遠心ポンプ型補助人工心臓の臨床使用に求められる特性に関する研究

遠心ポンプ型補助人工心臓の臨床使用に求められる

特性に関する研究

著者

北野 智哉

号

63

学位授与機関

Tohoku University

学位授与番号

医工博第76号

URL

http://hdl.handle.net/10097/00126464

氏名 北野き た の 智と も哉や 学 位 の 種 類 博 士（医工学） 学 位 記 番 号 医工博 第７６号 学位授与年月日 平成３１年 ３月２７日 学位授与の要件 学位規則第４条第１項該当 研 究 科 ， 専 攻 東北大学大学院医工学研究科（博士課程）医工学専攻 学 位 論 文 題 目 遠心ポンプ型補助人工心臓の臨床使用に求められる特性に関する研究 論 文 審 査 委 員 （主査）東北大学教授 山家 智之 東北大学教授 吉澤 誠 東北大学教授 西條 芳文

論

文 内 容 の 要 旨

第 １ 章 緒 論 現 在 国 内 で は ， 植 込 み 型 の 補 助 人 工 心 臓 が 心 臓 移 植 ま で の つ な ぎ （Bridge to Transplant;BTT） と し て 広 く 使 用 さ れ て い る ． ま た 補 助 人 工 心 臓 の 装 着 期 間 は ， 長 期 化 す る 移 植 待 機 期 間 の ほ と ん ど を 占 め ，そ の 長 期 耐 久 性 や 装 着 期 間 の 患 者 の 生 活 の 質 （Quality of Life; QOL）， 有 害 事 象 の 少 な さ が 重 要 と な っ て 来 て い る ． 国 内 で 心 臓 移 植 を 受 け た 人 の 待 機 期 間 は 平 均 977 日（ 29～ 3,838 日 ）で ，機 械 的 補 助 期 間（ LVAD の 装 着 期 間 ） は 平 均 940 日 （ 21～ 1,738 日 ） で あ っ た ． 補 助 人 工 心 臓 の 当 初 の 目 的 は ，数 日 か ら 数 か 月 の 循 環 補 助 に よ り 重 症 心 不 全 患 者 の 生 命 維 持 を 行 う こ と で あ っ た ． こ の た め 第 1 世 代 と 呼 ば れ る 拍 動 流 ポ ン プ が 開 発 さ れ ，臨 床 応 用 さ れ ，生 理 学 的 な 拍 動 流 を 実 現 し て 数 か 月 の 補 助 を 実 現 し ，当 初 の 目 的 を 達 成 す る に 至 っ た ． し か し そ の 臨 床 応 用 の 中 で も ニ ー ズ が 変 わ り ， 患 者 が 院 外 で 生 活 す る よ う に な り ， 血 液 ポ ン プ の 植 込 み や 携 帯 型 の コ ン ト ロ ー ラ な ど ，患 者 の QOL が 求 め ら れ る よ う に な っ た ． そ こ で 第 2 世 代 と 呼 ば れ る 定 常 流 型 ポ ン プ で は ， 産 業 界 で 実 績 の あ る 定 常 流 型 ポ ン プ の 構 造 を 採 用 し ， 長 期 の 補 助 循 環 を 実 現 し た ． 現 在 は 第 3 世 代 と 呼 ば れ る 補 助 人 工 心 臓 も 含 め ， 定 常 流 型 の 補 助 人 工 心 臓 が 広 く 普 及 し て い る ． 現 在 の 補 助 人 工 心 臓 の ニ ー ズ は 以 下 の 4 点 に 集 約 さ れ る ． (1) 流 量 性 能 ， 長 期 耐 久 性， 抗 血 栓 性 な ど 植 込 み 型 補 助 人 工 心 臓 と し て の 基 本 的 な 機 能 の 達 (2) 右 心 不 全 や 脳 梗 塞 な ど 合 併 症 の 低 減 (3) QOL の 向 上 ， コ ン ト ロ ー ラ の 携 帯 性

こ と を 確 認 す る ． ま た ，第 2 世 代 ，第 3 世 代 の 補 助 人 工 心 臓 と し て 多 く 使 用 さ れ た 軸 流 ポ ン プ ，遠 心 ポ ン プ な ど の 定 常 流 ポ ン プ は そ れ ぞ れ 特 有 の ポ ン プ 性 能 を 持 ち ，ま た 回 転 数 制 御 の 特 性 の 違 い に よ っ て そ の 動 作 点 の ふ る ま い を 変 え る ．本 研 究 の 次 の 目 的 は ，こ れ ら の ポ ン プ 性 能 の 動 作 点 の が ， 循 環 に ど の よ う な 影 響 を 与 え る か を 確 認 す る た め ， 大 動 脈 ， 腎 動 脈 お よ び 血 液 ポ ン プ の 流 量 に 着 目 し て 動 物 実 験 を 行 う ． 第 2 章 遠 心 ポ ン プ 型 補 助 人 工 心 臓 の 耐 久 性 評 価 に 関 す る 研 究 ま ず こ の 試 験 の た め に ，生 理 学 的 に 妥 当 な 拍 動 負 荷 を 与 え る 補 助 人 工 心 臓 の 耐 久 性 試 験 装 置 を 開 発 し た ．左 心 室 を 模 擬 し て 拍 動 流 を 作 り ，ヒ ト の 血 行 動 態 を 模 擬 し た 圧 力 流 量 波 形 を 実 現 す る 装 置 で ，血 液 ポ ン プ に 実 使 用 に 相 当 す る 拍 動 負 荷 を 加 え る ．拍 動 数 を 1 日 に 3 回 変 え る な ど ，患 者 の 日 常 生 活 を 模 擬 し た プ ロ ト コ ル と し た ． ASAIO-STS の Recommendation で は 1 年 間 ， 60％ の 確 か ら し さ で 80％ の 信 頼 性 を 実 現 す る 試 験 が 推 奨 さ れ て い る が ，こ れ を 超 え る 2 年 間 ，80％ の 確 か ら し さ で 90％ の 信 頼 性 を 検 証 す る こ と を 目 標 と し た ． 予 期 し な い 不 具 合 が 1 台 発 生 す る こ と を 考 慮 に 入 れ ， サ ン プ ル 数 を 18 と し た ． そ の 結 果 ，18 台 の 血 液 ポ ン プ は minor な 故 障 ま で 含 め て も 故 障 は な く ， 拍 動 負 荷 の 下 2 年 間 の 駆 動 を 完 了 し た ． こ の 結 果 か ら 血 液 ポ ン プ の 耐 久 性 は ， 88％ の 確 か ら し さ で ，2 年 間 の 駆 動 に つ い て 90％ 以 上 の 信 頼 性 を 実 現 し て い る こ と が 示 さ れ た ． 継 続 し て 行 わ れ た 寿 命 試 験 で は ，5 台 で 平 均 8.6 年 間 の 駆 動 を 行 っ た 結 果 ，血 液 ポ ン プ に は catastrophic, critical, marginal ま た は minor の い ず れ に 区 分 さ れ る 故 障 も 発 生 し な か っ た ．メ カ ニ カ ル シ ー ル の 摺 動 面 に 摩 耗 が 見 ら れ た が 微 量 で あ り ，異 常 摩 耗 や か じ り ， 焼 き 付 き な ど 重 大 な 故 障 の 兆 候 は 見 ら れ な か っ た ．

血 液 ポ ン プ の 設 計 時 に ISO14971 に 基 づ く リ ス ク 分 析 を 実 施 し た 結 果 で は メ カ ニ カ ル シ ー ル の 摩 耗 に 関 連 す る 故 障 の 可 能 性 が 挙 げ ら れ た が ，想 定 さ れ る 使 用 期 間 と 使 用 条 件 に お い て は ， 重 大 な 故 障 が 発 生 す る 可 能 性 が 低 い と 判 断 さ れ た ．

第 3 章 血 液 ポ ン プ の ポ ン プ 性 能 の 変 化 が 生 体 に 与 え る 影 響 に 関 す る 実 験 植 込 み 型 補 助 人 工 心 臓 に は 様 々 な 種 類 が あ る が ，近 年 で は 拍 動 型 補 助 人 工 心 臓 よ り も 定 常 流 型 補 助 人 工 心 臓 が 脳 梗 塞 の 非 発 症 率 や デ バ イ ス 交 換 が 少 な く ，小 型 で 耐 久 性 に 優 れ る と い う 理 由 か ら ，最 近 は 第 一 選 択 と し て 使 用 さ れ て い る ．定 常 流 型 補 助 人 工 心 臓 は 血 液 ポ ン プ に 使 用 さ れ る 形 式 に 基 づ き ， 遠 心 型 ， 軸 流 型 に 大 別 さ れ る ． こ の う ち 遠 心 型 の ポ ン プ 性 能 は 低 揚 程 域 と 高 揚 程 域 で の 流 量 差 が 大 き い た め ，一 定 回 転 数 で 運 転 し て い て も 拍 動 流 が 出 る 傾 向 が あ る ．一 方 の 軸 流 型 の ポ ン プ 性 能 は 揚 程 の 変 化 に 対 し て 流 量 の 変 化 が 少 な く ，拍 動 負 荷 下 で も ポ ン プ の 流 量 変 化 は 少 な い と い う 特 徴 が あ る ．こ れ ら の ポ ン プ 性 能 の 違 い が 生 体 に 与 え る 影 響 に つ い て は 多 く の 議 論 が な さ れ て い る が ， 臨 床 成 績 に 差 が あ る と い う 報 告 は な い ． さ ら に 拍 動 条 件 下 で は 動 作 点 は ポ ン プ 性 能 曲 線 の 上 を 動 く が ，実 際 は 回 転 数 の 変 動 な ど の 要 因 に よ り 動 作 点 は ポ ン プ 性 能 曲 線 に 沿 っ た ル ー プ を 描 く ．回 転 数 制 御 の 追 従 性 に よ り そ の ル ー プ の 形 状 は 変 化 す る ． 本 研 究 で は 同 じ 血 液 ポ ン プ を 用 い な が ら ，ま ず 内 部 抵 抗 を 変 え る こ と で ポ ン プ 性 能 曲 線 の 傾 き を 変 え る ．次 に ，回 転 数 制 御 の 追 従 性 を 変 え て ，ポ ン プ 性 能 線 図 上 の 動 作 点 を 変 え る ．こ の よ う な 変 化 が 血 行 動 態 に ど の よ う な 影 響 が あ る か を 急 性 動 物 実 験 を

態 に 大 き な 影 響 は 与 え な か っ た ． 開 発 し た 遠 心 ポ ン プ 型 補 助 人 工 心 臓 は ，血 液 ポ ン プ の 血 液 室 の 中 に ２ 次 流 れ が な い オ ー プ ン イ ン ペ ラ タ イ プ で あ る ．血 液 ポ ン プ の 内 部 抵 抗 が 小 さ い こ と に よ り 損 失 や 反 射 波 が 少 な く な り ， 自 己 心 の 脈 圧 が よ り ポ ン プ フ ロ ー に 伝 わ り や す く な る と い え る ． 第 4 章 考 察 開 発 し た 遠 心 ポ ン プ 型 補 助 人 工 心 臓 は 2011 年 に 製 造 販 売 承 認 を 受 け て か ら， こ れ ま で 国 内 で 180 例 以 上 の 臨 床 例 が あ る ． こ れ ま で の 結 果 で は ， 血 液 ポ ン プ の 停 止 に よ る 補 助 循 環 停 止 や 溶 血 な ど 重 篤 な 健 康 被 害 を 起 こ す こ と は な か っ た ．血 液 ポ ン プ の 設 計 を す る 上 で 体 内 部 に 電 子 部 品 を 持 た せ な い こ と や 電 線 の 数 を 最 低 限 に す る こ と は 信 頼 性 向 上 に 寄 与 し た と 考 え ら れ る ． し か し ，メ カ ニ カ ル シ ー ル の 摺 動 抵 抗 の 上 昇 に よ る 消 費 電 力 の 上 昇 や ，突 発 的 な 摺 動 抵 抗 の 上 昇 に よ る 脱 調 ，再 起 動 ア ラ ー ム な ど ，耐 久 試 験 で は 経 験 し な い 事 象 が 多 発 し た ．こ れ ら の メ カ ニ カ ル シ ー ル の 不 具 合 は 予 定 外 の メ ン テ ナ ン ス を 要 し ，患 者 の 緊 急 通 院 な ど QOL を 低 下 さ せ る こ と と な っ た ．い ず れ も ヒ ト の 血 液 が メ カ ニ カ ル シ ー ル の 摺 動 面 に 侵 入 す る こ と が 影 響 し て い る た め で あ り ，臨 床 以 外 で は 現 象 の 再 現 が 難 し く ， 原 因 解 明 と 対 策 が 遅 れ た ． し か し な が ら 臨 床 で 不 具 合 を 起 こ し た も の と 耐 久 性 試 験 で 使 用 し た も の の 摩 耗 の 程 度 や 形 状 を 比 較 し ，表 面 の 状 態 を 比 較 す る こ と で 臨 床 使 用 で は 摩 耗 の 進 行 が マ イ ル ド で あ り ，焼 き 付 き な ど 壊 滅 的 な 故 障 モ ー ド に つ な が る 可 能 性 を 否 定 す る こ と が で き た ．耐 久 性 試 験 で 臨 床 に お け る す べ て の 故 障 モ ー ド を 再 現 す る こ と は で き な い が ，In Vitro の 評 価 結 果 を 参 照 し て 不 具 合 解 析 を 行 う た め ， In Vitro の 試 験 は 重 要 で あ る ． こ の た め In Vitro の 評 価 は な る べ く 臨 床 使 用 に 近 い条 件 を 再 現 し ， 臨 床 使 用 と の 比 較 を 行 え る 結 果 を 得 る こ と が 重 要 で あ る ． ま た ，重 症 心 不 全 で 腎 不 全 を 併 発 し た 患 者 に 補 助 人 工 心 臓 を 植 え 込 ん だ 場 合 ，腎 機 能 に 改 善 が 見 込 め る と い う 報 告 が あ る ．補 助 循 環 に よ り 全 身 の 血 流 量 が 増 え る と と も に ， 腎 臓 へ の 灌 流 量 が 増 え る こ と に よ る 効 果 と 考 え ら れ る ． 一 方 で 腎 不 全 の 主 な 原 因 と し て 腎 う っ 血 が あ り ，中 心 静 脈 圧 が 高 い と 腎 血 流 が 落 ち ， 腎 機 能 が 低 下 す る ．こ の た め ，腎 う っ 血 を 避 け る と い う 観 点 か ら も 補 助 人 工 心 臓 を 装 着 し た 患 者 の 右 心 機 能 維 持 が 大 切 で あ る ．し か し な が ら 軸 流 型 補 助 人 工 心 臓 で は 右 心 不 全 が 多 く 発 生 し ， さ ら に 腎 機 能 低 下 を 発 生 さ せ て い る と い う 臨 床 報 告 が あ る ． 開 発 し た 遠 心 ポ ン プ 型 補 助 人 工 心 臓 は こ れ ま で の 臨 床 例 に お い て 右 心 不 全 を 発 生 し ，腎 不 全 に 移 行 し た と い う 報 告 は な い ．補 助 人 工 心 臓 装 着 患 者 で 右 心 不 全 を 誘 発 す る メ カ ニ ズ ム は ま だ 明 ら か に さ れ て い な い が ，左 心 室 内 を 陰 圧 に す る こ と で 心 室 中 隔 を 左 心 側 に シ フ ト さ せ ，右 心 に 負 荷 を か け て い る と 言 わ れ て い る ．遠 心 ポ ン プ 型 補 助 人 工 心 臓 は 締 切 揚 程 が 小 さ く ，拡 張 期 の 陰 圧 が 小 さ い ま ま 収 縮 期 に 大 流 量 を 駆 出 す る こ と が で き る ．現 在 ，血 液 ポ ン プ の 設 計 は 小 型 化 を 目 指 す 潮 流 が あ る が ，血 液 流 路 を 広 く 取 り ， 内 部 抵 抗 を 下 げ る こ と は 一 定 の 効 果 が 期 待 で き る と 考 え る ．

第 5 章 結 論 移 植 待 機 期 間 が 長 い 日 本 で の 使 用 を 前 提 に ，拍 動 負 荷 下 で 長 期 連 続 運 転 を 行 っ て 耐 久 性 を 評 価 す る と と も に ， 故 障 の 兆 候 に つ い て 評 価 し た ． 臨 床 使 用 に 必 要 な 2 年 間 の 耐 久 性 は ，90％ 以 上 の 信 頼 性 を 88％ の 確 か ら し さ で あ る こ と を 示 し た ． そ の 後 寿 命 や 故 障 の 兆 候 を 確 か め る た め ，累 積 駆 動 時 間 は 8.6 年 ま で 評 価 を 行 っ た が ，重 篤 な 故 障 は 見 ら れ な か っ た ． ま た ，ポ ン プ 性 能 線 図 上 で 動 く 動 作 点 を 変 え る た め に ，血 液 ポ ン プ の 見 か け の 内 部 抵 抗 お よ び 回 転 数 制 御 の 定 数 を 変 え て 急 性 動 物 実 験 を 行 っ た ．ポ ン プ 性 能 線 図 が 遠 心 型 を 模 し た Flat な 傾 き で 血 液 ポ ン プ が 補 助 し て い る と き は ， 非 補 助 時 に 比 べ て 腎 動 脈 に 脈 圧 が 現 れ た ． し か し ， ポ ン プ 性 能 線 図 が 軸 流 型 を 模 し た Steep な 傾 き で あ る と ，腎 動 脈 に こ の 脈 圧 は 見 ら れ ず ，定 常 流 に 近 く な っ た ．ま た 血 液 ポ ン プ の 回 転 数 制 御 の 追 従 性 を 変 化 さ せ た 場 合 は わ ず か に ピ ー ク フ ロ ー の 差 を 見 出 し た が ，全 体 的 な 流 量 性 能 に 大 き な 影 響 は 与 え な か っ た ．