冠動脈疾患急性治療後の糖代謝異常患者におけるIL-6 の運動時急性応答
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(2) IL-6 の運動時急性応答と血糖変動・骨格筋指数との関連性. 427. 表 1 対象の基本属性 症例 1. 年齢 BMI 性別 （歳） （kg/m2） 68. 男. 22.9. 原疾患. 糖尿病治療. 狭心症，2 型 DM. インスリン. LVEF HbA1c 運動前 BG ⊿ BG 運動前 IL-6 ⊿ IL-6 SMI 2 （％） （％） （mg/dl） （mg/dl） （pg/ml） （pg/ml）（kg/m ） 68. 5.4. ‒9. 133. 2.5. 0. 7.2 6.6 6.9. 2. 79. 男. 21.3. 心筋梗塞，2 型 DM. インスリン. 56. 6.8. 183. 8. 8.3. ‒ 0.7. 3. 75. 男. 28.5. 心筋梗塞，2 型 DM. インスリン. 64. 7.0. 101. 4. 2.9. 0. 4. 50. 男. 31.6. 狭心症，2 型 DM. 非薬物療法. 55. 6.3. 127. ‒ 23. 2.6. 0.9. 9.7. 5. 79. 男. 33.8. 狭心症，2 型 DM. インスリン. 46. 12.2. 111. ‒ 14. 14.5. 1.2. 8.4. 6. 53. 男. 33.8. 心筋梗塞，2 型 DM. インスリン. 63. 8.0. 189. ‒ 17. 4.2. 0.2. 8.4. 7. 73. 男. 23.7. 狭心症，2 型 DM. インスリン. 70. 6.7. 192. ‒ 27. 6.6. 0.2. 6.8. 8. 65. 男. 22.9. 狭心症，2 型 DM. インスリン. 74. 6.7. 160. ‒ 28. 5.6. 0.3. 7.4. 9. 74. 男. 25.5. 心筋梗塞，2 型 DM. 経口薬. 47. 8.5. 108. ‒3. 10.2. ‒ 0.5. 7.4. 10. 77. 男. 19.3. 狭心症，2 型 DM. インスリン. 51. 7.1. 235. 7. 7.1. ‒ 0.3. 6.4. 11. 73. 男. 21.3. 心筋梗塞，2 型 DM. 経口薬. 52. 6.9. 154. ‒ 60. 3.6. 0.8. 7.5. 12. 63. 男. 26.7. 心筋梗塞，境界型 DM. 非薬物療法. 53. 6.5. 172. ‒ 61. 9.0. 0.9. 7.7. 13. 78. 男. 19.0. 狭心症，境界型 DM. 非薬物療法. 64. 5.9. 137. ‒3. 2.5. ‒ 0.2. 6.1. BMI：body mass index，LVEF：left ventricular ejection fraction，HbA1c：hemoglobin A1c，BG：blood glucose，⊿ BG：level subtraction level of blood glucose obtained just after exercise from just before exercise，IL-6：interleukin-6，⊿ IL-6：level subtraction level of interleukin-6 obtained just after exercise from just before exercise，SMI：skeletal muscle index. 骨格筋から分泌される IL-6 が gp130 を介して AMP キ ナーゼ（以下，AMPK）の活性化に関与し，骨格筋の インスリンシグナル伝達を増強することで糖輸送担体. 対象および方法 1．対象. （glucose transporter 4；以下，GLUT4）の細胞膜への. 当院で 2014 年 10 月∼ 2015 年 2 月の間に，冠動脈バ. 移行を促進し，糖取りこみを亢進させるほか，脂肪酸の. イパス術および冠動脈形成術を施行した糖代謝異常のあ. β 酸化にかかわる酵素を活性化し骨格筋での脂質利用を. る急性冠動脈疾患患者のうち，本研究に同意の得られた. 向上させること，運動中の肝臓での糖新生を促進するな. 13 例（ 男 性 13 例，2 型 DM 11 例， 境 界 型 DM 2 例，. どの作用をきたすことが報告されている. 9）10）. 。また，. 原疾患：心筋梗塞 6 例，狭心症 7 例，治療：冠動脈バイ. 骨格筋由来の IL-6 は腸管に作用し，glucagon-like peptide. パス術 5 例，冠動脈形成術 8 例）である。全症例，退院. 1（以下，GLP-1）分泌を介し運動によるインスリン分泌. 許可がでており，37℃以上の発熱や治療が必要となる炎. 11）. も報告されている。これまで，イ. 症所見（平均白血球数は 6,450 ± 1,060 個 /μ l，平均 C. ンスリン感受性と IL-6 についての関連を検討している. 反応性蛋白は 1.1 ± 1.6 mg/dl）を認めていない。糖代. 報告は散見されるが，冠動脈疾患発症後急性期の糖代謝. 謝異常は，日本糖尿病学会の科学的根拠に基づく糖尿病. 異常患者に対して，単回の有酸素運動が BG と IL-6 に. 診療ガイドライン. 及ぼす即時効果を検討した報告は見当たらない。また，. DM もしくは境界型 DM と診断した者とした。除外基. この時期における，有酸素運動前後での BG の変動と. 準は，認知機能が低下している者，体内にペースメー. IL-6 の変化量との関連や IL-6 の変化量と筋肉量との関. カーや金属製の人工関節を留置している者，内服管理が. 連についても十分に検証されていない。. 適切に行えない者，糖尿病腎症第 3 期以上もしくは増殖. 冠動脈疾患発症後の急性期において，単回の有酸素運. 前網膜症，増殖網膜症を認めるものとした。平均年齢は. 動による IL-6 の急性応答と BG の変動，筋肉量との関. 69.8 ± 9.6 歳，平均 body mass index（以下，BMI）は. 連が明らかとなれば，今後の運動療法の展開により，糖. 2 25.4 ± 5.1 kg/m ，平均 HbA1c は 7.2 ± 1.7％，平均左室. 代謝を改善させ，長期予後の改善に対しても貢献できる. 駆出率（left ventricular ejection fraction；以下，LVEF）. 可能性がある。したがって，本研究の目的は冠動脈疾患. は 58.7 ± 9.0％であった。DM に対するおもな治療は，. 発症後急性期の糖代謝異常患者に対して，単回の有酸素. 非薬物療法例は 3 例，経口血糖降下薬服用者は 2 例，イ. 運動が BG と IL-6 に及ぼす即時効果を明らかにするこ. ンスリン注射使用者は 8 例であった。全例に食事療法が. とである。さらに，BG の変動と IL-6 の変化量との関連，. 併用され，摂取エネルギーは 1,600 kcal であった（表 1）。. IL-6 の変化量と筋肉量との関連についても明らかにする. 本研究は心臓病センター榊原病院倫理委員会の承認を. ことを目的とする。. 得たうえで実施し（承認番号：20141002 番） ，すべての. を促進させる効果. 12）. に準じて，糖尿病専門医が 2 型.
(3) 428. 理学療法学 第 44 巻第 6 号. 表 2 有酸素運動前後での BG および IL-6 の変化 運動前 BG（mg/dl）. 154.0 ± 39.4. IL-6（pg/ml）. 6.1 ± 3.7. 運動後 134.1 ± 47.0 ** 6.3 ± 3.8. p値 0.008 0.211. 平均 ± 標準偏差 **：p ＜ 0.01 BG：blood glucose，IL-6：interleukin-6. 対象者には，事前に研究の趣旨，内容および調査結果の. 関をもつ，多周波数インピーダンス法（Biospace 社製，. 取り扱い等に関して説明し書面による同意を得た。. In Body430）にて測定し，測定時間は食事による影響 を考慮するため食後 2 時間以上の間隔を空けて行った。. 2．方法. さらに，測定データの信頼性を高めるために，激しい運. 1）実験プロトコル. 動の直後，入浴直後，起床後 30 分以内，測定室と 10℃. 測定項目は BG，IL-6，SMI とした。BG，IL-6 の測定. 以上の温度差のある屋外環境からの入室時，四肢に浮腫. は退院前日とし，有酸素運動前と運動終了直後に実施し. を認める場合，発熱を認める場合，排便・排尿前の 7 項. た。SMI の測定は退院前々日に実施した。. 目. 2）有酸素運動. たうえで測定を実施した。得られた体組成の結果から，. 有酸素運動は昼食を摂取後 1 時間後に，日本循環器学. 筋肉量の指標として四肢の筋量を身長の 2 乗で除した値. 会の心血管疾患におけるリハビリテーションに関するガ. である SMI を算出した。. 13）. イドライン（2012 年改訂版）. に準じて実施した。運. 14）. に該当していないかどうかを事前に十分に確認し. 6）統計学的解析. 動種目は有酸素運動として自転車エルゴメータを選択. 有酸素運動前後の BG と IL-6 の比較を対応のある t 検. し，運動強度は Borg Scale 11「楽である」∼ 13「やや. 定を用いて検討した。また，有酸素運動前後の BG の変. きつい」の強度で 20 分間実施した。補助運動として，. 化量（⊿ BG ＝運動後 BG −運動前 BG）と IL-6 の変化. 有酸素運動前後に座位にてストレッチ体操を 10 分間実. 量（⊿ IL-6 ＝運動後 IL-6 −運動前 IL-6）および，⊿ IL-6. 施し，運動中は心電図モニターにて監視を行い，運動前. と SMI との関連を Pearson の積率相関係数を用いて検. 後で血圧の確認を行った。また，本研究の対象者は全例. 討した。さらに，⊿ BG を従属変数とし，糖尿病治療方. が β 遮断薬を内服しており，カルボーネン係数や心拍予. 法（コード：非薬物療法 = 1，経口薬 = 2，インスリン. 備能により運動強度の統一化が困難であった。そのため，. 治療 = 3），⊿ IL-6 を独立変数とした重回帰分析（ステッ. 日本循環器学会の心血管疾患におけるリハビリテーショ. プワイズ法）と⊿ IL-6 を従属変数とし，BMI，SMI を. 13）. ンに関するガイドライン（2012 年改訂版）. に準じて，. 独立変数とした重回帰分析（ステップワイズ法）を行っ. Borg Scale での至適運動強度の設定を行った。. た。統計学的解析はエクセル統計 2012（株式会社 社会. 3）BG の測定. 情報サービス）を使用し，測定値は平均±標準偏差で表. BG は有酸素運動前と運動終了直後に point of care. 示し，有意水準は 5％とした。. testing（POCT）機器（三和化学研究所社製，グルテス ト Neo アルファ）にて測定を行った。. 結 果. 4）IL-6 の測定. 1．有酸素運動前後での BG および IL-6 の変化. 血液検体は有酸素運動前と運動終了直後に肘正中皮静. 有酸素運動前後での BG および IL-6 の変化を表 2 に示. 脈 か ら 20 ml の 採 血 を 行 っ た。 採 取 し た 血 液 は 4 ℃，. す。有酸素運動前後で BG は有意に低下した（154.0 ±. 3,000 回転で，15 分間遠心分離をした後，血清分離をし，. 39.4 vs 134.1 ± 47.0 mg/dl，p = 0.008） 。しかし，IL-6 に. 測定まで ‒ 40℃で凍結保存を行った。すべての血液検体. おいては有酸素運動前後で有意な変化は認められなかっ. の分析は株式会社 SRL（東京，日本）によって実施さ. た（6.1 ± 3.7 vs 6.3 ± 3.8 pg/ml，p = 0.211） 。. れ，IL-6 濃度は化学発光法（chemiluminescent enzyme immunoassay：CLEIA 法，富士レビオ社）を用いて分. 2．⊿ BG と⊿ IL-6 および⊿ IL-6 と SMI との関係. 析した。. ⊿ BG と⊿ IL-6 および⊿ IL-6 と SMI との関係を図 1. 5）SMI の測定. に示す。⊿ BG と⊿ IL-6 との間に有意な負の相関関係. 体組成の測定は，筋肉量の測定としてゴールドスタン. を 認 め た（r = ‒ 0.568，p = 0.043） 。 ま た， ⊿ IL-6 と. ダードとされる二重エネルギー X 線骨塩分法と高い相. SMI との間においても有意な正の相関関係を認めた（r.
(4) IL-6 の運動時急性応答と血糖変動・骨格筋指数との関連性. 429. 図 1 ⊿ IL-6 と⊿ BG および SMI との関係 ⊿ IL-6：level subtraction level of interleukin-6 obtained just after exercise from just before exercise， ⊿ BG：level subtraction level of blood glucose obtained just after exercise from just before exercise， SMI：skeletal muscle index. = 0.691，p = 0.009） 。. 化を認めなかった。これまで，IL-6 の分泌量には運動強. ⊿ BG を従属変数とした重回帰分析（ステップワイズ. 度も関係するが，持続時間とより相関することが明らか. 法）では，⊿ BG にかかわる独立因子として，⊿ IL-6. となっている。自転車エルゴメータにおいては，最大酸. 2. が採択された（VIF ＝ 1，決定係数 R = 0.322，自由度 2. 素摂取量の 45 ∼ 75% の強度で，1 時間以上の運動を行. 調 整 済 み 決 定 係 数 R = 0.261， 回 帰 式 の 有 意 性 p =. うことで，運動前の IL-6 濃度の 2 倍以上の上昇を認め. 0.043，標準偏回帰係数＝ ‒ 0.568，偏回帰係数の有意性. ている. p = 0.043） 。また，⊿ IL-6 を従属変数とした重回帰分析. 13（最大酸素摂取量の 40 ∼ 50% 相当）で，運動時間を. （ステップワイズ法）では，⊿ IL-6 にかかわる独立因子. 20 分間と設定しているが，本研究で設定した運動強度. 2. 17）. 。本研究では，運動強度を Borg Scale 11 ∼. として，SMI が採択された（VIF = 1，決定係数 R =. と時間においては，IL-6 の発現に影響が少ないことが示. 2 0.477，自由度調整済み決定係数 R = 0.43，回帰式の有. 唆された。. 意性 p = 0.009，標準偏回帰係数＝ 0.69，偏回帰係数の 有意性 p = 0.009） 。. 2．⊿ BG と⊿ IL-6 との関係 本研究では⊿ BG と⊿ IL-6 との間に負の相関関係を. 考 察. 認め，⊿ BG を従属変数とした重回帰分析では，⊿ BG. 1．運動前後の BG と IL-6 の変化. にかかわる独立因子として，⊿ IL-6 が採択された。こ. 本研究では有酸素運動前後で BG は有意に低下を認め. れまで，運動によって IL-6 は一過性に上昇し. たが，IL-6 は有意な変化を認めなかった。運動前後の. 一過性の IL-6 の上昇がインスリン感受性の亢進や抗炎. BG の変化については，運動はインスリンとは独立した. 症作用につながることが明らかとなっている. 機構で筋細胞への糖取りこみを促進し，結果的にはイン. 骨格筋においては運動により AMPK が活性化され，. スリンと同様の作用を示すことが明らかとなってい. これが骨格筋での GLUT4 のトランスロケーションを促. る. 15）. 。これには，GLUT4 が関与し，運動により GLUT4. の細胞膜への移動が促進され，筋細胞内へ糖が取りこま れる. 16）. 。一方，インスリンによる糖取りこみのメカニ. ズムは，インスリン受容体からインスリン受容体基質. し て， グ ル コ ー ス の 取 り こ み を 促 進 す る. 18）. ，この. 19）. 。. 20）. 。 ま た，. AMPK によるグリコーゲン合成や脂肪酸の燃焼促進も インスリン感受性の亢進に寄与していると考えられ る. 20）. 。IL-6 についても正確なメカニズムは明らかでは. （insulin receptor substrate：IRS） ，PI3 キナーゼなどの. ないが，その受容体を構成する gp130 を介して，細胞. 複雑なシグナル伝達を介し，GLUT4 のトランスロケー. 内の AMP により，AMPK を活性化するともいわれて. ションが促進されると想定されている. 16）. 。そのため，. おり. 18）. ，これがインスリン感受性を亢進させる機序であ. 「筋収縮そのものの刺激による経路」と「インスリンシ. ると考えられている。そのため，今回，⊿ BG と⊿ IL-6. グナル伝達経路」の 2 つの糖取りこみ経路が加算となっ. との間に負の相関関係を認め，重回帰分析にて⊿ BG に. 15）. と考えられる。本研究においても，こ. かかわる独立因子として，⊿ IL-6 が採択されたが，こ. れらの作用機序により，運動前後で有意に BG の低下が. れは，冠動脈疾患発症後急性期の糖代謝異常患者におい. みられたものと考えられる。. ても，先行研究と同様に骨格筋での AMPK の活性化に. IL-6 の変化について，本研究では運動前後で有意な変. IL-6 の作用が関与している可能性が示唆された。また，. て表れている.
(5) 430. 理学療法学 第 44 巻第 6 号. 本研究では運動前後で IL-6 に有意な変化は認めなかっ. は，BG の変動に影響する要因（経口薬とインスリンの. たが，⊿ IL-6 でみると⊿ BG との関連を認めた。これ. 種類，身体活動量，インスリン分泌量，インスリン抵抗. に関して，運動前後で IL-6 に変化を認める症例と認め. 性，ストレス状態など）について，詳細に検討できてお. ない症例が見られ，両者で⊿ BG にも差が見られた。そ. らず，今後はこれらの要因の影響についても検証する必. のため，今後は IL-6 の変化を認めやすい症例と変化を. 要がある。最後に，本研究のデザインでは，糖代謝異常. 認めにくい症例の特徴を明らかにする必要性があること. の重症度（今回得られた結果が軽度の糖代謝異常でも起. が示唆された。. こりうるのか，糖尿病と診断されるレベルの糖代謝異常 で起こりうるのか，重度の糖代謝異常ではどうなのか）. 3．⊿ IL-6 と SMI との関係. については検証できておらず，今後は糖代謝異常の重症. 本研究の結果，⊿ IL-6 と SMI との間に正の相関関係. 度別に，より詳細な検討が必要であると考える。. を 認 め， ⊿ IL-6 を 従 属 変 数 と し た 重 回 帰 分 析 で は， ⊿ IL-6 にかかわる独立因子として，SMI が採択された。. 結 論. IL-6 は古典的な炎症性サイトカインであり，当初は筋収. 冠動脈疾患発症後急性期の糖代謝異常患者において，. 縮による骨格筋の傷害が分泌刺激として考えられていた. 単回の有酸素運動でも，IL-6 の分泌増加が骨格筋でのグ. が，その後の研究で骨格筋の傷害を伴わない運動でも. ルコースの取りこみ促進に関連している可能性が示唆さ. IL-6 の分泌が起こることが明らかになっている. 21）. 。炎. 症の場合はリポ多糖（lipopolysaccharide：LPS）など の刺激により腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor- α ： TNF- α ）の発現が増加し，マクロファージから IL-6 が 分泌されるが，運動ではマクロファージの IL-6 mRNA の発現は増加せず. ，運動による酸化ストレスの増大. 胞からの IL-6 分泌を亢進させること，筋収縮による小 胞体からの Ca. 放出が筋細胞内の Ca. 2+. 濃度低下をき. た し， カ ル シ ニ ュ ー リ ン を 介 し た nuclear factor of activated T cells（NFAT）の活性化を経て IL-6 分泌を 促進することなどが指摘されている. 21）. 。また，トレー. ニングにより，骨格筋の IL-6 レセプターの発現が増加 し，IL-6 への感受性が亢進することが明らかとなってい る. 量には筋肉量が関連している可能性が示唆された。 利益相反 開示すべき利益相反はない。. 22）. が nuclear factor-kappa B（NF-kB）活性化を介し筋細 2+. れた。また，運動によって骨格筋から分泌される IL-6. 23）. 。これまで，骨格筋での IL-6 の発現に関して，細. 胞内レベルでのメカニズムについては解明されている が，筋肉量との関係は明らかとなっていない。本研究に おいて，⊿ IL-6 と SMI との間には正の相関関係を認め， 重 回 帰 分 析 に て ⊿ IL-6 に か か わ る 独 立 因 子 と し て， SMI が抽出されており，骨格筋での IL-6 の発現に筋肉 量も重要な要因になることが示唆された。 4．本研究の限界 本研究では，冠動脈疾患発症後急性期の糖代謝異常患 者に対して有酸素運動による IL-6 の急性応答と血糖変 動，筋肉量との関連について検討を行っているが，非糖 代謝異常合併患者を比較対照としておらず，本研究の結 果が糖代謝異常患者にのみ特異的に起こるかどうかは明 らかでない。また，今回は運動強度についても，Borg Scale を用いて検討を行っているが詳細には検討できて いない。そのため，今後は比較対照群を設定し，運動強 度を統一した条件での IL-6 の急性応答と血糖変動，筋 肉量との関連を検証する必要がある。さらに，本研究で. 文 献 1）Haffner SM, Lehto S, et al.: Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med. 1998; 339: 229‒234. 2）The DECODE study group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group Diabetes: Glucose tolerance and mortality: comparision of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet. 1999; 354: 617‒621. 3）Tominaga M, Eguchi H, et al.: Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study. Diabetes Care. 1999; 22: 920‒924. 4）Hashimoto K, Ikewaki K, et al.: Glucose intolerance is common in Japanese patients with acute coronary syndrome who were not previously diagnosed with diabetes. Diabetes Care. 2005; 28: 1182‒1186. 5）Norhammar A, Tenerz A, et al.: Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study. Lancet. 2002; 359: 2140‒2144. 6）Aguilar D, Solomon SD, et al.: Newly diagnosed and previously known diabetes mellitus and 1-year outcomes of acute myocardial infarction: the valsartan in acute myocardial infarction (VALIANT) trial. Circulation. 2004; 110: 1572‒1578. 7）Lindstrom J, llanne-Parikka P, et al.: Sustained reduction in the incidence of type 2 diabetes by lifestyle intervention: follow-up of the Finnish Diabetes Prevention Study. Lancet. 2006; 368: 1673‒1679. 8）Boule NG, Haddad E, et al.: Effects of exercise on glycemic control and body mass in type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of controlled clinical trials. JAMA. 2001; 286: 1218‒1227. 9）Carey AL, Steinberg GR, et al.: Interleukin-6 increases.
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(7) 432. 理学療法学 第 44 巻第 6 号. 〈Abstract〉. Acute Response of IL-6 during Exercise in Patients with Abnormal Glucose Metabolism after Acute Treatment of Coronary Artery Disease: Preliminary Study of its Relationship with Glucose Fluctuations and Skeletal Muscle Index. Kodai ISHIHARA, PT, Takuya OHATA, PT Division of Cardiac Rehabilitation, The Sakakibara Heart Institute of Okayama Satoshi YUGUCHI, PT, PhD Department of Physical Therapy, School of Health Sciences, Japan University of Health Sciences Rieko KAKIUCHI, PT Independent Member Chieko TAKEI, PHN Department of Nursing, The Sakakibara Heart Institute of Okayama Tomoyuki MORISAWA, PT, PhD Department of Physical Therapy, School of Rehabilitation, Hyogo University of Health Sciences Ikki SHIMIZU, MD, PhD Department of Diabetes, The Sakakibara Heart Institute of Okayama. Objective: The purpose of this study was to clarify the relationship between the acute response of interleukin-6 (IL-6) during exercise and glucose fluctuations/skeletal muscle index (SMI) in patients with abnormal glucose metabolism after acute treatment of coronary artery disease. Method: A total of 13 patients with abnormal glucose metabolism after acute treatment of coronary artery disease were selected. IL-6 and blood glucose (BG) levels were measured before and immediately after aerobic exercise. SMI was measured using the multi-frequency impedance method to examine the relationship among the amount of change of IL-6 (⊿ IL-6), amount of change of BG (⊿ BG), and SMI at before and after exercise. Result: A significant negative correlation between ⊿ IL-6 and ⊿ BG and a significant positive correlation between ⊿ IL-6 and SMI were confirmed (p<0.05). Conclusion: The result suggested that increased secretion of IL-6 was involved in the promotion of glucose intake into skeletal muscles and the muscle mass was associated with the amount of secreted IL-6 even after one cycle of aerobic exercise. Key Words: Interleukin-6, Abnormal glucose metabolism, Blood glucose.
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