introduction 敗血症ショックの患者の死亡率は 30-45% と報告されている N Engl J Med 2017; 377:414-7, Am J Respir Crit Care Med 2016;193: グルココルチコイドは敗血症に 40 年以上も使用されてきた Ann

敗血症に対するステロイド投与

N Engl J Med. 2018 Mar 1;378(9):797-808

2018. 3. 20

青栁佑加理

introduction

•  敗血症ショックの患者の死亡率は

_30-45%と報

告されている。

N Engl J Med 2017; 377:414-7, Am J Respir Crit Care Med 2016;193:259-72

•  グルココルチコイドは敗血症に

_{40年以上も使}

用されてきた。

Ann Surg 1976; 184:333-41

•  しかし、その安全性・有効性は未だ確立され

ていない。

グルココルチコイド

Uptodateより引用 正常：5-24μg/dL 侵襲下では_{45-50μg/dLにも増加} ストレスホルモンと言われるように 重症疾患 コルチゾール代謝酵素↓ 腎機能低下_{:半減期の延長} 炎症性サイトカイン↑： 受容体との親和性を増加 不活化を無効に 前駆体の転換を促進 頭部外傷、神経抑制、下垂体梗塞、副腎出血、感染、悪性腫瘍はHPA axisを障害し、それ でも相対的に不足している状態＝相対的副腎不全　となり得る。 ⇨ショックが遷延する　_{N Engl J Med. 2003;348(8):727.} 重症疾患にステロイドは必要だが、その至適濃度は不明。 J Exp Med. 1924;39(3):457.

NEJM 1984; 311:1137-1143

1980年代

RCT 重症敗血症患者59例（うち55名が昇圧薬を使用） メチルプレドニゾロン30mg/kg、デキサメタゾン6mg/kg、プラセボを比較。 ショックから平均17.5時間で投与。 24時間以内のショック離脱：7/24（19%） vs 7/22（32%） vs 0/16(0%) (corticosteroid groups vs. control group, P<0.05)

院内死亡率：16/21 (76%) vs 17/22 (77%) vs 11/16 (69%)

⇨高容量ステロイド投与により

NEJM 1987; 317:653-658 多施設二重盲検プラセボ対照群_RCT　382人 診断から_{2時間以内に介入}メチルプレドニゾロン（_30mg/kgを₄回）とプラセボを比較 ショックの離脱・全体の死亡率には有意差なし サブ解析で血清_{Cr>2mg/dlの群では、} むしろメチルプロドニゾロン群で_{14日死亡率が高くなった。} (46/78 [59%] vs. 17/58 [29%] ;P<0.01).

⇨高容量ステロイドは敗血症治療に有効ではない？

多施設二重盲検プラセボ対照群RCT フランス19施設のICU 敗血症性ショックの患者(適切な輸液+昇圧剤を1hr以上続けてもSBP<90mmHg) n=300 8時間以内に投与 ハイドロコルチゾン50mg 6st + フルドロコルチゾン50μg/日(7日間)　vs プラセボ 介入前にACTH負荷試験(250μg投与) Responder(コルチゾール増加>9μg/dL)　とNon-responderに分類 28日死亡率を比較 JAMA. 2002;288(7):862-871

2000年代　French trial

全患者 Responder Non-responder ステロイド群 プラセボ群 ステロイド群 プラセボ群 ステロイド群 プラセボ群

重症度：

SAPS Ⅱ　57-60

28日死亡率

ステロイド群

vs

プラセボ群

で、

全患者

:

55%

vs

61%

OR0.65 (P=0.09)

Non-responder:

53%

vs

63%

OR0.54 (P=0.54)

Responder:

61%

vs

53%

OR0.97 (P=0.96)

全患者では有意差なし。

Non-responder

28日死亡率・ICU死亡率・院内死亡率↓

⇨重症度は高め。

相対的副腎不全患者？では

ステロイドが有効そう

CORTICUS study

多施設二重盲検プラセボ対照群RCT 敗血症性ショック(適切な輸液or昇圧薬使用してもSBP<90mmHg) N=499 ソル・コーテフ50mg 6st vs プラセボ群 ×5日間投与して6日間かけて漸減 72時間以内で介入 ACTHテスト(250μg)⇨Response群(コルチゾール増加>9μg/dL)とNonresponse群 28日死亡率を比較 N Engl J Med 2008;358:111-24

28日死亡率 39.2% vs 36.1%, P=0.69 28.8% vs 28.7%, P=1.00 34.3% vs 31.5%, P=0.51 重症度：SOFA 10.6 　　　 SAPSⅡ49 28日死亡率全群において有意差なし。 ショック離脱はソルコーテフ群で早かった。 （3.3日 vs 5.8日（P=0.006）） しかし新たな敗血症（OR1.37 (95% CI, 1.05-1.79)）、高血糖、高Na血症が多かった。

⇨ソルコーテフは迅速

ACTH負荷

試験の結果に関わらず、死亡率

を下げなかった。

ショック離脱は早めた。

☆プラセボ群での死亡率が予想の50%より低 い。(32%) 重症度もこれまでの研究と比較して低め。

• 

French Trialでは相対的副腎不全の患者において、死亡

率が改善。

• 

CORTICUS studyでは副腎機能に関わらず死亡率に差を

認めず。

•  これらの結果の違いとして、French Trialは重症度が高く、

死亡率の高い集団であったこと、ハイドロコルチゾン投

与が

8時間以内と早期であったことが挙げられる。

⇨より重症な敗血症患者への早期投与は有用？

•  どちらにしてもショックからの離脱時間は早めそう。

ショックからの離脱に有効なら、 ショックへの進展も予防

できるのでは

?

2000年代　2つのRCT

2016年　HYPRESS study　

多施設二重盲検プラセボ対照群RCT ドイツ34施設のICU (N=380) ハイドロコルチゾン投与14日以内の敗血症性ショックへの進展を検証 敗血症患者：SIRS>2つ、感染症、48時間以内に臓器不全 　（SOFA 6.3 ・ APACHE II 19.0 ・ SAPSⅡ 54.1 ・ SAPS 3 58.4） ショック：十分な輸液負荷後もMAP<65mmHg or SBP<90mmHg 昇圧剤が必要な状態が4時間以上持続 ハイドロコルチゾン群：50mgボーラス ➡5日間200mg/日持続静注 （6日間かけて漸減） プラセボ群：マンニトールを投与 JAMA 2016;316:1775-85

ショック移行率・移行までの時

間・死亡率は有意差なし

せん妄が減少

(11.2% vs 24.5% (P=0.01))

高血糖が増加

（90.9% vs 81.5% (P=0.009)）

58.4%（206人）にACTH負荷試

験が行われ、そのうち

33.5%（69人）で相対的副腎不

全とされたが、それらの患者

においてもハイドロコルチゾン

投与による有意差は認められ

なかった。

⇨敗血症患者のショックへの進

行を予防しない。

これらを受けて

敗血症診療ガイドライン

2016 では…

ACTH負荷試験？

・一部の重症患者において

ACTHの刺激なく

血清コルチゾール≧

9μg/dLに増加。この閾値が臨床

的には有用でない可能性がある

_{Anaesth Intensive Care.}

2005;33(2):201.

・

ACTH負荷試験は同一人物に実施しても誤差が

大きい

_{Ann Intern Med. 1995;123(12):962.}

・

総コルチゾール濃度測定では実際に生体内で活性

を示すフリーコルチゾール濃度を正確に評価できな

い

⇨重症患者では反応と解釈が一定せず、ステロイド

が有効な症例を選別できないことから

SSCG 2008から

「推奨されない（

class 2B）」となっている。

Critical Care 2007, 11:R21

フィンランドの

4ICUによる多施設RCT

ハイドロコルチゾン 200 mg/day

(5日間)　持続投与 or Bolus投与

スケール対応で血糖値コントロール

血糖推移を比較

敗血症ショックの患者 　

n=48

(APACHEⅡ22.6

SAPSⅡ51.9

SOFA 10.2)

持続

or ボーラス？

•  ショック離脱率、

ICU死亡率に有意差なし

•  平均血糖値は両群で有意差なし

•  持続投与群で、高血糖

(>126mg/dl)

のエピソードは減少

(15.7vs10.5 回/patient, p = 0.039)

（重症高血糖

(>150mg/dl)

、低血糖

(<40mg/dl)

は両群で稀）

•  持続投与群で、血糖コントロールに必要な看護仕事量は減少

(p = 0.038) 　　 　　　　　　　　

　

⇨

nは少ないが、、持続投与の方が有利？

血糖値　_(P=0.34) インスリン必要量　_(P=0.91)

重症か敗血症性ショックで、

ハイドロコルチゾン早期投与は

予後を改善するか？

↓

ADRENAL trial

デザイン

•  二重盲検

RCT

• 

Australia, the United Kingdom, New Zealand,

Saudi Arabia, and Denmarkの5カ国、69ICU

•  ウェブのデータベースを利用

•  スポンサーの

the George Institute for Global

Health, Australia が統計処理を含めた工程を担

当したが、薬剤取得・盲検化については

Mater

Pharmacy Services (Brisbane, Australia)が担当。

•  各施設の倫理委員会が承認し、全患者に十分

な

ICが行われた。

ジョージ国際保健研究所

オーストラリアで設立された臨床、公衆衛生研究施設。

シドニー大学、北京大学健康科学センター、ハイデラ

バード大学、オックスフォード大学と系列関係。

世界

350人以上で構成させれており、40カ国以上で

projectが行われいる。

同研究所は過去数年間の影響力でトップ

10の世界的

研究所の

1つにランクされており、あらゆるエビデンス

を構築。

＊

Mater Pharmacy Servicesは詳細不明。

対象

Inclusion criteria •  18歳以上 •  人工呼吸器管理 •  臨床的に強く感染症を疑う •  SIRS criteria >2 •  血管収縮薬 or 強心薬を4時間以上使用 （SBP<90mmHg or MBP<60mmHgで使用する） Exclusion criteria •  敗血症以外の理由でグルココルチコイド使用 •  入院後にEtomidate (副腎機能抑制作用+)を使用 •  真菌血症に対してアンホテンシンB使用 •  中枢性マラリアの診断、寄生虫感染の診断 •  予後が90日以内 •  治療制限あり •  Inclusion Criteriaを満たして24時間以上経過 1.中枢温 _{> 38}度 _{or < 36}度 2. HR > 90 bpm 3. RR> 20 回_{, or PaCO2< 32 mmHg, or} 人工呼吸器管理 4. WBC> 12 x 109_{/L or < 4 x 10}9_{/L or 幼若球> 10%}

Sepsis-3のseptic shock

定義に近い

criteria

介入

生理食塩水

100ml or 5%デキストラン 100mlに混注し、

infusion pumpで末梢静脈 or CVラインから投与。

•  最大7日間、ICU退室or死亡した場合はその時点で終了

•  患者・担当者は盲検化

•  その他の治療については担当医師の裁量

•  割付時に担当医は感染focusを調査され疑わしい場所を

解答。複数ある場合は

3つまで解答。

ハイドロコルチゾン群

200mg/day

プラセボ群

（生理食塩水

0.2ml）

Primary outcome

• 

90日死亡率

Secondary outcome

• 

28日死亡率

•  ショック離脱（血管収縮薬and強心薬off）までの時間

•  ショック再発（再度、血管収縮薬and強心薬を使用）

• 

ICU滞在期間

•  人工呼吸器時間

• 

RRT期間・頻度

• 

2-14日間の新たな菌血症・真菌血症

• 

ICUでの輸血使用率

6つのサブグループに分けて解析

•  入室経路

(内科系 vs. 外科系)

•  カテコラミン量

(NAD or epinephrine <15 μg/分 vs.

≥15μg/分)

•  初期感染巣

(呼吸器 vs. それ以外)

•  性別

(male vs. female)

• 

APACHE II score (<25 vs. ≥25)

•  ショックになってから介入されるまでの時間

(<6hr vs

6-12hr vs 12-18hr vs 18-24hr)

割付

ADRENAL trialやopのチームじゃない者が担当。

1施設に対し381kit（全患者の10%相当）を配布し、その中からラン

ダムに選ばれる。

0.2ml無菌水orハイドロコルチゾンが入ったバイアル（ラッピング済）

に、

2mLの生理食塩水を入れて20秒撹拌、3分放置して投与。

1.  未使用のバイアルに番号を振り記録 2.  割付がわかるマスキングテープを剥がす 3.  番号と割り付けを一致させる 4.  セキュリティーバッグで管理 5.  介入し結果が出た後、統計学者が解析

統計

•  サンプルサイズ=3800人

(90日死亡率を33%と仮定、

α=0.05、絶対尺度5% power=90%、1%の脱落を想定)

•  ロジェステック回帰モデル

（性別・年齢・

APACHEⅡスコア・ランダム化までの時間・介入前の

腎代替療法の共変量を加えて追加分析）

•  線形回帰

• 

Kaplan–Meierプロット

• 

Cox比例ハザードモデル

•  生理学的データを1日から14日の期間にわたって平均し、反復

測定、線形混合モデルの使用と比較し、対応する

95％信頼区

間との全体平均差として提示。事後分析は、

1日目から7日目

（試験レジメンの期間）および

8日目から14日目まで別で計算

• 

Fisher’s exact test.

• 

Intention-to treat分析

• 

SAS software, version 9.4

患者

1898人

1832人

1902人

1826人

21818人

62歳

男性

6割

内科系

7割

APACHE Ⅱ 中央値は24.0

カテコラミン使用は

NADが98%、RRTは13%程度

背景

背景

HR 95bpm MBP 72mmHg MBP 最低値 57mmHg Lactate 最高値 34mg/dl (=3.77mmol/L)

両群に有意差なし

•  割付から介入までの時間

0.8 hr

(IQR,0.4 to 1.6) vs

0.8 hr

(IQR, 0.4 to 1.5)

:有意差なし

(P=0.28)

•  介入時間

5.1日

[IQR, 2.7 to 6.8] vs

5.6日

[IQR, 2.9 to 6.8]

:有意差なし

(P=0.09)

•  遵守率

95.2

±11.3% vs

94.9

±12.1%

:有意差なし

(P = 0.34)

•  介入中open-labelのグルココルチコイド使用

138人(7.4%)

vs

164 人(8.8%)

　:

有意差なし

(P=0.13)　

NAD最高使用量/日 有意差なし 平均差 -0.69(-5.68-4.31), p=0.69 他、強心薬・etomidate・スタチン ・抗生剤の使用量に有意差なし 平均血圧差 第1-7病日 5.39 mmHg (95% CI 4.78 – 5.99; P<0.0001). 第8-14病日 1.31 mmHg (95% CI 0.54 – 2.08) ハイドロコルチゾン群で 早期の平均血圧が高い。

HR 第1-7病日-6.6 bpm (95% CI -7.37 - -5.84; P<0.0001) 第8-14病日 -1.36 bpm (95% CI -2.32 - -0.34) ハイドロコルチゾン群で 早期のHRが低い 乳酸値 第1-7病日　0.08 mmol/L (95% CI 0.02 – 0.15; P= 0.02) 第8-14病日 0.04 mmol/L (95% CI -0.05 – 0.14; P=0.38) ハイドロコルチゾン群で 早期の乳酸値が高い

Primary Outcome

90日死亡率は、両群で有意差を認めなかった。(P=0.50)

27.8% vs 28.8% (OR; 0.95 [0.82-1.10])

Kaplan-Mayer

サブカテゴリー別

Secondary outcomes

ショック離脱までが3 vs. 4 日(p<0.001)、 ICU退室までが10 vs. 12 日(p<0.001)、 人工呼吸器離脱までが6 vs. 7 日(p<0.001)　とハイドロコルチゾン群で短縮。 輸血した割合は37.0% vs. 41.7%(p=0.004)　とハイドロコルチゾン群で少なかった。 ICU生存退室率に有意差なし

有害事象

イベントは合計

_{28人・33件出現。}

発生率は、ハイドロコルチゾン

群で有意に多かった。

（

_{1.1% vs 0.3%、P = 0.009）}

重篤なイベント

（出血

_{, myopathy, 腸管虚血,}

創部離開

, 循環ショック）は

ハイドロコルチゾン群で

_4人、

プラセボ群で

2人であった。

•  重症敗血症へのステロイド使用は、プラセボと比

較して

90日死亡率を下げなかった。

•  ショック離脱を早め、輸血を受ける者を減らした。

• 

ICU退室を早め、初回の人工呼吸器使用期間を

短縮した。

• 

28日死亡率、ショック再発率、ICU退室後生存日

数、退院後生存日数、人工呼吸器の再装着、腎

代替療法率、菌血症・真菌血症の新規発生率は、

両群間に有意差はなかった。

•  バイアスを減らすため盲検化を行った。盲検前

に統計分析のプランを公開している。

• 

Primary outcomeとして90日死亡率をあげ、対象

を、重要臓器のサポートが必要な死亡リスクの

高い患者に限定した。実際に抽出できた。

•  ほとんどの患者がフォローアップされている。

•  対象となった患者のうち、実際に割付に至った

患者の割合は

0.69であり他の大規模試験に近

い。

• 

5カ国69施設を含んでおり、整合性が高い。

strength

•  炎症を軽減しショックを離脱することが示されているた

め、ハイドロコルチゾンを持続投与している。敗血症

ショックのガイドラインには、

infusionがグルココルチコ

イドの有害な反応を最小限に抑えることが示されてい

る。

I

ntensive Care Med 2017;43:304-77.

•  最近の研究ではグルココルチコイド漸減の有益性は

示されていないため漸減していない。

JAMA 2002;288:862-71.

•  コルチコトロピン

=ACTH負荷試験は重症患者において

有効性が示されていないため施行していない。

Intensive Care Med 2017;43:304-77.

• 

Etomidate使用患者を除外している。

•  有効性が示されていないため、フルドロコルチゾンは

投与していない。

JAMA 2010; 303:341-8.

今までの試験との違い

limitation

•  イベント発生の判断は各担当医に一任されて

おり、その判断の整合性については評価してい

ない。

•  菌血症・真菌血症のみを記録している。二次感

染についてはデータを収集していない。

•  抗生剤の妥当性は評価していない。

• 

_{Myopathyは各担当医がCK上昇や人工呼吸器}

再装着などの臨床所見で総合的に評価したが、

長期的な筋衰弱の評価はしていない。

まとめ

•  ハイドロコルチゾン投与は

90日死亡率を減少させ

なかった。

•  いくつかの

_{secondary outcomeを改善させている。}

•  ハイドロコルチゾンの血行力学的効果はこれまで

の研究と同様。

•  費用対効果は検証していないが、今後考えるべ

き項目である。

APROCCHSS trial

多施設共同二重盲検RCT 敗血症性ショック患者　N=1241 （SOFA>3の臓器不全を2つ以上・SBP≧90mmHg or MBP≧65mmHgを保つのにカ テコラミン_{>0.25γ or >1mg/hrが必要）} 重症度：SAPSⅡ56・SOFA 12 ステロイド群：ハイドロコルチゾン：50mg 6st/日+フルドロコルチゾン経口50μg/日 （7日間）　vs　プラセボ群 (当初は活性化プロテインCも組み合わせた2×2比較であったが、製造が中止となりステロイドvsプラセ ボとなった₎ 90日死亡率を比較。

90

日死亡率

ステロイド群

43.0%

vs

プラセボ群

49.1%

（P＝0.03、RR 0.88 95%CI; 0.78-0.99） また、ステロイド群では 　・ICU退室時の死亡率 　・退院時死亡率 　・180日死亡率 が有意に低かった。

昇圧薬_{free days・臓器不全free daysはステロイド} 群のほうが有意に多かった。 また、昇圧薬離脱までの期間・人工呼吸器離脱 までの期間・_{SOFA<6になるまでの期間はステロ} イド群で有意に短かった。 有害事象としては、 高血糖(≧150mg/dl)は89.1% vs. 83.1%(p=0.002) とステロイド群で増加した。 P<0.001 P<0.001 P=0.006

重症敗血症患者において，ハイドロコルチゾン＋フルドロコルチゾンを投与した群で は90日死亡率が改善した。 ステロイドは心血管機能を増強させる。これは必要な昇圧薬が減ったこととも一致。 （鉱質ステロイドによる循環血漿量増加・糖質ステロイドの血管内皮受容体に関連し た末梢血管抵抗増加） French・APROCCHSSと、死亡率を改善させなかったCORTICUS・HYPRESSの違いとして ①フルドロコルチゾンを追加　⇨鉱質コルチコイド作用が加わっている。 敗血症はNF-κBに関連し鉱質コルチコイド受容体がダウンレギュレーション。Crit Care Med 2017;45(9):e954-e962. 鉱質コルチコイド作動薬は、α1受容体を表出させphenylephrineの反応性をあげ、ま た_{endotoxic shockのマウスの死亡率を改善。Neuroimmunomodulation 2005; 12:321-38.} ②対象の重症度が高い。 初期蘇生で改善せず昇圧薬を高容量で必要としている重症敗血症ショック患者=死 亡率が高いLancet 2005;365:63-78. (APRROCCHSSをCORTICUSと比較すると、SOFA+1.5points、SAPSⅡ+7points) そして、French・APPOCCHSSでは死亡率を改善させている。

•  コルチコステロイドは炎症を抑え感染に対する耐性を下げる

が、

44%もの死亡率を改善させなかった。

JAMA 1963;183: 462-5.

高容量のレジメンは結果が悪く用いられなくなったClin Microbiol

Infect 2009;15: 308-18.

•  死亡率やショック離脱を改善させるとするシステマティックレ

ビュー

がある一方、反する結論に至ったレビューもあり、大

規模な

RCTが望まれていた。Cochrane Database Syst Rev 2015;12、Intensive

Care Med 2015;41:1220-34

• 

ADRENAL・APROCCHSS、両試験とも大規模。

•  死亡率に大きなばらつきがある

ADRENAL trial27.9% vs 28.8% [P=0.50] APROCCHSS trial, 43.0%

vs. 49.1% [P=0.03]

APATCHEと、SOFA・SAPSⅡで評価されているため単純比較はで

きないが、

APPOCCHSSの方が重症そう。

APPOCCHSSではフルドロコルチゾンを使用。今まで、ハイドロコルチゾ

ン単独と併用との有効性の差は示されていなかった。

JAMA2010;303:341-8.

ADRENALの方が

外科手術が多い

(31.5% vs. 18.3%)

RRT施行率が低い(12.7% vs 27.6%)

血液感染が低い

(17.3% vs. 36.6%)

呼吸器感染が低い

(35.2% vs. 59.4%)

尿路感染が低い

(7.5% vs. 17.7%)

腹部感染が多い

(25.5% vs. 11.5%).

両試験とも、ステロイド投与でショック・人工呼吸器離脱は早かった。

ステロイドボーラス投与による高血糖を除き、有害事象の割合は低

かった。

ステロイドの有効性は重症度に依存する

Clin Microbiol Infect 2009;15: 308-18.

という考えの妥当性を示唆した結果となった。

治療抵抗性の重症敗血症ショックの患者に対して、低容量ハイドロコ

ルチゾンをリスクを吟味し使用してみてもいいかもしれない。

私見

• 

ADRENAL trialについて、明確な課題設定・デザイン、十分な

サンプルサイズを設定した大規模試験である。

•  外部者による割付、二重盲検化されており整合性は高い。

•  介入以外の治療については各担当医に一任されている。

•  今回は死亡率に有意差はでなかったが、より重症度の高い

対象者で行われたら差が出た可能性があると考える。

•  ショック離脱を早めるのは間違いなさそう。

•  有害事象としての高血糖については持続投与にするメリット

があるかもしれない。

• 

APROCCHSSではステロイド群が死亡率を改善させた要因とし

て、患者群の違いの他にフルドロコルチゾンが有効である可

能性もあり、さらなる研究が望まれる。

治療に難渋する重症敗血症ショック患者に

低容量ステロイドの早期介入、

補足

)ステロイド