博 士 （ 医 学 ） 古 山 秀 人

博 士 （ 医 学 ） 古 山 秀 人

     学 位 論 文 題 名

Assessment of myocardial flow reserve and endothelial     function late after Kawasaki disease: Study     with positron emlssion tomography ．      （ 川 崎 病 後 遠 隔 期 に お け る 心 筋 血 流 予 備 能 な ら び に      血 管 内 皮 機 能 の 評 価 ： PET を 用 い た 検 討 ）

学 位 論 文 内 容 の 要 旨

  

川崎 病 後の 冠動 脈病 変 は、 血管 内膜 の肥厚がその病態 とされている。150で標識し たH:z0を用いたPET は 心筋 血 流量

(MBF)

を 非侵 襲的 に定 量 できる検査法で、さ まざまな心疾患に応用され ている。ArBは血管 平 滑筋 を 最大 限に 拡張 さ せる こと によ り最 大 のMBFを 得る こと ができ、冠予備能を評 価することができ る。

Cold pressor test (CPT)

は交感神経系を賦括化させることにより血管内皮機能を評価する方法である。

そ こで 本 研究 ではPETを用いて 川崎病後遠隔期における心 筋血流予備能、血管内皮機能 を評価し、健常人 と対 比することで本疾患の血管障 害の有無を検討した。

  

対 象は川崎病罹患患者27名（男性17名、女性10名）。年齢は17．2土3．2歳で、川崎病に1．9土1．4歳に罹 患し た。川崎病罹患からPET検査 までの期間は15．2士3.5年で ある。比較として健常人12人、年齢26．5土

3.4

歳 にも 同様 に

PET

検 査 を行 った 。喫 煙者 、 高脂 血症 、高 血圧 、糖尿病患者は除外 した。左室をLAD、

LCX

、

RCA

の3領 域 に分 け、 対象 患者

27

人81領域 のう ち 、狭 窄を 残した領域(stenosis)10領域、冠動脈瘤 を残 した領域(aneurysm)20領域、 急性期に冠動脈瘤を認めた もののその後回復した領域(regress)30領域、

急 性 期 か ら 冠 動 脈 病 変 を 認 め な か っ た領 域(KDnormal)21領域 の安 静 時MBF、

u'P

負 荷 時MBFとCPT時 の

MBF

を

PET

を用 いて 測 定し 、健 常人

12

人

36

領域

(control)

と 比較 した 。

PET

検 査 は、 最初 に150で 標識 し た

CO

を 吸 入し てblood volume imageを得たのち、150で標 識したH20を静注しblood perfusion imageを得 た 。 ま ず 安静 時MBFを

l50‑H20

で測 定し た 後、 触ア 負荷 時 の最 大心 筋血 流量 を 測定 した 。ATPの 効果 が 切 れ た の ち 再 度 安 静 時

MBF

を 測 定 し 、 最 後 に

CPT

時 の

MBF

を 測 定 し た 。

MBF

は 心 拍 数 や 血 圧に 大き く 影 響を 受 ける ため 、安 静 時MBF、な ら びにCPT時のMBFはrate pressure. product (RPP)（心拍数X収縮期 血 圧 ） で 補 正 し た 。

ATP

負 荷 に よ り 得 ら れる

MBF

はRPPの 影響 を受 けな ぃ最 大 のMBFで ある ため 補正 し なか った。

  

安 静時RPPで補正したMBFはstenosis、aneurysm、regress、

KDnormal

、control領域それ ぞれで有意差を 認め なかった。｀TP負荷により得 られたlVfBFは、control領 域に比べて川崎病罹患後の各 々の領域では有

―592 ‑

意 に 低 下 し て お り(stenosis0． ％ 士0．19→2．22土0．54 ml/g/min，aneurysm0．93士O．13 ‑+3．19士0．88 mUg/min， regress0．91土0，18‑*3．24土O．99 ml/g/min，KDnormal0．90土0．223．31土O，97 ml/g/min vs．controlO．84土O．18→ 3．83土1．02 ml/g/min)、 従 っ て 心 筋 血 流 予 備 能(myocardial flow reserve; MFR)はcontrol領 域 に 比 べ て 川 崎 病 罹 患 後 の 各 々 の 領 域 で 有 意 に 低 下 し て い た(stenosis2，36土O．80，aneurysm3．49土1113，regress3，56土O．90， KDnormal3．76土0．92 vs．control4．60土1．14;pく0．05)。stenosis領 域 のMFRは 、 成 人 の 虚 血 性 心 疾 患 と 同 様 、 他 の 川 崎 病 後 の 領 域 と 比 べ て 有 意 に 低 下 し て い た 。 他 方CPT前 後 の RPPで 補 正 し たMBFは 川 崎 病 罹 患 後 の 各 々 の 領 域 で は 有 意 に 低 下 し た が(stenosis0．96土0．20‑+0．69士0．13 ml/g/min，aneurysm0．91土0．13 ‑x0．65土 0．11 ml/g/min，regress0．94土0．19‑+0．62土0．15 mUg/min，KDnormal0．91士0．20‑+0．67土0．19 ml/g/min;pく0．05)、 control領 域 で は 有 意 なMBFの 変 化 を 認 め な か っ た(controlO．81土0，12→0，81土0．13 ml/g/nun; p=ns)。   以 上 か ら 川 崎 病 後 遠 隔 期 で は 冠 動 脈 病 変 の 形 態 に 関 わ ら ず 、 最 大 心 筋 血 流 量 、 心 筋 血 流 予 備 能 は 各 々 の 領 域 で 低 下 し て い た 。 こ の こ と か ら 川 崎 病 で は 瀰 漫 性 の 汎 血 管 炎 を 生 じ た 結 果 、 心 筋 の 微 小 循 環 が 障 害 さ れ た も の と 考 え ら れ た 。 ま た 同 様 に 川 崎 病 後 遠 隔 期 の 各 々 の 領 域 で は 、control領 域 と 異 な りCPT後 心 筋 血 流 量 が 低 下 し て い る こ と か ら 血 管 内 皮 機 能 の 低 下 が 示 唆 さ れ た 。 川 崎 病 後 冠 動 脈 の 内 膜 の 肥 厚 が 血 管 内 エ コ ー や 組 織 病 理 学 的 に 指 摘 さ れ て い る 。 ま た 遠 隔 期 に お い て も VEGF、TGF口 、PDGFな ど 種 々 のgrowth factorの 発 現 が 血 管 内 膜 に 確 認 さ れ て お ル リ モ デ リ ン グ が 持 続 し て い る と の 報 告 も あ る 。 従 っ て 血 管 内 皮 機 能 は 川 崎 病 後 遠 隔 期 の 冠 動 脈 病 変 の 形 態 に 関 わ ら ず 、 い か な る 領 域 で も 障 害 さ れ て い る も の と 考 え ら れ た 。 ま た 川 崎 病 後 遠 隔 期 で の 冠 動 脈 血 管 反 応 性 の 低 下 は 、 引 き 続 き 注 意 深 い 経 過 観 察 の 必 要 性 が 示 唆 さ れ     、

た。

    一

‑ 593 ‑

学位論文審査の要旨

     学位論文題名

Assessment of myocardial flow reserve and endothelial     function late afterKaWaSakidiSeaSe ： Study     WithpbSitronemiSSiontomography ．

（ 川崎 病後 遠隔 期にお ける 心筋 血流 予備 能な らびに

  

血 管 内 皮 機 能 の 評 価 ：

PET

を 用 い た 検 討 ）

  

川崎 病後 の冠 動脈 病変は、血管内膜の肥厚がその病態とされている。そこで本研究で は

PET

を用 いて 川崎 病後遠 隔期 にお ける 心筋 血流 予備能、血管内皮機能を評価し、健常 人と対比することで本疾患の血管障害の有無を検討した。

  

対象 は川 崎病 罹患 患者

27

名 （男 性17名、 女性

10

名）。年齢は17.2土3.2歳で、川崎病 に

1.9

土1.4歳に 罹患 した。川崎病罹患からPET検査までの期間は15.2土3.5年である。比 較 とし て健 常人

12

人 、年 齢26.5土

3.4

歳 にも 同様 にPET検査 を行 った 。喫 煙者 、高脂血 症 、高 血圧 、糖 尿病 患者 は除 外し た。 左室 を主 要冠動脈3領域に分け、対象患者27人81 領域のうち、狭窄を残した領域(stenosis)10領域、冠動脈瘤を残した領域(aneurysm)20領 域、急性期に冠動脈瘤を認めたもののその後回復した領域(regress)30領域、急性期から冠 動 脈 病 変 を 認 め な か っ た 領 域

(KDnormal)21

領 域 の 安 静時

MBF

、

ATP

負 荷 時

MBF

と

CPT

時 の

MBF

を

PET

を 用 い て 測定 し、健 常人

12

人

36

領 域(control)と 比較 した 。ま ず安 静時

MBF

を

150‑H20

で 測 定 し た 後 、

ATP

負 荷 時 の

MBF

を 測 定 した 。

ATP

の 効 果 が 切 れ た のち 再 度 安 静 時

MBF

を 測 定 し 、 最 後 に

CPT

時 の

MBF

を 測 定 し た 。

MBF

は 心 拍 数 や 血 圧 に 大 きく影響を受けるため、安静時MBF、ならびにCPT時のMBFはrate pressure product (RPP) で 補 正 し た 。

ATP

負 荷 に よ り 得 ら れ る

MBF

は

RPP

の 影 響 を 受 け な い 最 大 の

MBF

で あ る ため補正しなかった。

  

安静時RPPで補正したMBFはstenosis、ane.urysm、regress、KDnormal、control領域そ れ ぞれ で有 意差 を認 めな かっ た。

ATP

負 荷に より 得られたMBFは、control領域に比べて 川 崎病 罹患 後の 各々 の領域では有意に低下しており(stenosis 0.96土0.19→2.22土0.54

ml/g/min

，aneurysm 0.93土0.13→3.19士0.88 ml/g/min，regress 0.91土0.18→3.24土0.99

ml/g/min

，KDnormal 0.90土0.22→3.31土0.97 ml/g/min vs. control 0.84土0.18‑*3.83土1.02

    

―594−

良 彦

男 顕

長

邦

和

木

林

坂

畠

玉 小

宮 北

授

授

授

授

教

教

教

教

査

査

査

査

主

副

副

副

ml/g/min)

、 従 って 心 筋 血 流予 備 能 （myocardial flow reserve; MFR)は

control

領 域に比べ て 川 崎 病罹 患 後 の各 々 の領域 で有意に 低下し ていた(stenosis 2.36土0.80，

aneurysm 3.49

土

1.13

，

regress 3.56

土0.90，KDnormal 3.76土

0.92 vs. control 4.60

土1.14;pく

0.05

）。他方CPT前 後 の

RPP

で 補 正 し た

MBF

は 川 崎 病 罹 患 後 の 各 々 の 領 域 で は 有 意 に 低 下 し た が

(stenosis 0.96

土

0.20‑+0.69

士

0.13 ml/g/min

，aneurysm 0.91:ヒ0.13→0.65土0.11 ml/g/min，regress 0.94土

0.19‑+0.62

土

0.15 ml/g/min

，KDnormal 0.91土0.20‑*0.67土0.19 ml/g/min;pく0.05）、control領 域では有意なMBFの変化を認めなかった(control 0.81土0.12→0.81土

0.13 ml/g/min;p

ニ〓ニns)。

  

以 上 か ら 川 崎 病 後遠 隔 期 では 冠 動 脈病 変 の 形態 に 関 わ らず 、 最 大心 筋 血 流量 、 心 筋血 流 予 備 能 は 各 々 の 領 域 で 低 下 し て い た 。 こ の こ と か ら 川 崎 病 で は 瀰 漫 性 の 汎 血管 炎 を 生じ た 結 果 、 心 筋 の 微 小 循 環 が 障 害 さ れ た も の と 考 え ら れ た 。 同 様 に 川 崎 病 後 遠隔 期 の 各々 の 領 域 で は 、

control

領 域 と 異 な り

CPT

後 心 筋 血 流 量 が 低 下 し て い る こ と から 血 管 内皮 機 能 の 低 下 が 示 唆 さ れ た 。 川 崎 病 後 冠 動 脈 の 内 膜 の 肥 厚 が 血 管 内 エ コ ー や 組 織病 理 学 的に 指 摘 さ れ て い る 。 ま た 遠 隔 期 に お い て も 種 々 の

growth factor

の発 現 が 血管 内 膜 に確 認 さ れ て お り 、 リ モ デ リ ン グ が 持 続 し て い る と の 報 告 も あ る 。 従 っ て 血 管 内 皮 機能 は 川 崎病 後 遠 隔 期 の 冠 動 脈 病 変 の 形 態 に 関 わ ら ず 、 い か な る 領 域 で も 障 害 さ れ て い るも の と 考え られた。

  

口 頭 発 表 に 際 し 宮 坂 教 授 か ら は 川 崎 病 の 冠 動 脈 の 病 理 、 本 検 討 の

SPECT

へ の 応 用 、 北 畠 教 授 か ら は

ATP

の 作 用 部 位 、 将 来 的 な 治 療 展 望 に つ い て 、 小 林 教 授 か ら は 遠 隔 期 に お い て も 冠 動 脈 の 機 能 異 常 が 進 行 す る の か ど う か 、 玉 木 教 授 か ら は も う 少 し 小さ い 子 供に 応 用 で き な ぃ か ど う か 、

PET

以 外 の 検 査 の 可 能 性 に つ い て 、 フ ロ ア か ら は 最 初 か ら 冠 動 脈 異 常 の な か、 っ た 人に つ い ての 冠 動 脈の 機 能 につ い て 、 ッグ ロ ブ リン 治 療 の影 響 に つい て の 質 問 が な さ れ た 。 い ず れ の 質 問 に 対 し て も 、 申 請 者 は 自 験 例 や 文 献 を 引用 し 概 ね妥 当な回答を行った。

  

こ の 論 文 は 、 川 崎 病 後 の 冠 動 脈 機 能 を

PET

で 初 め て 評 価 し 、 同 疾 患 に 対 し 長 期 に わ た る注意深い経過観察の必要性を示した点で高く評価された。

審 査 員 一 同 は 、 こ れ ら の 成 果 を 高 く 評 価 し 、 大 学 院 過 程 に お け る 研 鑚 や 取 得単 位 な ども 併 せ 申 請 者 が 博 士 （ 医 学 ） の 学 位 を 受 け る の に 充 分 な 資 格 を 有 す る も の と 判 定 し た 。

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