森 村 佳 史 ， 河 原 信 吾 ， 石 谷 昭 子 ， 伊 藤 信 彰 平 野 佳 成 ， 内 田 和 人 ， 東

( 2 4 8 )   奈医誌. ( } .   N a r a  M

d .A s s . )   45 ， 

1 9 9 4  

多種類の市販感冒剤服用によるー中毒死例

奈良県立医科大学法医学教室

森 村 佳 史 ， 河 原 信 吾 ， 石 谷 昭 子 ， 伊 藤 信 彰 平 野 佳 成 ， 内 田 和 人 ， 東 裕 子 ， 康 田 忠 臣

A FATALITY DUE  T O   INTOXICATION WITH SEVERAL COMMERCIAL  DRUGS 

YOSHIFUMI MORIMURA ，  SHINGO KAWAHARA ，  AKIKO ISHITANI ，  NOBUAKI ITO ， 

YOSHINARI HIRANO ，  KAZUTO UCHIDA ，  YUKO AZUMA and TADAOMI HIROTA 

D e p a r t m e n t  0 1  L e g a l  M e d i c i n e ，  Nara M e d i c a l  U n i v e r s i t y  

R e c e i v e d  March  31 ，  1994 

A b s t r a c t :   A 2 2  ‑ y e a r ‑ o l d  woman was f o u n d  dead i n   h e r   l o c k e d  r o o m .   She was  s u s p e c t e d  t o  have i n g e s t e d  l a r g e  amounts o f  5  k i n d s  o f  commercial c o l d  m e d i c i n e  c o n t a i n i n g   v a r y i n g  c o m b i n a t i o n s  and c o n t e n t s  o f  a n a l g e s i c  and a n t i p y r e t i c  d r u g s ，  c e n t r a l  s t i m u l a n t s ，  a n t i t u s s i v e s ，  and a n t i h i s t a m i n e s .   Drugs were e x t r a c t e d  from b l o o d ，  u r i n e ，  l i v e r ，  k i d n e y ， 

b r a i n s ，  and c o n t e n t s  o f  t h e  stomach ，  and q u a l i t a t i v e  and q u a n t i t a t i v e  e s t i m a t i o n  o f  t h e s e   d r u g s  was c a r r i e d  o u t  by GC and GC‑MS.  The c o n c e n t r a t i o n C μ g / m l ) o f  a c e t a m i n o p h e n ，  d i h y d r o c o d e i n ‑ p h o s p h a t e ，  d l ‑ m e t h y l e p h e d r i n e ‑ h y d r o c h l o r i d e ，  c a f f e i n ，  and n o s c a p i n e  i n  t h e   h e a r t  b l o o d  were 8 8 0 ，  6 ，  2 3 ，  7 0 ，  and 1 1 4 ，  r e s p e c t i v e l y .   The c o n c e n t r a t i o n s  o f  a c e t a m i n o p h e n ， 

d i h y d r o c o d e i n ‑ p h o s p h a t e  and d l ‑ m e t h y l ‑ e p h e d r i n e  a r e  h i g h  enough t o  be l e t h a .   l Autopsy  r e v e a l e d  marked hyperemia i n   s e v e r a l  o r g a n s ，  e s p e c i a l l y  i n   t h e  l u n g  and k i d n e y .   H i s

t o l o g i c a l  e x a m i n a t i o n  o f  v a r i o u s  o r g a n s  and t i s s u e s  showed remarkable h y p e r e m i a  and  b l e e d i n g  i n  t h e  l u n g ，  v a c u o l a t i o n  o f  h e p a t i c  c e l l s  and h e p a t i c  n e c r o s i s  a r o u n d  t h e  c e n t r a l   v e i n ，  and n e c r o s i s  o f  k i d n e y  t u b u l e s .   These h i s t o l o g i c a l  f i n d i n g s  c o r r e s p o n d  w e l l  t o  t h o s e   o b s e r v e d  i n  acetaminophen i n t o x i c a t i o n .   The o v e r d o s e  o f  acetaminophen ，  d i h y d r o c o d e i n ‑ p h o s p h a t e  and d l ‑ m e t h y l ‑ e p h e d r i n e  a r e  s u p p o s e d  t o  be t h e  c a u s e  o f  d e a t h .  

Index Terms 

acetaminophen ，  d i h y d r o c o d e i n ‑ p h o s p h a t e ，  d l ‑ m e t h y l ‑ e p h e d r i n e ，  l i v e r  n e c r o s i s  

緒

症 リ 倒

多くの薬剤が市販されている現状から，複数の薬物が 1.事件の概要:2 2 歳主婦が屋内から施錠された自宅

同時に関与する中毒例が散見

されるようになってい のベッド上で普段着姿で死亡しているのを，訪れた義姉

る.今回，我々は 5 種類の市販感冒剤を服用して死亡し， と夫により発見された.この女性は夫と別居中で日頃よ

血液および諸臓器から多種類の薬物が検出されたことで， り育児不安を訴えていたという.死者の枕元には，市販

どの薬物が死因と関連するか問題となった事例を経験し 感官剤である，ベンザエース 6 0 錠入り 3 木，パブロン S

たので報告する 9 0 錠入り 1 本，同 6 5 錠入り 1 本，新ルノレ A 7 0 錠入り 1

本，新エスタック L90 錠入り 1 本，エスタックイプ 4 5 錠

入り l本のいずれも空容器が散乱し，これらの薬剤をほ

とんどすべて内服したものと推定された.死者の口と鼻 ニラミン，⑤リン酸ジヒドロコデイン，⑥ノスカピンと 腔には黄色調吐物がみられた.状況から自殺と思われた 同定された.またここには示していないがアノレコーノレと が，死因決定のため翌日司法解剖となった 覚醒剤(アンプェタミン〉は検出されなかった.

2 . 主要解剖所見 2 ) 定量分析:本例の試料から定性的に検出された 6 種 1)外表所見:身長 1 6 0cm ，体重 4 0 . 5kg ，直腸温 3 0

の薬物につき，定量を行なった.血液中の各薬物の濃度 c.死斑は背面に高度発現し，指圧により消槌した.死後 は，アセトアミノフェン 880μg/ml ，リン酸ジヒドロコデ 硬直は四肢の大関節に中等度，指関節に軽度認めた.顔

面に欝血を認めたが，眼結膜に溢血点はなかった.全身 に損傷は認められなかった.

2 ) 内景所見:心臓内に暗赤色流動性血液が約 100ml 存在した.肺と腎をはじめとする諸臓器に強い欝血を認 めた.大脳に浮腫を認めた.黄白色粘樹液状物が胃内に は約 2 0 0ml 存在し，小腸内にも向性状のものを約 1 0 0 ml 認めた.死後推定時聞は解剖時で約 2 0 時間と思われ た.

3 ) 組織学的所見 諸臓器に穆血が認められた.肺では 著明な出血を認めた ( P l a t e 1).肝臓では中心静脈を中心 とした肝細胞の空胞化と壊死を認めた ( P l a t e2 ) . 腎では 尿細管の壊死を認めた ( P l a t

3 ) .

薬 毒 物 の 分 析

1.木例で服用されたと思われた 5 種類の感冒剤の成 分を検討すると Table1 に示したごとく，解熱鎮痛薬ア セトアミノフェンがベンザエース，パブロン S ，新

レ ノ レ A ，新エスタック L の 4 種に含まれていた.中枢神経刺 激薬としてのカフェインは，ベ、ノザエース，新ノレノレ A ， 新エスタック L ，エスタックイブの 4 種に含まれていた.

鎮咳薬のリン酸ジヒドロコデイン， d l ‑ 塩酸メチルエフェ ドリンは 5 種の全てに含まれ，ノスカピンは 3 種に含ま れていた.抗ヒスタミン薬としてのマレイン酸クロルフ エニラミンは 3 種に含まれていた.その他の成分につい ては含有量が少なく，死因との関連性はうすいと思われ た.従ってこれら 6 種薬物について分析を行なった.

2 . 試料および方法

剖検時採取した血液，胃内容，肝臓，腎臓，大脳を試料 として，塩酸酸性下およびアンモニアアルカリ下でホモ ゲナイズし，遠心後の上清をエキストレノレートカラム⑧ に適用し，酢酸エチルで抽出した ( F i g . 1).薬物の検出 と定性はガスマススベクトル法，定量はガスクロマトグ ラフィー法により行なった.

3 . 分析結果

1)定性分析: F i g .  2 に胃内容アノレカリ抽出分画のガス クロマトグラムを示す.各ピーク① ⑥は， GC‑MS 分析

P l a t e   1 .   Lung b l e e d i n g  and cong

s t i o na r e  s e e n .   ( H .   E .  s t a i n  x  2 0 0 )  

P l a t

2 .Remarkable  c o n g e s t i o n   and  n

c r o s i s o f   l i v e r  a r o u n d  t h e  c e n t r a l  v e i n  a r e  s e e n .   (H  E .  s t a i n  

4 0 )  

から，それぞれ① d l 塩酸メチノレエフェドリン，②アセト P l a t e  3 .   N e c r o s i s  o f  k i d n e y  t u b u l e s  i s   s e e n .   ( H .  E .  

アミノフェン，③カフェイン，④マレイン酸クロルフェ s t a i n   x 2 0 0 )  

( 2 5 0 )   森 村 佳 史 ( 他 7 名)

Table 1 .   Element and c o n t e n t  i n  commercial drugs Cmg)  B

nza‑Ace

A c t i o n   Drug 

( 1 8 0  T)  A n a l g e s i c  and  Acetaminophen  2 7 0 0  

a n t i p y r e t i c   I b u p r o f e n   . . . ー . .   C e n t r a l s t i m u l a n t   C a f f e i n   2 2 5 0   D i h y d r o c o d e i n   7 2 0  

‑ p h o s p h a t e  

A n t i t u s s i v e s   d l ‑M e t h y l e p h e d r i n e   1 8 0 0  

‑ h y d r o c h l o r i d e  

N o s c a p i n e   1 4 4 0   C h l o r p h e n i r a m i n e   2 2 5   A n t i h i s t a m i n e s   m a l e a t e  

C l e m a s t i n e   . . . . . .   一 f u m a r a t e

S e r r a t i o   O t h e r   ‑ p e p t i d a s e  

O t h e r  

B l o o d ( 4 m l ) ，  S t o m a c h  c o n t e n t ( 4 m l ) ，  O r g a n  a n d  t  i s s u e s ( 4 g )  

↓ 

0.025%  NH ， 

16ml 

↓ 

homogen  ze 

↓ 

H ， 

15ml  +  1  N  H  C I  1  m l  

↓ 

c  e  n  t  r  f  u  g  e ( 3  0  0  0  r  p  m ，  10m i  n )  

↓ 

supernatant 

↓ 

apply  on  a  EXTRELUT@  column 

↓ 

stand  for  15  min 

↓ 

e  I  u  t  e w i  t  h  4  0  m l   e  t  h  y  I  a  c  e  t  a  t  e 

↓  condense 

↓ 

GC‑MS 

F i g .  1 .   Preparation f o r  drug a n a l y s i s  

イン 6μg/ml ， d l 一塩酸メチノレエフェドリン 23μg/ml ， カ フ

イン 70μg/ml ，ノスカピンは 114μg/ml で，マレイ ン酸Fロノレフェニラミンは検出されなかった 胃内容に ついては 6 種すべての薬物，肝，腎，大脳についてはマ レイン酸クロノレフェニラミンを除く 5 種の薬物を定量し 得た.これらの結果を Table2に示す.

Pabron S  New L u l u  A  ( 1 5 5  T)  ( 7 0  T)  1 5 5 0 0   7 0 0 0  

. . . . . .   . . . . . .   . . . . . .   _{5 8 3}   4 1 3   1 8 7   1 0 3 3   4 6 7   . . . . . .   _{2 8 0}   . . . . . .   . . . . . .   . . . . . .   _{1 0 . 5}  

B r o m h e x i n e   Lysozyme 

‑ h y d r o c h l o r i d e   ‑ h y d r o ‑ L y s o z y m e   c h l o r i d e  

‑ h y d r o c h l o r i d e   V i t B ，   C  Otb

r

ID  <2l 

NewS. Tac‑L  ( 9 0  T)  5 4 0 0   . . . . . .   5 6 3   1 8 0   4 5 0   3 6 0   5 7   . . . . . .  

VitB ，  C 

(3)  <D 

"  ・陶

.凶

・ . 

@ 

S .   Tac Eve  ( 4 5  T)  . . . . . .   2 2 5 0   3 7 5   1 2 0   3 0 0   . . . . . .   3 8   . . . . . .  

VitB ，  C 

F i g .   2 .   Six drugs were d e t e c t e d  i n  t h e  a l k a l i n  e l u a t e   from stomach c o n t e n t s  by GC‑MS 

①d l ‑Methylephedrine h y d r o c h l o r i d

②Acetaminophen ③C a f f e i n

④Chlorpheniramine maleate 

⑤Dihydrocodein phosphat

⑥Noscapine 

Table 2 .   Conc

r a t i o no f  drugs i n  t h e  organ and t i s s u e s  and t h

c o n t e n t s  o f  stomach  D  r u g   I  S

t

ω ω 0

m a c hc ∞ o n

t

Ac

etam

i

n

n p 凶 h

e n 2 1   8 8 0   7 3 8   9 3 8   4 2 5   D i h y d r o c o d e i n  

0 . 3 8 6   6  p h o s p h a t

d l ‑Methy  l e p h e d r i n

2  2 3  

‑ h y d r o c h l o r i d e  

C a f f e i n e   1 . 6  7 0   C h l o r p h e n i r a m i n e  

0 . 6   N.D. 

m a l e a t

N o s c a p i n e   0 . 0 0 7   1 1 4  

考 案

毒薬物とは，それが生体に接触し，体内に摂取された 場合その化学的または物理化学的作用で生活機能を一次 的あるいは恒久的に著しく害し，生命の危険を招くに至 らせるものと解されている

大阪市内における原因不 明の病死又は事故死等の変死者の検案や解剖を行なう大 阪府監察医事務所の平成 4 年死因調査統計年報

による と，総検案数の 2%(53 例〉が薬毒物中毒死例であって，

この内訳をみると，一酸化炭素 1 3 例，睡眠剤，精神安定 剤 1 5 例，アルコーノレ 1 0 例が 3 大原因であり，法医学的 に重要なことがうかがえる.一方，近年，自殺手段とし ての服薬は増加の傾向にあるが，東京都 2 3 区内における すべての不自然死を取り扱う東京都監察医務院の平成 4 年度事業概要

によると，自殺の原因としての薬毒物は 催眠剤 2 7 例，有機りん 1 2 例，酸，アノレカリ 4 例，青酸 化合物 6 例，その他 2 3 例であり，市販感冒薬は項目とし て挙がっていない.市販感冒薬や解熱鎮痛剤による中毒 の危険性は以前より指摘されているめところであって，

入手の容易なことからも法医学的，臨床的に重要である.

本例においては，血液をはじめとする諸臓器と胃内容 物から服用したと推定された 5 種類の市販感官剤成分の うちアセトアミノフェン

リン酸ジヒドロコデイン， d l

塩酸メチルエフェドリン，ノスカピン，カフェイン，な らびにマレイン酸クロノレフェエラミンを検出し得た. こ れらのうちアセトアミノブェンは解熱鎮痛薬として単独 あるいは多くの感冒剤成分として広く用いられている薬 物であるが，大量服用では重篤な肝障害や急性腎不全を 生ずるといわれている

経口摂取されたアセトアミ

ノフェンは速やかに消化管から吸収され，造常，大部分 は肝でグノレグロン酸抱合或いは硫酸抱合を受けて代謝さ れるが，これらの抱合処理能を越えるような大量摂取時 には肝ミクロゾーム分画のチトクローム P 4 5 0 代謝系に よる処理が主となって，毒性中間体である N アセチノレ

1 3   5 5  

2 8   2 6 9   2 5   6 4   6 7   7 3   N.D  N.D  N.D. 

N.D.  4 6   N.D  N .  D .  :  n o t  d e t e c t a b l e  

P  キノミネンが生じ，これを代謝するのに必要なグ ノレタチオンが枯渇すると， この中間体が肝細胞中の高分 子蛋白と共有結合するために肝細胞壊死を生じるとさ れ

組織学的にこの壊死が小葉中心性に観察されるこ とは代謝酵素活性が同部位で最も高いためと説明されて いる

腎毒性に関してはこの中間体が腎尿細管，こと に近位尿細管細胞と結合することにより壊死を生ずると いわれている

アセトアミノフェンの致死濃度は，血 液中で 160‑367μg/ml ，肝臓で 90‑385μg/g ，腎臓で 190μg/g と報告

されており，本例においては， Tabl

2 に示すごとく，これらの数値を大きく上回って検出され 致死量に達していた また病理学的検査から小葉中心性 肝細胞壊死や尿細管壊死，肺出血が認められ，遠藤らの アセトアミノフェ

単剤中毒例の病理組織像

と一致し た.

リン酸ジヒドロコデインは臨床的に汎用されている中 枢性鎮咳薬であるが，大量投与により呼吸抑制，不整脈，

血圧変動などの作用が現れる

本例における血中濃度 は 6μg/ml ‑ e ，致死濃度 0.08‑ 1 . 2 0mg/dl") に達して いた.

d l ‑ 塩酸メチノレエフェドリンも市販薬剤によく含有さ れている鎮咳薬であるが，大量投与時にはアドレナリン 類似の作用が起こり血庄上昇，心停允進，不整脈の発生 等がみられる

血中における致死濃度の報告は見当た らなかったが，致死的一回摂取量は 0 . 6g  以上

とされて おり，本例では Table2 に示した各臓器濃度と臓器重量 から得られる臓器内含有量の総計が 608mg となるとこ ろから，少なくとも致死量以上が摂取吸収されていたも のと考えられた.

カフェインの本例における血中濃度は 70μg/ml で致 死濃度 80μg/ml‑1mg/ml 叫に達していなかった.マ レイン酸クロノレフェニラミン， ノスカピンについても各 臓器からの検出値が低値であったことから死因には関連

しないものと考えた.

( 2 5 2 )   森 村 佳 史 ( 他 7 名)

多種類の薬物摂取による中毒死例における原因薬物の 特定は一般に血中をはじめとする臓器中濃度によってい るが，その特定は実際は容易ではない，その理由は各薬 物の中毒量や致死量が明瞭で、なし、場合があることや，高 安ら

も述べているように薬物の相互作用が不明である ことによる.自験例においては臓器中濃度の検討からア セトアミノフェン，リン酸ジヒドロコデイン， d l 塩酸メ チノレエフェドリンが致死量以上であったことが明らかと なったうえに，病理組織像がアセトアミノフェン中毒を 示唆するものであった為，アセトアミノフェンに加えて リン酸ジヒドロコデイン， d l 塩酸メチルエフェドリンが 本例の主たる原因薬物と考えた.アセトアミノフェンの 大量服用例では， 12‑36 時間後から用量依存性の致命的 な肝細胞壊死が起こるといわれている

本例において は摂取薬剤の腸管内分布程度やその他死体現象から薬剤 摂取後約 3‑5 時間で死亡したものとみなされ，アセトア ミノフェン単独中毒例としては販用より死亡までが比較 的短時間であることからも， リン酸ジヒドロコデインに よる呼吸抑制作用および d l 一塩酸メチノレエフェドリンに よる不整脈の発生等の循環器系への影響が相乗もしくは 相加的に影響したものと思われた.他の薬剤についても 致死量に達していなかったとはいえ死因に関係した可能 性があるが，詳細は不明である.

多くの薬剤が薬局等で簡単に入手できる現在の状況か ら，本例のように感冒薬をはじめとする市販汎用薬物に よる中毒例が増加することも予想される.市販薬物につ いても，スクリーニシグ法の確立やヒトにおける致死量 や相互作用の詳細な検討などが望まれるところである.

結 E 苦

5 種類の市販感冒剤を服用して死亡した事例につき検 討したところ，薬物の定量分析結果と病理組織像からア セトアミノフェン， リン酸ジヒドロコデイン，ならびに d l 塩酸メチノレエフェドリンによる急性中毒死例と判明

した.

本事例の死因検索にあたり，御指導と御協力を頂きま した，本学薬理学教室中嶋敏勝教授ならびに同第 2病理 学教室今井俊介助教授に深謝申し上げます.

文 献

2 )大阪府監察医事務所編:大阪府死因調査統計年報 (平成 4 年度). 1 9 9 3 .  

3 ) 東京都監察医務院編:事業概要〔平成 4 年度). 1 9 9 3 .   4 )鷲尾昌一，王幸則，安藤高志，熊谷晴光，保利

敬，酒見隆信，小野山薫，藤島正敏，福本純雄，二 神幸次郎，藤井俊志:本邦における解熱鎮痛薬・総 合感冒薬のアセトアミノフェン含有量と中毒の危険 性.救急、医学 1 0 ( 9 ):  1 1 7 1 ‑ 1 1 7 5 ，  1 9 8 6 .  

5 )   Ba

e l t ， R .  C .   and Cravey ，  R .  H .  :  D i s p o s i t i o n  o f   t o x i c  d r u g s  and c h e m i c a l s  i n  man. 3  r d

d . ， Year  book Med. P u b l i s e r s  I n c ，  C h i c a g o   • London  ・ Boca Raton.  L i t t l e t o n ，  Mass ，  1 9 8 9 .  

6 ) 高 安 達 典 ， 西 上 潤 ， 大 島 徹 ， 林 子 清 ， 近 藤 稔 和 ， 中 谷 剛，i 畢口聡子，永野耐造 7 種の薬物が 検出されたー中毒死例. 日法医誌. 4 7   ( 1 ) ，   6 3 ‑ 7 1 ， 

1 9 9 3 .  

7 )   S a v i d e s ，  M. C .   and Oehme ，  F .  W. :  Acetamino

ph

nand i t s  t o x i c i t y .   J .   App 1 .   Toxico 1 .   3 ( 2 ) :   9 6 ‑ 1 1   ， 1 1 9 8 3 .  

8 )   Linden ，  C .   H. and Rumack ，  B .  H. :  A c e t a m i n o ‑ phen o v e r d o s d .   Emerg.  Med.  C l i n .   N  o r t h  Am  2 ( 1 ) 、 1 0 3 ‑ 1 1 9 ， 1 9 8 4 .  

9 ) 遠藤任彦，家本陽一.自殺企図による Acetamino

phen 中毒死の一部検例.東医大誌. 4 5 ( 2 )

2 7 6 ‑ 2 8 1 ，  1 9 8 7 .  

1 0 )   JPDI 編集委員会編:リン酸ジヒドロコデイン.日 本薬局方医薬品情報.薬業時報社， p 1 2 5 0 ，  1 9 9 1 .   1 1 ) 四方一朗，永野耐造編集:現代の法医学.金原出版，

東京， p 1 5 5 ，  1 9 8 3 .  

1 2 )   JPDI 編集委員会編: d l 塩酸メチルエフェドリン.

日本薬局方薬品情報.薬業時報社， p 3 7 0 ，  1 9 9 1 .   1 3 ) 四方一朗，永野耐造編集:現代の法医学.金原出版，

東京， p 1 2   ， 1 1 9 8 3 .  

1 4 )   JPDI 編集委員会編:カフェイン，日本薬局方医薬 品情報，薬事報社， p 3 9 3 ，  1 9 9 1 .  

1 5 ) 白川洋一，樋口和子・配合解熱鎖痛薬.救急医学 1 2 ( 1 0 )   :  1815‑1320 ，  1 9 8 8 .  

1 6 ) 林田真喜子，仁 平信，渡遅日章，須崎紳一郎，山 本 保 博 多 波 長 UV 検出器付 HPLC による急性中 毒原因物質分析システムの開発 MULTI‑HPLC  薬物多剤同時検出システム.中毒研究 2:  4 9 ‑ 6 0 ，  1)日本薬学会編:薬毒物化学試験法と注解.南山堂 1 9 8 9 .

東京， p l ，  1 9 9 2 .