2.7.3 臨床的有効性
2.7.3.7 付録
試験名 実施施設数
(実施国) 実施期間 有効性解析 対象例数
投与
期間 評価項目
24週後 スコア変化量c)
(OC)
24週後 スコア変化量c)
(LOCF) プラセボ群 平均値 ± 標準偏差 −0.91 ± 9.10 −0.38 ± 9.92 10 mg/日群 平均値 ± 標準偏差 −0.36 ± 9.35 −0.24 ± 8.89 20 mg/日群 平均値 ± 標準偏差 −2.06 ± 9.39 −1.73 ± 8.90
対比(−1, 0, 1)a) 0.4209 0.2963 対比(−2, 1, 1)a) 0.8048 0.5845 P群vs 10 mg/日群b) 0.7576 0.9762 P群vs 20 mg/日群b) 0.6600 0.4558 NPI
p値
10 mg/日 群 vs 20
mg/日群b) 0.4709 0.4730
プラセボ群 平均値 ± 標準偏差 −1.26 ± 2.74 −0.92 ± 2.71 10 mg/日群 平均値 ± 標準偏差 −0.82 ± 2.51 −0.70 ± 2.43 20 mg/日群 平均値 ± 標準偏差 0.08 ± 2.61 −0.02 ± 2.66
対比(−1, 0, 1)a) 0.0010 0.0138 対比(−2, 1, 1)a) 0.0106 0.0740 P群vs 10 mg/日群b) 0.1804 0.3952 P群vs 20 mg/日群b) 0.0009 0.0104 MMSE
p値
10 mg/日 群 vs 20
mg/日群b) 0.0145 0.0466
プラセボ群 平均値 ± 標準偏差 0.10 ± 1.14 0.13 ± 1.07 10 mg/日群 平均値 ± 標準偏差 −0.07 ± 1.22 −0.07 ± 1.24 20 mg/日群 平均値 ± 標準偏差 −0.46 ± 1.43 −0.31 ± 1.43
対比(−1, 0, 1)a) 0.0042 0.0118 対比(−2, 1, 1)a) 0.0292 0.0308 P群vs 10 mg/日群b) 0.5138 0.3375 P群vs 20 mg/日群b) 0.0103 0.0169 FAST
p値
10 mg/日 群 vs 20
mg/日群b) 0.0625 0.1849
P群:プラセボ群
*主要評価項目 a) 一元配置分散分析 b) Wilcoxon検定
c) CIBIC plus-Jにおいては全般的臨床症状評価のスコア
試験名
*主要評価項目
実 施 施 設 数 (実施国)
a)ヨ乱lcoxon検定 b) Mantel検定
実 施 期 間
20.年 酢
有効J性解析 対象例数
c) Mc主fiedCIB1C plus‑J においては全般的臨床症状評価のスコア 投 与 期 間 24週 間
評価項目
SIB‑J *
c)
試験名 実 施 施 設 数
実 施 期 間 有 効 性 解 析 投 与
評価項目 d)
(実施国) 対 象 例 数 期 間
557 24週 間 プラセボ 180例
20.年 . 月 10 mgl日 190例
ADAS‑J
20 mgl日 187例
cog *
CIBICーがus (AD仁s‑
CGIC) *
DAD
ク リ ク ト ン 介 護 者 評 価 尺 度
試験名 実施施設数
(実施国) 実施期間 有効性解析 対象例数
投与
期間 評価項目
24週後 スコア変化量d)
(OC)
24週後 スコア変化量d)
(LOCF) プラセボ群 平均値 ± 標準偏差 −1.09 ± 2.93 −1.19 ± 2.97 10 mg/日群 平均値 ± 標準偏差 −0.19 ± 3.02 −0.22 ± 2.96 20 mg/日群 平均値 ± 標準偏差 −0.13 ± 2.86 −0.09 ± 2.79
対比(−1, 0, 1)a) 0.0056 0.0006 対比(−2, 1, 1)a) 0.0016 0.0001 P群vs 10 mg/日群b) 0.0049 0.0014 MMSE
p値
P群vs 20 mg/日群b) 0.0036 0.0003 プラセボ群 平均値 ± 標準偏差 0.60 ± 2.15 0.66 ± 2.26
10 mg/日群 平均値 ± 標準偏差 0.26 ± 2.17 0.28 ± 2.12 20 mg/日群 平均値 ± 標準偏差 0.31 ± 1.75 0.32 ± 1.76
対比(−1, 0, 1)a) 0.2282 0.1152 対比(−2, 1, 1)a) 0.1360 0.0582 P群vs 10 mg/日群b) 0.1311 0.0654 CDR-SB
p値
P群vs 20 mg/日群b) 0.1679 0.0813 P群:プラセボ群
*主要評価項目 a) 最大対比法
b) 共分散分析モデルによる最小二乗平均値の差のt検定 c) t検定
d) CIBIC-plus(ADCS- CGIC)においては全般的臨床症状評価のスコア
試験名 実施施設数
実施期間 有効J性解析 投 与
評価項目 b)
(実施国) 対 象 例 数 期 間
5115' 12週 間
ClBlC
試験 10 mgl日 24例
plus‑J *
(1E2901) 2
圃年.月
20 mgl日 27例AD仁S ADL‑J *
SlB‑J *
NPI
FAST
MMSE
*主要評価項目 a)ヨ乱lcoxon検 定
b) ClBIC plus‑J においては全般的臨床症状評価のスコア
試験名 実施施設数
実施期間 有効J性解析 投 与
前開試始験時二か重ら盲の検 開安台時:か重ら盲の検
(実施国) 対象例数 期 間 評価項目 スコア変化量 スコア変化量
(52(O週C後)) (5(L2O週C後F)) 長期投与 47 (日本) 三.月 245例 28週 間 P‑H群 平 均 値 土 標 準 偏 差 4.15土6.92
434 881 587 土土土776 661 3 6 1 試験
P‑H : 81例 L‑H群 平 均 値 土 標 準 偏 差 4.52土8.04
(lE2101 ~三 20.年.月 L‑H : 86例 H‑H群 平 均 値 土 標 準 偏 差 4.56土6.86
盲検拡張期) H‑H : 78伊J AD仁S 対比 (‑1,0,1)ゆ 0.7481 0.5248 ADL‑J * 対比 (‑2,1,1)ゆ 0.7242 0.8137 pj直 P‑H群vsL‑H群b) 0.8440 0.7340 L‑H群vsH‑H群b) 0.7379 0.1581 P‑H群vsH‑H群b) 0.6710 0.3212
I
P‑H群 平 均 値 土 害準偏差7 9 7
640980 土土土 211130 857 4 8 l
7.67土12.20
I
L‑H群 平 均 値 土 害準偏差8 6
560305土土7511730 03 5 8 H‑H群 平 均 値 土 里準偏差
SIB‑J * 対比 (‑1ラOラ1) 的 0.78ヲl
対比 (‑2 ラ1)ゆ 0.7653 0.9520 pj直 P‑H群vsL‑H群0) 0.74ロ 0.9936 L‑H群vsH‑H群0) 0.4377 0.4859 P‑H群vsH‑H群0) 0.5166 0.4188 P‑H 土
。
n土13.49 0.06土12.88 L‑H 土 2.15土14.93 1.92土14.18I H‑H 土 1.01土11.05 0.42土13.98 NPI 、主 (‑1,0,1 0.5815 0.8681
j除 (工1,1 的 0.8849 0.5518 pj直 P‑H 戸vsL‑H U: b) 0.5173 0.5511 L‑H 草vsH‑H U: b) 0.3927 0.5878 P‑H fvs H‑H 0.9349 0.9395
試験名 実施施設数
(実施国) 実施期間 有効性解析 対象例数
投与
期間 評価項目
前試験二重盲検 開始時からの スコア変化量
(52週後)
(OC)
前試験二重盲検 開始時からの スコア変化量
(52週後)
(LOCF) P-H群 平均値 ± 標準偏差 −1.55 ± 3.39 −1.63 ± 3.23 L-H群 平均値 ± 標準偏差 −1.83 ± 3.39 −1.76 ± 3.21 H-H群 平均値 ± 標準偏差 −1.29 ± 2.59 −1.35 ± 2.66
対比(−1, 0, 1)a) 0.6458 0.5588 対比(−2, 1, 1)a) 0.9745 0.8497 P-H群vs L-H群b) 0.8735 0.5951 L-H群vs H-H群b) 0.4026 0.5120 MMSE
p値
P-H群vs H-H群b) 0.1568 0.1273 P-H群 平均値 ± 標準偏差 0.08 ± 1.22 0.22 ± 1.28 L-H群 平均値 ± 標準偏差 0.26 ± 1.68 0.23 ± 1.60 H-H群 平均値 ± 標準偏差 −0.12 ± 1.57 −0.09 ± 1.58
対比(−1, 0, 1)a) 0.4593 0.1900 対比(−2, 1, 1)a) 0.9646 0.4588 P-H群vs L-H群b) 0.6372 0.8404 L-H群vs H-H群b) 0.2633 0.3133 FAST
p値
P-H群vs H-H群b) 0.4588 0.1848 P-H群:プラセボ-20 mg/日群、L-H群:10 mg/日-20 mg/日群、H-H群:20 mg/日-20 mg/日群
*主要評価項目 a) 一元配置分散分析 b) Wilcoxon検定
実施施設 有 効 性 解 析 対 投 与 28週 後 28週 後 前開試始験時二か重ら盲の検 │前開試始験時二かLらEの慣
試験名 数 ( 実 施 実施期間
象 例 数 期 間 評価項目 スコア変化量 スコア変化量 スコア変化量 スコア変化量
国) (OC) (LOCF) (56(O週C後)) (5(L6仁週C後F)) 長 期 投 与 59 (日本)
EEP
413例 28週 間 前試験セボ群 壇平均噌偏値差土 2.91土4.85 2.75土4.83 4.57土6.05 4.37土6.04試験 前 試 験 プ ラ セ プラ
(MA3302)
ボ 131例 ADAS‑J
」前2前担0試試m験己験gl 日 主群
木平百均油層値羊土
p
年 前試験日 14410mgl 例 cog 2.56土4.79 2.53土4.67 4.38土5.95 4.13土5.99木平霊均油住値吉主土 2.58土5.71 2.54土5.54 4.15土7.00 4.18土6.85 前試験20mgl
日 138例
前プ試ラ験セボ群 木平百均油層値羊土 4.88土11.30 4.62土11.48 9.67土15.24 9.88土15.48 DAD 前10試m験gl日群 壇平均噌偏値差土 4.18土11.13 4.17土10.79 9.98土14.75 10.08土14.59
前20試m験gl日群 士平宮若均手箇存値宗主土主 5.59土10.98 5.38土10.69 11.88土17.93 11.59土17.59 前プ試ラ験セボ群 壇平均噌偏値差土 0.25土3.17 0.12土3.32 1.19土3.32 1.40土3.62 クリクト
前10試m験gl日群 木平百均油層値羊土
ン介護者 0.81土3.31 0.93土3.28 1.66土4.22 1.91土4.35 評 価 尺 度
前20試m験gl日群 士平宮若均手箇存値宗主土主 1.02土3.29 1.04土3.22 1.81土4.10 1.83土4.01 前プ試ラ験セボ群 壇平均噌偏値差土 1.24土2.84 1.26土2.92 1.97土3.37 1.93土3.41 MMSE 前10試m験gl日群 木平百均油層値羊土 0.84土2.77 0.81土2.73 1.62土3.16 1.64土3.14 前20試験6日群 士平宮若均手箇存値宗主土主 0.84土2.96 0.76土2.90 1.36土3.77 1.32土3.67 プ
月IJjf.ラ内電セ央 ボ群 壇平均噌偏値差土 0.63土1.69 0.69土1.71 1.37土2.59 1.37土2.66 CDR‑SB 前10試m験gl日群 木平百均油層値羊土 0.68土2.04 0.66土2.00 1.37土2.90 1.35土2.94 前20試m験gl日群 士平宮若均手箇存値宗主土主 0.52土2.10 0.49土2.05 1.32土2.64 1.28土2.61
試験名 実施施設数 (実施国)
試験 (1E2201)
P群 プ ラ セ ボ 群 a) D四me仕の方法
実施期間
20.年 酢
有効J性解析 投 与
l
評価項目 対 象 例 数 期 間3515' 24週 間 プラセボ 12例
10 mgl日 11例
20mgl日 12例 cog
MMSE
実 施 施 設 数 有 効J性 解 析 投 与 28週 後 28週 後
試験名 実 施 期 間 評価項目 ス コ ア 変 化 量b) ス コ ア 変 化 量b)
(実施国) 対 象 例 数 期 間
(OC) (LOCF) 第 III相試験 32 (米国) 19 年 月 252伊J 28週 間 C1B1C‑plus プフセボ群 平 均 値 土 標 準 偏 差 4.74土1.13 4.73土1.07
(MRZ
プラセボ 126例 (NYU 20 mgl日群 平 均 値 土 標 準 偏 差 4.38土1.12 4.48土1.09 90001‑9605 19.年 . 月 20mgl日 126例 C1B1C‑plus) * pj直心 0.0251 0.0644 二 重 盲 検 プフセボ群 平 均 値 土 標 準 偏 差 5.86土6.78 5.08土6.30
期) AD仁S
20 mgl日群 平 均 値 土 標 準 偏 差
ADL19* 2.49土6.27 3.02土6.75
pj直心 0.0026 0.0217 プフセボ群 平 均 値 土 標 準 偏 差 10.16土12.66 9.84土13.43 SlB 20 mgl日群 平 均 値 土 標 準 偏 差 4.46土11.48 3.93土11.26
pj直心 0.0018 0.0003 プフセボ群 平 均 値 土 標 準 偏 差 0.94土3.09 1.14土3.00 MMSE 20 mgl日群 平 均 値 土 標 準 偏 差 0.57土2.61 0.52土2.38
pj直心 0.6756 0.1916 プフセボ群 平 均 値 土 標 準 偏 差 0.51土1.38 0.52土1.35 FAST 20 mgl日群 平 均 値 土 標 準 偏 差 0.10土1.24 0.20土1.22 pj直心 0.0068 0.0197 プフセボ群 平 均 値 土 標 準 偏 差 0.19土0.48 0.19土0.47 GDS 20 mgl日群 平 均 値 土 標 準 偏 差 0.08土0.49 0.10土0.46 pj直心 0.1621 0.1237 AD仁S プフセボ群 平 均 値 土 標 準 偏 差 13.71土3.45 13.98土3.38 ADLs町 20 mgl日群 平 均 値 土 標 準 偏 差 14.66土2.92 14.48土3.17
pj直心 0.0934 0.2923 NPl (患者評 プフセボ群 平 均 値 土 標 準 偏 差 2.89土16.13 3.63土15.62 価) 20 mgl日群 平 均 値 土 標 準 偏 差 0.09土15.92 0.44土15.38
pj直心 0.5984 0.3710 NPl (介護者 プフセボ群 平 均 値 土 標 準 偏 差 1.13土8.58 0.00土8.33 評価) 20 mgl日群 平 均 値 土 標 準 偏 差 1.69土8.10 1.52土8.03 pj直匂 0.0198 0.1163
*主要評価項目
a) ¥VilcoxoηM削 l‑Whitney検 定
b) C1B1C‑plus (NYU C1B1C‑plus)においては全般的臨床症状評価のスコア
実 施 施 設 数 有効J性解析 投 与
試験名 実 施 期 間 評価項目
(実施国) 対 象 例 数 期 間
第 III相試験 37 (米国) 20 年 月 395伊J 24週 間 P‑D群 (MEM‑
プ ラ セ ボ 197例 SlB* M‑D群 MD‑02) 20.
年酢
20 mgl日 198例 pj直,) AD仁S P‑D群 ADL19* pjM‑D群直,) ClBlC‑plus P‑D群
(ADCS‑ M‑D群 CGIC) pj直b)
P‑D群 NPl M‑D群
pj直,) BGP P‑D群
(合計) M‑D群 pj直,) BGP P‑D群
(介護依 M‑D群 存度) pj直,) BGP P‑D群
( 認 知 機 M‑D群 能) pj直,) P‑D群 FAST M‑D群
pj直,) P‑D群 プラセボ/ドネベジノレ塩酸塩投与群、 M‑D群 メマンチン塩酸塩/ドネベジノレ塩酸塩投与群
*主要評価項目 a)ANCOVA b)CMH検 定
c) ClBIC‑plus (ADCS‑CGIC)においては全般的臨床症状評価のスコア
24週 後 24週 後 スコア変化量の スコア変化量c)
(OC) (LOCF) 最小二乗平均直土標準誤差 2.4土0.74 2.5土0.69 最小二乗平均直土標準誤差 1.0土0.70 0.9土0.67
<0.001 <0.001 最 小 乗 平 均 直 土 標 準 誤 差 3.3土0.55 3.4土0.51 最小二乗平均直土標準誤差 1.7土0.51 2.0土0.50
0.020 0.028 平 均 値 土 標 準 偏 差 4.64土1.07 4.66土1.05 平 均 値 土 標 準 偏 差 4.38土1.06 4.41土1.05
0.028 0.027 最小二乗平均直土標準誤差 2.9土1.06 3.7土0.99 最小二乗平均直土標準誤差 0.5土0.99
。
l土0.980.010 0.002 最小二乗平均直土標準誤差 3.2土0.51 3.3土0.48 最小二乗平均直土標準誤差 0.9土0.48 1.1土0.47
<0.001 <0.001 最 小 乗 平 均 直 土 標 準 誤 差 2.2土0.40 2.3土0.38 最 小 乗 平 均 直 土 標 準 誤 差 0.6土0.37 0.8土0.37
0.001 0.001 最小二乗平均直土標準誤差 0.4土0.13 0.5土0.12 最小二乗平均直土標準誤差
。
l土0.12 0.2土0.110.048 0.035 最小二乗平均直土標準誤差 0.4土0.13 0.4土0.12 最小二乗平均直土標準誤差 0.4土0.12 0.4土0.12 0.776 0.1ヲO
実 施 施 設 数 試験名 (実施国) 第 III相試験 37 (米国)
(MEM‑
MD‑Ol)
*主要評価項目 a)ANCOVA b)CMH検 定
有効J性解析 投 与 実 施 期 間
対 象 例 数 期 間 20 年 月 336伊J 24週 間
プ ラ セ ボ 165例 20.
年酢
20 mgl日 171例c) C1B1C刊us (ADCS‑CG1C)においては全般的臨床症状評価のスコア
評価項目
SlB *
AD仁S ADL19*
C1B1C‑plus (ADCS‑
CG1C) NPl
BGP (合計) BGP
(介護依 存度) BGP
( 認 知 機 能)
FAST
24週 後 24週 後 スコア変化量の ス コ ア 変 化 量c)
(仁ご) (LOCF) プ フ セ ボ 群 最小二乗平均値土標準誤差 2.4土1.2 2.5土1.0 20 mgl日群 最 小 乗 平 均 値 土 標 準 誤 差 1.8土1.1 2.0土1.0 pl直,) 0.617 0.616
プ フ セ ボ 群 最小二乗平均値土標準誤差 2.3土0.6 2.7土0.6 20 mgl日群 最 小 乗 平 均 値 土 標 準 誤 差 1.3土0.6 2.0土0.6 pl直,) 0.188 0.282
プ フ セ ボ 群 平 均 値 土 標 準 偏 差 4.6土1.0 4.6土1.0 20 mgl日群 平 均 値 土 標 準 偏 差 4.3土1.1 4.3土1.0 pl直b) 0.089 0.182
プ フ セ ボ 群 最小二乗平均値土標準誤差 1.0土1.4 1.1土1.4 20 mgl日群 最小二乗平均値土標準誤差 0.5土1.3 1.0土1.3 pl直,) 0.782 0.963
プ フ セ ボ 群 最小二乗平均値土標準誤差 1.1土0.6 1.5土0.6 20 mgl日群 最小二乗平均値土標準誤差 0.4土0.6 0.6土0.5 pl直,) 0.312 0.197
プ フ セ ボ 群 最小二乗平均値土標準誤差 1.2土0.5 1.4土0.4 20 mgl日群 最小二乗平均値土標準誤差 0.4土0.4 0.5土0.4 pl直,) 0.138 0.076
プ フ セ ボ 群 最小二乗平均値土標準誤差 0.2土0.2 0.2土0.2 20 mgl日群 最小二乗平均値土標準誤差
。
l土0.2。
l土0.1pl直,) 0.924 0.814 プ フ セ ボ 群 最小二乗平均値土標準誤差 0.6土0.1 0.6土0.1 20 mgl日群 最小二乗平均値土標準誤差 0.3土0.1 0.3土0.1 pl直,) 0.074 0.093
試験名 実 施 期 間 評 価 項 目
(MRZ
90001‑9403 ) 19.
年酢
CG1‑C改善度)*
BGP‑S (介 護依存度)*
BGP (抑う つ 性 行 動 )
BGP 計)
τl'P解析で起立、動作、洗濯、入浴、着衣、トイレの使用、集団活動、趣味興味の G2‑Scale 項 で メ ヴ ン チ ン 塩 酸 塩 群 が プ ラ セ ボ 群 に 比 し て 有 意 に 優 る 結 果 が 認 め ら れ た
*主要評価項目 a)ヨ乱lcoxon検定
試験名 実 施 施 設 数
実 施 期 間 有効J性解析 投 与
l
評価項目 1 7~7 ボ Jレ畠 c) I 7 ず 功 てJレ喜:;..c)(実施国) 対 象 例 数 期 間
(MEM‑
│ 咽 │ 年 酢
プラセボ 198例 24湖 問 IAD必 ;Og*I アラセボ椛 l 嶋品二 l 吋 I~
‑‑'‑‑I 1.0土0.62 1.1土0.56MD‑l0) 20 mgl日 196例
C1B1C‑plus (ADCS‑
CG1C) *
AD仁S‑AD
LZ3 20 mgl日群 引 J ーノ..~民一 2.3土0.83 2.9土0.77 標 準 誤 差
pj直,) 0.975 0.890 プラセボ群 最 小 一 乗 平 均 値 土
0.9土1.26 2.1土1.22 標 準 誤 差
NPl 20 mgl日群 最 小 一 乗 平 均 値 土
標 準 誤 差 1.2土1.26 1.4土1.20 pj直,) 0.143 0.011
*主要評価項目 a)ANCOVA b)CMH検定
c) C1B1C刊us (ADCS‑CG1C)においては全般的臨床症状評価のスコア
実 施 施 設 数 有効J性解析 投 与 24週 後
試験名 実 施 期 間 評価項目 スコア変化量の
(実施国) 対 象 例 数 期 間
(OC) 第 III相試験 38 (米国) 20 年 月 427伊J 24週 間
P‑A群 最 小 一 乗 平 均 値 土
0.8土0.47
(MEM‑
プラセボ 213例 標 準 誤 差
MD‑12) 20.
年酢
20 mgl日 214例 ADAS‑cog申M‑A群 最 小 一 乗 平 均 値 土
0.0土0.48 標 準 誤 差
pj直") 0.186 C1B1C‑plus P‑A群 平 均 値 土 標 準 偏 差 4.40土0.96
(ADCS‑ M‑A群 平 均 値 土 標 準 偏 差 4.36土1.01 CG1C) * pj直') 0.650
P‑A群 最 小 一 乗 平 均 値 土
2.1土0.64 標 準 誤 差
AD仁S
最 小 一 乗 平 均 値 土 ADL23 M‑A群
標 準 誤 差 2.4土0.65 pj直") 0.741 P‑A群 最 小 一 乗 平 均 値 土
0.0土0.85 標 準 誤 差
NPl M‑A群 最 小 一 乗 平 均 値 土
標 準 誤 差 0.0土0.86 pj直") 0.985 P‑A群 最 小 一 乗 平 均 値 土
0.7土0.27 標 準 誤 差
MMSE
M‑A群 最 小 一 乗 平 均 値 土
標 準 誤 差 0.3土0.27 pj直") 0.190 P‑A群 プラセボ/アセチノレコリンエステラーゼ阻害薬投与群、 M‑A群 メマンチン塩酸塩/アセチノレコリンエステラーゼ阻害薬投与群
*主要評価項目 a)ANCOVA b)CMH検 定
c) C1B1C‑plus (ADCS‑CG1C)においては全般的臨床症状評価のスコア
24週 後 スコア変化量の
(L仁:::F) 0.8土0.45
。
l土0.450.184 4.42土0.96 4.38土1.00
0.843 2.9土0.60 3.0土0.60
0.816 0.4土0.83 0.7土0.83 0.743 0.9土0.26 0.4土0.25
0.123