特別企画
心房細動（AF）は心不全の原因疾患の１つであり，心不全の重症度が高くなるほど AF の合併 率は上昇する。また，AF と心不全はいずれも心原性脳塞栓症の危険因子であり，両者が合併す るとリスクはさらに高まるため，抗凝固療法の適用が重要となる。 抗凝固療法には従来，ワルファリンが用いられてきたが，近年，FⅩa阻害薬アピキサバン（エ リキュース®）などの経口抗凝固薬が登場し，薬剤選択の在り方が大きく変化した。アピキサバ ンはリスクの高い高齢者，腎機能低下例，低体重例をはじめ，幅広い患者層への投与が可能で あり，大きな期待が寄せられている。そこで，本座談会では日常診療で心不全治療に携わる５ 氏に，心不全合併 AF 患者の心原性脳塞栓症発症抑制を目的とした抗凝固療法における，アピキ サバンを中心とした新規経口抗凝固薬の役割について討議していただいた。 2015年4月23日 筒井 裕之 氏 北海道大学大学院 循環病態内科学 教授 鈴木 均 氏 福島県立医科大学 不整脈先端治療学／ 循環器・血液内科学講座 准教授 竹石 恭知 氏 福島県立医科大学 循環器・血液内科学講座 主任教授／ 福島県立医科大学病院 副病院長 ●司会 ●出席者 （発言順）座 談 会
渡邊 博之 氏 秋田大学 内科学講座 循環器内科学分野・呼吸器内科学分野 下重 晋也 氏 札幌医科大学 循環器・腎臓・代謝内分泌内科学講座心不全合併心房細動患者に
対する抗凝固療法
―アピキサバンへの期待―
提供●ブリストル・マイヤーズ株式会社筒井 AFは心不全の主要な合併症の１つであり，わ が国では心不全患者の約40％がAFを合併していると みられています1）。AFは心不全の発症・増悪の危険 因子2），心不全はAF発症の危険因子2,3）として両者は 密接に関連し合っており，“AFbegetsheartfailure, andheartfailurebegetsAF”2）という悪循環はよく知 られています。 本日は心不全合併AF患者に対する抗凝固療法の 臨床的有用性について，経口抗凝固薬，特にアピキ サバンを中心に討議してまいります。最初に，鈴木先 生に心原性脳塞栓症の疫学，病態および治療の現状 についてご解説いただきます。 鈴木 AFの有病率は男性で高く，加齢に伴って上昇 し，2030年にはわが国のAF患者数は100万人に達す ると推定されています4）。AF発症の危険因子として は，加齢，心疾患，糖尿病，高血圧などが知られて いますが3），最近では飲酒，肥満，ストレス，睡眠障 害などの関与も疑われています。 AFが引き金となる心原性脳塞栓症は，脳卒中によ る死亡の約30％を占め5），梗塞が広範囲に及び，機能 予後が悪く死亡率も高いことから6），その増加が懸念 されています。心原性脳塞栓症の死亡率低下が実現 しない原因の１つに抗凝固療法が不十分であることが 挙げられ，AF患者に対する抗血栓療法の実態を調べ た伏見心房細動患者登録研究（FushimiAFRegistry） では，未治療例，アスピリン単独投与例が多く，ワル ファリン投与は登録患者の48.5％にとどまったと報告 されています7）。抗凝固療法の実施がためらわれる背 景には，ワルファリン治療におけるプロトロンビン時 間国際標準比（PT-INR）のコントロールが困難である 点がありました。一方，近年相次いで登場した新規経 口抗凝固薬は半減期が短く薬物相互作用が少ないな どの利点を有しており，「心房細動治療（薬物）ガイド ライン（2013年改訂版）」では，CHADS2スコア１点では アピキサバンとダビガトラン，２点以上では新規経口 抗凝固薬４剤とワルファリンが推奨され，「同等レベ ルの適応がある場合，新規経口凝固薬がワルファリン よりも望ましい」と記載されています。 筒井 アピキサバンが話題に上ったところで，同薬 の国際共同第Ⅲ相臨床試験であるアリストテレス試 験の結果についてご解説いただけますか。 鈴木 本試験は，脳卒中危険因子を１つ以上有する 非弁膜症性AF患者約１万8,000例を対象とし，アピキ サバンとワルファリンの有効性と安全性について比較 検討したランダム化二重盲検試験です。有効性，安 全性の主要評価項目である脳卒中および全身性塞栓 症の発症率と大出血の発現率は，前者がワルファリ ン群1.60％/年に対しアピキサバン群1.27％/年（ハザー ド比0.79：P＝0.01，Cox比例ハザードモデル），後者 がワルファリン群3.09％/年に対しアピキサバン群 2.13％/年（ハザード比0.69：P＜0.001，同）であり，ワ ルファリンに対するアピキサバンの優越性が認められ ました。また全死亡は，ワルファリン群3.94％/年に対 しアピキサバン群3.52％/年（ハザード比0.89：P＝ 0.047，同）と，有意に低率でした。さらに同試験のサ ブグループ解析では，脳卒中および全身性塞栓症の 発症率，大出血の発現率について，75歳以上の高齢 者や体重60kg未満，腎機能低下例でもアピキサバン の有用性が示されました8）。わが国は65歳以上が人口 の約４分の１を占める超高齢社会になっていますが9）， 高齢者では体重が減少し腎機能低下例も多くなるた め（表１），同試験の結果は非常に重要です。 筒井 アリストテレス試験では，CHADS2スコア別の 検討も行われています。本日は特に心不全合併AF患 者における治療という見地から，竹石先生にご説明 いただきます。 密接な関連性を持つAFと心不全 年齢，体重，CHADS2スコアにかかわらず 示されたアピキサバンの有用性 （厚生労働省. 平成23年国民健康・栄養調査報告, 2013年３月より作表） わが国の高齢者の平均体重および腎機能 わ 表１ （推算糸球体濾過量 15∼59mL/分/1.73m2） 平均体重 腎機能低下の割合 男性（kg） 女性（kg） 男性（％） 女性（％） 65歳以上 61.3 50.6 75歳以上 58.8 48.5 65歳以上 26.3 22.8 75歳以上 32.1 34.4
竹石 心不全の発症率は年齢とともに上昇するため （図１），高齢化が進むわが国では高齢者における心 不全例の増加が問題になります。実臨床では，加齢 による心血管系の生理的変化だけでなく，心不全の 病態や基礎疾患の重症度，多臓器障害の病理変化も 考慮して高齢者の心不全治療に当たるべきであり， AFもその１つの要素です。 心不全を合併したAF症例はCHADS2スコア１点以 上であり，「心房細動治療（薬物）ガイドライン（2013年 改訂版）」に基づき抗凝固療法の対象となります。 CHADS2，CHA2DS2-VAScスコアの点数増加に応じ
て塞栓症リスクは上昇しますが，心不全患者は高齢 であることが多く高血圧，糖尿病などの 合併率も高いため，これらのスコアは高 値になりがちです。アリストテレス試験 のCHADS2，CHA2DS2
-VASc，HAS-BLEDスコア別のサブグループ解析で は，脳卒中および全身性塞栓症の発症 についてはCHADS2，HAS-BLEDの各 スコアにおいて，大出血の発現について は３つの指標の各スコアにおいて，アピ キサバン群でワルファリン群に比べて低 下傾向が認められました10）。さらに，抗 不整脈薬アミオダロンの影響について調 べた最近のサブグループ解析では，アミ オダロン投与の有無にかかわらず，アピ キサバン群で脳卒中および全身性塞栓 症，死亡，大出血などのリスク がワルファリン群より低い傾向 が示され（図２），アピキサバン が複数の塞栓症リスクを持つ 症例や心室性不整脈を有する 症例など，幅広い患者層で有 用である可能性が示唆されま した。 筒井 続いて渡邊先生から， 画像診断を通じた心不全合併 AF患者における塞栓症リスク の評価について解説していた だきます。 渡邊 AFにより形成される心 内血栓の検出において，臨床 上最も優れた手段は経食道心 エコー検査であり，心内血栓 の発達段階として，モヤモヤ エコー，血泥，血栓の３つの
（Ho KK, et al. 1993; 22: 6A-13A）
Framingham心臓研究：心不全発症率（年齢別・性別） F 図１ 30 20 10 0 男性 女性 年齢 （歳） 30∼39 40∼49 50∼59 60∼69 70∼79 80∼89 （/1,000人） う っ 血 性 心 不 全 の 年 間 発 症 率 （Flaker G, et al. 2014; 64: 1541-1550） 国際共同第Ⅲ相臨床試験：アリストテレス試験のサブグループ解析 （アミオダロン併用の有無別）国 図２ 対 象： 方 法： 安全性： 非弁膜症性心房細動/心房粗動が確認され，脳卒中リスク因子を１つ以上有する患者18,201 例（日本人336例）のうち，ベースライン時においてアミオダロン投与下にあった2,051例（ア ピキサバン群1,009例，ワルファリン群1,042例）とアミオダロンを投与していない15,856 例（アピキサバン群7,954例，ワルファリン群7,902例） アピキサバン群は５mg１日２回経口投与，ワルファリン群は目標PT-INRの範囲を2.0∼3.0 として用量を調節して経口投与し，アミオダロン投与の有無別にアピキサバン群とワルファ リン群の脳卒中および全身性塞栓症，大出血，死亡などのリスクを検討した アリストテレス試験における主な副作用は，アピキサバン群では鼻出血5.0％，血尿2.6％， 挫傷1.7％，ワルファリン群では鼻出血6.1％，血腫3.5％，血尿3.2％であった アミオダロンなし アミオダロンあり 交互作用のP値 0.125 0.25 0.5 1 2 ハザード比 ワルファリン（95％信頼区間） 脳卒中および全身性塞栓症 死亡 心血管死 非心血管死 大出血 頭蓋内出血 0.48 0.14 0.56 0.47 0.49 0.52 0.25 アピキサバン優位 ワルファリン優位 大出血または大出血でない 臨床的に意義のある出血 心房内血栓の検出には 心エコー検査が有用
2015 年 4 月 23 日 形態の観察が可能です。AF 患者に対する心エコー の評価項目には，心内血栓の描出の他にも，左房拡 大，弁膜症，左室拡大の有無や心収縮能の評価が 挙げられます。CHADS2スコア上昇に伴いモヤモヤ エコーや血泥/血栓の検出率は高くなりますが11），同 スコアに左房面積・収縮能などの経胸壁エコーパラ メータを加味すると予測精度はさらに向上します12）。 最近ではCHADS2スコア０，１点の患者でも3DCT/ MRIによる左心耳形態の観察を通じた脳卒中/一過 性脳虚血発作リスク評価の検討が行われており13）， 今後の発展が期待されています。CHADS2スコア低 値のAF 患者に対する抗凝固療法の適応を見極める 上で画像診断の精度を高めることに加え，自覚症状， 身体所見，脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）や BNP前駆体N端フラグメント（NT-ProBNP）測定な どの複数の評価手段を併用することは，臨床上意義 がある試みと考えています。 下重 NT-ProBNPの血中濃度別に４群に分けて検 討したアリストテレス試験のサブグループ解析では， 高値群ほど脳卒中および全身性塞栓症リスクが高い ことが分かっています（図３）。NT-ProBNPを評価に 加えることで，塞栓症リスクの詳細な層別化が可能 になると期待されます。 筒井 それでは，アリストテレス試験の心機能別サ ブグループ解析の結果について，下重先生にご紹介 いただきます。 下重 本解析では，対象を心機能別に左心室収縮機 能障害（LVSD）2,736例，駆出率が維持された心不全 （HFpEF）3,207例，LVSDなし/心不全なし8,728例の ３群に分けて有効性，安全性について検討していま す。解析の結果，LVSDなし/心不全なし群を１とし たときの全死亡のハザード比はLVSD群2.96，HFpEF 群1.81で有意に高値でしたが（P＜0.0001，Cox比例ハ ザードモデル），脳卒中および全身性塞栓症や脳卒中 の発症率について３群間に有意差はありませんでし た。治療薬の比較では，脳卒中および全身性塞栓症 についてLVSD群，LVSDなし/心不全なし群におい てワルファリン投与に比べアピキサバン投与でハザー ド比が低く（表２），大出血についてもHFpEF群， LVSDなし/心不全なし群においてワルファリン投与 （各3.17，2.83）に比べアピキサバン投与（各1.95，2.17） でハザード比が低い結果が得られ，心不全の有無を 問わないアピキサバンの有効性と安全性が認められ ました14）。 筒井 抗凝固療法を実施する際の注意点や 新規経口抗凝固薬投与に適した患者像につ いて，先生方のご経験やご意見をお聞かせ ください。 竹石 心不全患者では病態が急に変化した り，腎機能や肝機能の低下を合併する場合 も多く，抗凝固療法実施時はそのことを念 頭に置いて治療に当たっています。アピキ サバンは，腎機能の影響を受けにくく，使 いやすい印象を持っています。また，多数 の薬剤を服用していることも多いので，薬 物相互作用が少ないことは新規経口抗凝固 薬の大きな利点です。 渡邊 心不全合併AF患者へのワルファリン 投与では，投与期間を通じ１回でも大幅な PT-INRの上昇があると，その後2.0を下回っ 心機能を問わず有効性と安全性が認められた アピキサバンは心不全合併AF患者にも有用 アピキサバンは心不全の特徴である 不安定性の影響を受けにくい （Hijazi Z, et al. 2013; 61: 2274-2284） 国際共同第Ⅲ相臨床試験：アリストテレス試験のサブグルー プ解析（脳卒中および全身性塞栓症：NT-Pro BNP値別） 国 プ 図３ 0.06 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 0 追跡期間 リスク集団 0 ハ ザ ー ド 比 3,725 3,721 3,724 3,722 Group 1 Group 2 Group 3 Group 4 3,596 3,602 3,574 3,433 3,527 3,515 3,474 3,254 2,780 2,767 2,723 2,515 1,636 1,560 1,510 1,362 811 798 755 651 6 12 18 24 30（月） Group 1：≦363ng/L Group 2：364∼713ng/L Group 3：714∼1,250ng/L Group 4：＞1,250ng/L 対象・方法：アリストテレス試験に参加した18,201例のうち血漿マーカーのデータ が得られた14,892例を対象に，NT-Pro BNP値別に４群に分け，脳卒 中および全身性塞栓症の発症率を検討した
2015 年 4 月 23 日 ても出血を懸念して増量しにくい事情があります。そ うした場合は新規経口抗凝固薬への切り替えを検討 します。 鈴木 アピキサバンは新規経口抗凝固薬の中でも腎 排泄率が低いため腎機能の影響を受けにくく，腎機 能が低下した心不全患者に使いやすい印象がありま す。１日２回投与で薬剤の血中濃度のピーク値とトラ フ値の幅が狭くなるので，塞栓症の抑制と大出血発 現のリスクのバランスを取りやすいことも，同薬の利 点だと思います。 下重 心不全にはさまざまな病態があり，また多数 の基礎疾患を抱えていることが多いため，それらによ る不安定性が内在し，腎機能や肝機能にも影響が及 んでいます。心機能別のサブグループ解析の結果を 見ると，アピキサバンはこうした不安定性の影響を受 けにくく，心不全を合併したAF患者の治療に適して いるように感じています。 鈴木 最後に東北地方の現状について触れますと， 人口10万人当たりの脳血管疾患死亡数は男性65.2人 以上，女性37.8人以上で全国平均（男性61.9人，女性 36.1人）を上回っています15）。食塩摂取量が多いなど の理由で心不全のコントロールが悪いことが死亡数 に影響している可能性があり，AF患者に対する抗凝 固療法の実施を推し進めるとともに生活習慣に対す る患者の啓発も必要です。 筒井 アリストテレス試験のサブグループ解析にて 腎機能，心機能を問わない有効性と安全性が認めら れたことは重要です。心腎連関や肝機能，併用薬と の相互作用を考慮して新規経口抗凝固薬を治療選択 肢に入れることで，心不全合併AF患者に対する治療 がundertreatmentに陥ることなく大きな進歩を遂げ ることを期待して，討論を終えたいと思います。本日 はありがとうございました。 本特別企画はブリストル・マイヤーズ株式会社の提供です 1）TsutsuiH,etal.Circ J2007;71:449-454. 2）MaiselWH,etal.Am J Cardiol2003;91:2D-8D. 3）BenjaminEJ,etal.JAMA1994;271:840-844. 4）InoueH,etal.Int J Cardiol2009;137:102-107. 5）荒木信夫,他.脳卒中データバンク,中山書店,2004,pp22-23. 6）奥村謙,他.Jpn J Electrocardiology2011;31:292-296. 7）AkaoM,etal.J Cardiol2013;61:260-266.
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