の順にそれぞれ面接し患者の症状を把握するように構成されてお り、それらの症状を基に初回評価時には全般的重症度（Clinician’s interview-based impression of severity（CIBIS））を 7 段階で評価する。以降の評価では、患者と介護者との面接結果を 初回評価時と比較する。全般的臨床症状は、患者の評価時点の状態を初回評価時の状態と 比較し、臨床的な判断（印象）により、大幅な改善、中程度の改善、若干の改善、症状の 変化なし、若干の悪化、中程度の悪化及び大幅な悪化の7 段階で評価する。
2.7.3.1.1.3.6.3 日常生活動作評価（ADCS-ADL19及びADCS ADL-J）
ADCS-ADLは、1997 年にGalaskoらによって作成された認知症患者における日常生活動 作を評価するスケールである29)。45 項目から構成され、臨床医等が介護者への問診により 評価する。得点が低いほど、日常生活動作の障害が高度であることを示す。中等度から高 度の認知症患者の特徴に合うようにADCS-ADLの 45 項目を 19 項目に組み換えて構成され たものがADCS-ADL19であり、23 項目に組み換えて構成された軽度から中等度の認知症用 のAlzheimer’s disease cooperative study -activities of daily living（23 items）（ADCS-ADL23）も ある。また、各項目の得点を合計して数値的な処理をすることも可能である（ADCS-ADL sum score of responses（ssr））。
ADCS ADL-Jは、ADCS-ADL19の日本語版である30)。19 項目は、食事、排泄、歩行、着 替え、身だしなみ、入浴、電話の利用、テレビの視聴及び片付けといった日常生活動作に 関する項目となっている。項目1～6 については、最もよくあてはまる答えを、項目 16～ 19 については、「はい」又は「いいえ」を選ぶ選択制となっているのに対し、項目 7 から 15 は、主質問及び副質問（記述項目）から構成されている。ADCS ADL-Jは、信頼性及び 妥当性が確認されている。
表 2.7.3.1－3 国内及び海外の臨床試験で使用した評価スケール又は評価方法の概要
評価領域 評価スケール又は評価方法 使用した 試験番号
ADAS-cog、ADAS-J cog（Alzheimer’s disease assessment scale-Japan cognitive subscale）41)
ADAS-cogは、1983 年にMohsらによって認知機能を評価する目 的で作成された評価スケールである18),19)。米国及び欧州の臨床評
価方法ガイドラインにおいて、認知機能の評価方法として採用さ
れ、国際的に広く使用されている。ADAS-cogの日本語版である
ADAS-J cogは、1992 年に本間らによってADAS-cogと同等な評価 ができるように作成された41)。ADAS-J cogもADAS-cogと同じく単 語再生、口頭言語能力等の11 項目からなり、得点の範囲は 0～70 点である。得点が高いほど、認知機能の障害の程度が高度である ことを示す。評価は通常、臨床心理士、言語聴覚士、言語療法士 等が実施する。ADAS-cog及びADAS-J cog共に信頼性及び妥当性 が確認されている。 IE2201 MA3301 MEM-MD-10 MEM-MD-12 99679 MA3302 BCRS 認知機能を評価することを目的とした評価スケールで、1983 年 にReisbergらによって作成された39)。集中力、最近の記憶、過去の 記憶、見当識及び機能とセルフケアの5 項目から構成されており、 評価者が患者を対象に各項目を7 段階で評価する。得点が高いほ ど、障害の程度が高度であることを示す。NYU CIBIC-plusの下位 尺度としても使用される。信頼性及び妥当性が確認されている。 MRZ90001-9605 二重盲検期* MENFIS 症患者の中核症状を評価することを目的とした評価スケー ル IE2101 二重盲検期* 認知 で、1991 年に本間らによって作成された33)。認知機能下位尺度 7 項目、動機づけ機能下位尺度 3 項目及び感情機能下位尺度 3 項 目の合計13 項目から構成されており、評価者が患者及び介護者へ 質問して評価する。得点の範囲は0～78 点であり、得点が高いほ ど、障害の程度が高度であることを示す。CIBIC plus-Jの下位尺度 としても使用される。信頼性及び妥当性が確認されている。 IE3501* IE2901* MMSE 簡易認知機能検査で、1975 年にFolsteinらによって作成された7)。 見 IE2201 1-9605 1-9605 当識、記憶、計算・注意力、言語機能等について評価する。合 計スコアは30 点であり、得点が低いほど、認知機能の障害の程度 が高度であることを示す。認知症及び重症度の診断、スクリーニ ングを目的として、国際的に広く使用されているだけでなく、臨 床試験における患者の選択基準（重症度の規定）としても広く使 用される。信頼性及び妥当性が確認されている。 IE2101 二重盲検期 MA3301 MRZ9000 二重盲検期 MEM-MD-12 IE2901 IE2101 非盲検拡張期 MA3302 MRZ9000 非盲検拡張期 認知機能 評価 SIB、SIB-J 害された患者の認知機能を評価することを目的に作成 さ 期 01-9605 高度に障 れた評価スケールである。SIB-J は、SIB の日本語版であり、40 の質問項目からなる9 つの下位領域（1. 社会的相互行為、2. 記憶、 3. 見当識、4. 注意、5. 実行、6. 視空間能力、7. 言語、8. 構成、 9. 名前への志向）によって構成されている。得点の範囲は 0～100 点で、得点が低いほど、認知能力の障害の程度が高度であること を示す。通常、臨床心理士、言語聴覚士、言語療法士等が患者本 人に問診して評価する。信頼性及び妥当性が確認されている。 IE2101 二重盲検 IE3501 MRZ900 二重盲検期 MEM-MD-02 MEM-MD-01 IE2901 IE2101 非盲検拡張期 MRZ90001-9605 非盲検拡張期
評価領域 評価スケール又は評価方法 使用した 試験番号 ADCS-CGIC 主治医とは別の、認知症に十分な知識を有し、かつ臨床評価に 十分な経験を有する医師が、患者に対する問診及び診察に基づき 変化を判定する評価方法である。評価対象となる領域を4 つの評 価領域（概括的事項、精神・認知機能、行動、日常生活動作）に 分け、各評価項目を規定している。全般的臨床症状は、患者と介 護者との面接結果を初回評価時と比較し、7 段階で評価する。 MA3301 MEM-MD-10 MEM-MD-02 MEM-MD-01 MEM-MD-12 99679 CGI-C（Clinical global impression of change）
認知症に十分な知識を有し、かつ臨床評価に十分な経験を有す る医師が、患者に対する問診及び診察に基づき変化を判定する評 価方法である。全般的臨床症状は、患者の評価時点の状態を初回 評価時の状態と比較し、7 段階で評価する。 MRZ90001-9403 CIBIC plus-J 主治医とは別の、認知症に十分な知識を有し、かつ臨床評価に 十分な経験を有する医師が、患者及び介護者の面接に基づいて変 化を判定する方法である。認知症患者の症状領域を中核症状、日 常生活動作及び行動障害・精神症状の3 領域に仮定し、それぞれ に対応する下位尺度を用いて評価する。全般的臨床症状は、患者 の評価時点の状態を初回評価時の状態と比較し、下位尺度の評価 を勘案して、7 段階で評価する。 IE2101 二重盲検期 IE2901
Modified CIBIC plus-J
CIBIC plus-J における日常生活動作の下位尺度である DAD を FAST に変更したもので、評価の手順は、CIBIC plus-J と同一であ る。 IE3501 全般的 臨床症状 評価 （CIBIC- plus） NYU CIBIC-plus 評価領域を認知機能、日常生活動作及び行動障害・精神症状の 3 つに分け、それぞれに対応する評価スケールを用いて評価する 方法で、Reisberg 及び Ferris らによって作成された。認知機能は BCRS、日常生活動作は FAST、行動障害・精神症状は Empirical Behave-AD 及び Behave-AD を用いる。全般的臨床症状は、患者の 評価時点の状態を初回評価時と比較し、7 段階で評価する。全般 的臨床症状評価を判定するための基準が設けられている。 MRZ90001-9605 二重盲検期 MRZ90001-9605 非盲検拡張期
ADCS-ADL19、ADCS ADL-J、ADCS-ADL23
ADCS-ADL は、日常生活動作を評価する評価スケールで、45 項目から構成されている。得点が低いほど、日常生活動作の障害
が高度であることを示す。ADCS-ADL19は、中等度から高度の認
知症患者の特徴に合うようにADCS-ADL の項目を 19 項目に組み
換えて構成されている。ADCS ADL-J は、ADCS-ADL19の日本語
版である。また、23 項目に組み換えて軽度から中等度の認知症用 に 構 成 さ れ て い る も の も あ る （ADCS-ADL23：MEM-MD-10、 MEM-MD-12、99679 で使用）。信頼性及び妥当性が確認されてい る。 IE2101 二重盲検期 MEM-MD-10 MRZ90001-9605 二重盲検期 MEM-MD-02 MEM-MD-01 MEM-MD-12 99679 IE2901 IE2101 非盲検拡張期 MRZ90001-9605 非盲検拡張期 日常生活 動作 DAD DADは、1993 年にL.Gauthier及びI.Gelinasによって作成された、 日常生活動作の障害を測定するための評価スケールであり、介護 者への質問により評価する34)。40 項目から構成され、すべての項 目で行為又は行動を開始することの障害、行為・行動の計画と段 取りをつけることの障害及び行為・行動を有効に行うことの障害 の3 つの要素を確認するための質問が設定されている。該当しな い項目は、合計得点には勘案されない。合計得点は、40 項目から 該当しないとした項目数を引き、各項目に対する得点を合計して 算出し、これを 100 とした割合（%）を求める。割合（%）が高 いほど日常生活動作の障害が軽度であることを示す。CIBIC plus-J の下位尺度としても使用される。信頼性及び妥当性が確認されて いる。 IE2101 二重盲検期* MA3301 IE2901* MA3302
評価領域 評価スケール又は評価方法 使用した 試験番号 FAST 患者の日常生活動作から認知症の重症度を評価するスケール で、1984 年にReisbergらによって作成された9)。認知症の病期を7 段階に分類しており、境界状態、軽度から高度の認知症について、 それぞれの段階で臨床診断、FASTにおける特徴及び臨床的特徴が 詳細に記述されている。ステージが高いほど重症度が高いことを 示す。高度の認知症に分類されるステージ6 及び 7 は、更に 11 段 階のサブステージに分類される（6a～6e及び 7a～7f）。臨床試験に おける患者の選択基準に使用されることも多い。信頼性及び妥当 性が確認されている。 IE2101 二重盲検期 IE3501* MRZ90001-9605 二重盲検期 MEM-MD-02 MEM-MD-01 IE2901 IE2101 非盲検拡張期 MRZ90001-9605 非盲検拡張期 GDS（Global deterioration scale）42),43)
正常高齢者及び認知症における認知機能及び機能の程度を段階 づけするための7 点の評価スケールで、1982 年にReisbergらによ って作成された42)。ステージが高いほど重症度が高いことを示す。 患者への問診及び機能評価において、記憶欠損又は機能欠損に関 する主観的愁訴と、客観的な観察にもとづいてスコア化する。信 頼性及び妥当性が確認されている。 MRZ90001-9605 二重盲検期 MRZ90001-9605 非盲検拡張期 日常生活 動作 （続き） G2-Scale（Modified D-test）44) 認知症患者の行動と機能を評価するために作成された。介護者 が介護依存度を評価する。13 の行動評価項目があり、運動、認知 能力、社会行動等の日常生活における重要な行動について、独立 性を正常機能から完全な介護依存まで、患者の障害度を6 点の評 価スケールで判定する。得点が高いほど、日常生活動作の障害が 高度であることを示す。 MRZ90001-9403 Behave-AD ADにみられる行動障害・精神症状を評価するスケールで、1987 年にReisbergらによって作成された36)。介護者との面接から得られ る情報によって症状又は行動の重症度の評価を行う 25 の評価項 目と、それらを総合した全般評価項目1 項目の 26 項目から構成さ れている。得点が高いほど行動障害・精神症状が強いことを示す。 CIBIC plus-Jの下位尺度としても使用される。信頼性及び妥当性が 確認されてい る。また、患 者本人を対象 に評価するEmpirical Behave-ADもある。 IE2101 二重盲検期* IE3501* MRZ90001-9605 二重盲検期* IE2901* MRZ90001-9605 非盲検拡張期*
BGP（Behavioural rating scale for geriatric patients）45),46),47)
介護者が判定する高齢患者の行動評価のための評価スケールで ある。4 つのサブスケール（介護依存度 23 項目、攻撃性 5 項目、 身体障害・抑うつ性行動・精神障害10 項目、不活動性 7 項目）か らなり、特定の観察期間における行動についての35 項目より構成 される。患者の介護依存度判定に用いることができ、薬効評価に も使用可能である。得点が高いほど行動障害・精神症状が強いこ とを示す。信頼性及び妥当性が確認されている。 MRZ90001-9403 MEM-MD-02 MEM-MD-01 行動障害 ・精神 症状
NPI（The neuropsychiatric inventory）48),49)
1994 年にCummingsらによって行動障害・精神症状を評価する ために開発された48)。多くのサブスケール（妄想、幻覚、興奮、 うつ・不快、不安、多幸、無為・無関心、脱抑制、易刺激性・不 安定性、異常行動等）に関してスコア化を行う。海外においては 1997 年にリバイスされた 12 項目からなるNPIを使用している。各 サブスケールに関して、介護者からの回答に基づき、各行動の頻 度及び障害程度の両方を判定する。合計サブスケール・スコアは、 頻度及び障害程度を乗じて算出する。得点が高いほど行動障害・ 精神症状が強いことを示す。信頼性及び妥当性が確認されている。 IE2101 二重盲検期 MEM-MD-10 MRZ90001-9605 二重盲検期 MEM-MD-02 MEM-MD-01 MEM-MD-12 99679 IE2901 IE2101 非盲検拡張期 MRZ90001-9605 非盲検拡張期
評価領域 評価スケール又は評価方法 使用した 試験番号 介護者 評価 クリクトン介護者評価尺度50),51) 1961 年にRobinsonらによって作成された評価スケールである 50)。移動、見当識（時間、場所・人）、交流（コミュニケーション）、 対人接触（協調性）、おちつきのなさ（不穏）、服装、食事、失禁、 睡眠、客観的気分、主観的気分の11 項目から構成される。介護者 が患者の上記の11 項目の障害の程度を 1 点～5 点の 5 段階で評価 する。合計スコアは11 点～55 点となり、合計スコアが高いほど 障害の程度が大きいことを示す。信頼性及び妥当性が確認されて いる。 MA3301 MA3302
重症度 CDR、CDR-SB（Clinical dementia rating-sum of the boxes）
臨床的に認知症の重症度を判定するスケールで、1982 年に Hughes CPらによって作成された14)。診察及び介護者からの情報を 基に、6 項目（記憶、見当識、判断力と問題解決、社会適応、家 庭状況及び趣味・関心、介護状況）を評価し、これらを総合して 0 点（健康）、0.5 点（認知症の疑い）、1 点（軽度認知症）、2 点（中 等度認知症）、3 点（高度認知症）に評定する。また、6 項目の得 点を合計して数値的な処理をすることも可能である。この場合の 得点の範囲は0～18 点であり、得点が高いほど重症度が高いこと を示す。信頼性及び妥当性が確認されている。 MA3301 MA3302
*CIBIC plus-J、Modified CIBIC plus-J 及び CIBIC-plus（NYU CIBIC-plus）の下位尺度として使用
2.7.3.1.1.3.7 評価の均質化のための評価者研修
国内主要2 試験を含む本邦における臨床試験で使用した SIB-J、ADAS-J cog、CIBIC plus-J、 Modified CIBIC plus-J、CIBIC-plus（ADCS-CGIC）及び ADCS ADL-J については、評価の均 質化を図るため、すべての評価者を対象に研修を実施した。
治験開始前には、治験実施施設の評価者を対象に研修を実施した。本研修では、評価方 法の説明、設問の内容、評価上の注意点の説明、評価の実技（ビデオ、ロールプレイング 等）及び質疑応答を行った。
治験開始後は、特に第III 相試験（IE3501 及び MA3301）の主要評価項目とした Modified CIBIC plus-J 及び CIBIC-plus（ADCS-CGIC）について、原則として、評価を 1 年以上にわ たって実施していない評価者に対しては再度研修を実施すると共に、評価の内容について は、モニタリングにより評価が適切に行われているかどうかを確認した。
また、CIBIC plus-J、Modified CIBIC plus-J 及び CIBIC-plus（ADCS-CGIC）の評価は、評 価者の臨床的な判断（印象）が関わることから、認知症に十分な知識を有し、かつ認知症 の臨床評価に経験を有する医師が実施することとした。更に、バイアスを極力除く目的で、 評価は主治医以外の医師（独立評価者）が実施することとした。 海外主要3 試験においても、ほぼ同様の方法で研修が実施されており、評価者の選定及 び独立評価者の設定も同様である。 2.7.3.1.2 有効性データの解析 国内主要2 試験及び海外主要 3 試験における有効性データの解析対象集団、主要評価項 目及び副次評価項目並びに解析方法を以下に示す。
2.7.3.1.2.1 解析対象集団
国内主要2 試験において、後期第 II 相試験（IE2101 二重盲検期）では、Full analysis set （FAS）及び Per protocol set（PPS）の 2 つの集団を有効性解析対象集団とした。一方、第 III 相試験（IE3501）では、FAS のみを有効性解析対象集団とした。
海外主要3 試験においては、第 III 相試験（MRZ90001-9605 二重盲検期）では Intention to treat（ITT）及び Treated per protocol（TPP）の 2 つの集団を、第 III 相試験（MEM-MD-02 及びMEM-MD-01）では ITT のみを有効性解析対象集団とした。 2.7.3.1.2.2 主要評価項目及び副次評価項目 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験における主要評価項目及び副次評価項目を［表 2.7.3.1－4］に示す。 表 2.7.3.1－4 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験における主要評価項目及び 副次評価項目 試験名 ［資料番号］ 解析対象 集団 主要評価項目 副次評価項目 後期第II 相試験 （IE2101 二重盲検期） ［5.3.5.1.1］ FAS PPS SIB-J ADCS ADL-J CIBIC plus-J、NPI、MMSE、FAST 国 内 主 要 2 試 験 第III 相試験 （IE3501） ［5.3.5.1.2］ FAS SIB-J
Modified CIBIC plus-J －
第III 相試験 （MRZ90001-9605 二重盲検期） ［5.3.5.1.6］ ITT TPP CIBIC-plus （NYU CIBIC-plus） ADCS-ADL19 SIB、MMSE、FAST、GDS、 ADCS-ADLssr、NPI（患者評価）、 NPI（介護者評価） 第III 相試験 （MEM-MD-02） ［5.3.5.1.7］ ITT SIB ADCS-ADL19 CIBIC-plus（ADCS-CGIC） NPI、FAST、BGP（合計）、 BGP（介護依存度）、BGP（認知機能） 海 外 主 要 3 試 験 第III 相試験 （MEM-MD-01） ［5.3.5.1.8］ ITT SIB ADCS-ADL19 CIBIC-plus（ADCS-CGIC） NPI、FAST、BGP（合計）、 BGP（介護依存度）、BGP（認知機能） 2.7.3.1.2.3 解析方法 国内主要 2 試験において、後期第 II 相試験（IE2101 二重盲検期）の有効性解析は FAS 及びPPS に対して行い、FAS については Observed case（OC）解析と Last observation carried forward（LOCF）解析の両方を用いた。第 III 相試験（IE3501）の有効性解析は、FAS に対 してOC 解析と LOCF 解析の両方を用い、OC 解析を主解析とした。
海外主要3 試験の有効性解析は、ITT に対して LOCF 解析と OC 解析の両方を用い、LOCF 解析を主解析とした。
国内主要2 試験の後期第 II 相試験（IE2101 二重盲検期）では、SIB-J、ADCS ADL-J、FAST、 MMSE 及び NPI の各評価時点のスコア変化量（試験開始時と評価時のスコアの差）につい て、プラセボ群、10 mg/日群及び 20 mg/日群に対する対比係数（−1, 0, 1）を主要な対比、
対比係数（−2, 1, 1）を副次的な対比として分散分析により用量反応性の対比検定を行い、 プラセボ群に対する各投与群の優越性の検討では Wilcoxon 検定を行った。また、CIBIC plus-J の各評価時点の全般的臨床症状評価については、同じ対比係数を用いて分散分析に より用量反応性の対比検定を行い、プラセボ群に対する各投与群の優越性の検討では Wilcoxon 検定を行った。なお、これらの検定について多重性の調整は行わなかった。第 III 相試験（IE3501）では、SIB-J の各評価時点のスコア変化量について Wilcoxon 検定を、 Modified CIBIC plus-J の各評価時点の全般的臨床症状評価について Mantel 検定を行い、そ れぞれプラセボ群に対する優越性を検討した。
海外主要3 試験において、第 III 相試験（MRZ90001-9605 二重盲検期）ではいずれの評 価 も Wilcoxon 検定を行い、プラセボ群に対する優越性を検討した。第 III 相試験 （MEM-MD-02 及び MEM-MD-01）では、ADCS-ADL19、SIB、NPI、BGP 及び FAST につ いては共分散分析を、CIBIC-plus（ADCS-CGIC）については Cochran-Mantel Haenszel（CMH） 検定を行い、それぞれプラセボ群に対する優越性を検討した。
