プレゼンテーションタイトル

(1)

消化器癌 Reference book

～その他消化器癌編～

ー食道癌・膵癌・胆道癌・肝細胞癌・GIST・NET/NECー

愛知県病院薬剤師会専門薬剤師教育委員会がん部会ツール作成チーム 2018.9.1改

(2)

Copyright © 2018 APSHP All Rights Reserved 愛知県病院薬剤師会がん部会（以下”当部会”と言います）は、本資料の内容に関して細心の注意を払っていますが、あらゆる点で将来にわたる正確性や完全性を保証するものではありません。また、がん薬物療法に関する情報には、全ての個人に一様に当てはまるわけではない個別性の高い情報が数多く含まれています。本資料の利用並びにその情報に基づく判断においては、上記特性を十分理解した上で、利用者の責任において行ってください。免責事項利用者が本資料の情報を用いて行うことにより、何らかの不利益を被ることがあったとしても、当部会は一切の責任を負うものではありません。本資料は、予告なしに内容を変更または削除する場合がありますので、あらかじめご了承ください。その他本資料の内容、テキスト、画像等の無断転載を禁止します。本資料作成にあたって各企業からは資材情報の提供のみであり、その他の利益相反はありません。

(3)

◼

食道癌

◼

胆道癌

◼

膵臓癌

◼

肝細胞癌（HCC）

◼

消化管間質腫瘍（GIST）

◼

神経内分泌腫瘍（NET）・神経内分泌癌（NEC）

◼

参考

2 3-23 24-39 40-65 81-98 99-121 66-80 122-123

(4)

食道癌

(5)

食道

◼

頸部食道（Ce）：食道入口部

より胸骨上縁まで

◼

胸部食道（Te）：胸骨上縁から

食道裂孔上縁まで

⚫ 胸部上部食道（Ut） ⚫ 胸部中部食道（Mt） ⚫ 胸部下部食道（Lt）

◼

腹部食道（Ae）：腹腔内食道

◼

食道には下咽頭Phと食道胃

接合部領域が隣接する食道

胃接合部領域をさらに食道側

Eと胃側Gに分ける

4 ［がん診療ガイドライン食道癌, 日本癌治療学会］

(6)

食道癌の疫学

◼

罹患率：男性でゆるやかに増加、女性は横ばい

◼

死亡率：男性はゆるやかに減少、女性は減少

◼

男女比が約6：1と男性に多い

◼

60代、70代に好発し、全体の年代の約68%を占める

◼

危険因子：飲酒、喫煙

[国立がん研究センターがん情報サービス「がん登録・統計」]

(7)

食道癌の分類

◼

T-原発腫瘍の壁深達度

6 食道癌取扱い規約第11版 UICC TNM分類第7版粘膜上皮内まで Tis 粘膜内まで T1a 粘膜下層まで T1b 筋層内まで T2 筋層を越える T3 胸膜、心膜、横隔膜に浸潤 T4a 他周囲組織に浸潤 T4b ［食道癌取り扱い規約第11版, 金原出版(株), 2015.10.8］［TNM悪性腫瘍の分類第7版日本語版, 金原出版(株), 2010.9.20］

(8)

食道癌の分類

図：腫瘍の占居部位別リンパ節群 UICC TNM分類第7版 1-2個の所属リンパ節転移 N1 3-6個の所属リンパ節転移 N2 7個以上の所属リンパ節転移 N3

◼

N-リンパ節転移

［食道癌取扱い規約第10版追補版, 金原出版(株), 2008.4.30］［TNM悪性腫瘍の分類第7版日本語版, 金原出版(株), 2010.9.20］食道癌取扱い規約第10版追補版

(9)

◼

進行度分類

食道癌の病期分類

UICC TNM分類第7版 N0 N1 N2 N3 M1 Tis 0 - - - -T1 ⅠA ⅡB ⅢA ⅢC Ⅳ T2 ⅠB ⅡB ⅢA ⅢC Ⅳ T3 ⅡA ⅢA ⅢB ⅢC Ⅳ T4a ⅢA ⅢC ⅢC ⅢC Ⅳ T4b ⅢC ⅢC ⅢC ⅢC Ⅳ 食道癌取扱い規約第11版 _N0 _N1 _N2 _N3 _N4 _M1 T0、T1a 0 Ⅱ Ⅱ Ⅲ Ⅳa Ⅳb T1b Ⅰ Ⅱ Ⅱ Ⅲ Ⅳa Ⅳb T2 Ⅱ Ⅱ Ⅲ Ⅲ Ⅳa Ⅳb T3 Ⅱ Ⅲ Ⅲ Ⅲ Ⅳa Ⅳb T4a Ⅲ Ⅲ Ⅲ Ⅲ Ⅳa Ⅳb

T4b Ⅳa Ⅳa Ⅳa Ⅳa Ⅳa Ⅳb

8

［食道癌取り扱い規約第11版, 金原出版(株), 2015.10.8］［TNM悪性腫瘍の分類第7版日本語版, 金原出版(株), 2010.9.20］

(10)

食道癌の治療アルゴリズム①

[食道癌診療ガイドライン2017年版第4版, 金原出版(株), 2017.6.19, ⅷ] cStage 0 (T1a) cStage 1 (T1b) T1a-EP/LPM T1a-MM 耐術能あり耐術能なし耐術能なし耐術能あり非全周性（3/4周未満） 3/4周以上～全周性内視鏡的切除内視鏡的切除+狭窄予防化学放射線療法手術放射線療法内視鏡的切除手術化学放射線療法内視鏡的切除化学放射線療法放射線療法手術化学放射線療法化学放射線療法放射線療法

(11)

食道癌の治療アルゴリズム②

10 cStage Ⅱ,Ⅲ 耐術能あり耐術能なし化学放射線療法可能化学療法 (化学放射線療法) 根治的化学放射線療法放射線療法** 化学療法*** 緩和的対症療法耐術能なし化学放射線療法不能手術手術化学療法遺残・再発完全奏功化学療法経過観察救済治療* *：内視鏡的切除、手術 **：腎機能低下症例、高齢者など ***：放射線照射歴のある患者など [食道癌診療ガイドライン2017年版第4版, 金原出版(株), 2017.6.19, ⅷ]

(12)

食道癌の治療アルゴリズム③

cStage Ⅳa PS不良通過障害なし通過障害あり化学放射線療法放射線療法化学療法化学療法化学放射線療法放射線療法 PS良好遺残完全奏功化学療法経過観察化学療法緩和的対症療法（手術）放射線療法緩和的対症療法 cStage Ⅳb PS不良 PS良好緩和的対症療法 [食道癌診療ガイドライン2017年版第4版, 金原出版(株), 2017.6.19, ⅸ]

(13)

切除不能進行・再発食道癌の化学療法

12

切除不能進行・再発食道癌に対して

一次治療として、5-FU+CDDP

療法を行うことを弱く推奨する（合意率95%，エビデンスの強さC）

切除不能進行・再発食道癌に対して一次治療として5-FU+CDDP

療法に不応の時、

二次治療としてPTX療法、DTX療法

を行うことを

弱く推奨する（合意率100%、エビデンスの強さC）

◼ FP(5-FU+CDDP療法)にて、奏効割合30%前後、生存期間中央値6.6～9.5ヶ月の報告があり、標準治療として認識されている ◼ 5-FU+CDGP療法も第Ⅱ相試験として、奏効割合39.5%、生存期間中央値8.8ヶ月と報告されており、腎機能や心機能の影響でCDDPが使いづらい場合のオプションとなっている ◼ DTX+CDDP療法もGrade3以上の疲労を32%に認めており、有効性にあまり差を認めないことを考えると、現時点で二次療法においては、単剤での投与と比べると多剤併用療法は推奨できない [食道癌診療ガイドライン2017年版第4版, 金原出版(株), 2017.6.19, 68-71.]

(14)

FP(5-FU+CDDP)±RT療法

【FP+RT療法：JCOGレジメン】…化学放射線療法（Concurrent Chemoradiation；CCRT）切除不能の標準療法 CDDPを1日目、5-FUを1日目から4日間持続点滴投与。その後28日目まで休薬し、再度投与。 RTは通常、1日目から5日間(月～金)連続で行い、第40日目まで6週間行う。【FP療法】… 術前化学療法（neoadjuvant chemotherapy；NAC）としてや、FP+RT後に行う CDDPを1日目、5-FUを1日目から5日間持続点滴投与し、その後21日目まで休薬する。これを1コースとし、繰り返し投与を行う。NACとしては2コース行う。 RT CDDP：70mg/m2_/day 5-FU：700mg/m2_/day RT：60Gy/30fr 1 5 29 5-FU CDDP 8 12 CDDP 5-FU 40 36 33 CDDP：80mg/m2_/day 5-FU：800mg/m2_/day 1 5 21 5-FU CDDP RT：Radiation（放射線照射） ※放射線照射と同時併用により、CDDPによるRTの増感作用が期待できる (days) (days) _{[がん診療レジデントマニュアル第７版, 医学書院, 2016.10, 116]} [食道癌診療ガイドライン2017年版, 金原出版, 2017.6.19, 78-81.] 2日休薬 2日休薬 16日休薬 42 RT

(15)

FP+RT療法の副作用

14

CDDPにより起こりやすい副作用

《急性期》 ◼ 悪心・嘔吐（CINV）→HEC対応 ◼ 腎障害（AKI）→hydration ◼ 吃逆…男性に多い→バクロフェン等 ◼ 心不全…施行前に心エコーで評価《遅発期》 ◼ 骨髄抑制（特に血小板減少） ◼ 間質性肺炎《蓄積性（コースを重ねると発現）》 ◼ 難聴・耳鳴り（累積300mg/m2_以上） ◼ 末梢神経障害・痺れ ◼ 遅発性過敏症

5-FUにより起こりやすい副作用

◼ 口内炎 ◼ 下痢 ◼ 骨髄抑制 ◼ 脱毛 ◼ 手足症候群 ◼ 色素沈着など

RTにより起こりやすい副作用

◼ 口腔乾燥 ◼ 胸焼け・食道炎 ◼ 皮膚炎 ◼ 肺臓炎 ◼ 心嚢炎など粘膜障害が多いと言われている

(16)

JCOG9516試験

◼

FP+RT as 1st-line for 転移性扁平上皮食道癌

（国内第Ⅱ相試験）

◼

有効性

⚫ OS：305.5日（約10ヶ月） ⚫ 奏効率：68.3%

◼

副作用

全Grade (Grade3以上) ⚫ 白血球減少：95% (33.3%) ⚫ 悪心･嘔吐：80% (5%) ⚫ 好中球減少：73% (8.3%) ⚫ Hb減少：73% (6.6%) ⚫ PaO₂低下：61.6% (0%) ⚫ 食道炎：53% (3.3%) ⚫ 発熱：51.6% (0%) ⚫ ALT上昇：46.6% (10%) ⚫ AST上昇：45% (5%) ⚫ OS [Jpn J Clin Oncol, 2004, 34, 615-619.]

(17)

◼

Standard FP+RT vs Low-dose FP+RT as 1st-line for 局所進行食道癌

（国内無作為化比較第Ⅱ相試験）

◼

有効性

⚫ OS：13.1ヶ月 vs 14.4ヶ月 ⚫ 3年生存率：25.9% vs 25.7%

◼

副作用

Grade3以上 ⚫ 白血球減少：26% vs 21% ⚫ 食欲不振：20% vs 21% ⚫ 好中球減少：19% vs 7% ⚫ 低Na血症：17% vs 13% ⚫ 貧血：14% vs 6%

JCOG0303試験

16 ⚫ OS [Cancer Sci, 2015, 106, 407-412.］ RT 1 5 5-FU CDDP 8 12 42 (days) 【Low-dose FP+RT】 CDDP：4mg/m2_/day 5-FU：200mg/m2_/day RT：60Gy/30fr/6w

(18)

JCOG9907試験

◼

FP as Adjuvant vs NAC for StageⅡ/Ⅲ扁平上皮食道癌

（国内無作為化比較第Ⅲ相試験）

◼

有効性

⚫ OS(5年)：43% vs 55% (p=0.04) ⚫ PFS(5年)：39% vs 44% (p=0.22)

[Ann Surg Oncol, 2012, 19, 68-74.]

FP療法の術前補助化学療法は、局所進行食道癌の標準療法となった

⚫ PFS ⚫ OS

(19)

◼

5-FU+CDGP(Nedaplatin：アクプラ

®

_{) as 1st-line for 転移性食道癌}

◼

有効性

⚫ OS：8.8ヶ月 ⚫ PFS：2.5ヶ月 ⚫ 奏効率：39.5%

◼

副作用

全Grade (Grade3以上) ⚫ 貧血：90.2% (4.9%) ⚫ 嘔気：63.4% (14.6%) ⚫ 好中球減少：58.5% (19.5%) ⚫ 白血球減少：48.8% (7.3%) ⚫ 口内炎：48.8% (2.4%)

JCOG9905-DI試験

18 ［Esophagus, 2014, 11, 183-188.］ ⚫ PFS ⚫ OS CDGP：90mg/m2_/day 5-FU：800mg/m2_/day 1 5 28 5-FU CDGP (days)

5-FU+CDGPは、進行・再発食道癌に対する一次

治療の選択肢として成り得る可能性が示された

【5-FU+CDGP】

(20)

DTX療法

◼

投与量・投与スケジュール

1 DTX 70 mg/m2 _1hr (days) 21 3週毎投与前に、アルコール過敏の有無について確認（タキソテール®の添付溶解液は無水エタノールを含有するため）過敏症のある患者には添付溶解液を使用せずに調製することもしくはアルコールを含有しない製剤を用いること［タキソテール®_{添付文書第25版, サノフィ(株), 2.06.10］}

(21)

DTX療法

◼

DTX単剤 as 1st or 2nd-line in 転移性食道癌患者

◼

投与スケジュール

⚫ DTX 70mg/m2 1-2hr q3w

◼

有効性

⚫ OS：8.1ヶ月 ⚫ 奏効率：20% ⚫ 1年生存率:35%

◼

副作用

全Grade (Grade3以上) ⚫ 好中球減少：100%（88%） ⚫ 白血球減少：100%（73%） ⚫ 倦怠感：89.8%（12%） ⚫ 食欲不振：73.5%（18%） ⚫ 貧血：67.3%（12%） ⚫ 下痢：40.8%（6%） ⚫ 悪心・嘔吐：36.7%（4%） 20

DTX単剤療法の食道癌に対する

有効性が示された

（但し、好中球減少に対する適切

なマネジメントが必須である）

[Ann Oncol, 2004, 15, 955-959.] ⚫ OS

(22)

weekly-PTX療法

◼

投与量・投与スケジュール

1 8 15 22 29 36 43 (days) 6投1休・投与前に、アルコール過敏の有無について確認すること（添加物に無水エタノールを含有するため）・点滴セットなどDEHPを含有するものは避けること・投与時は0.22μm以下のインラインフィルターを通すこと【アレルギー対策の前投薬】抗ヒスタミン剤+デキサメタゾン+H₂拮抗薬 49 ［タキソール®_{添付文書第25版, ブリストル・マイヤーズスクイブ(株), 2016.4］} PTX 100 mg/m2 _1hr

(23)

weekly-PTX療法

◼

weekly-PTX as 2nd-line for 進行 or 再発食道癌

◼

有効性

⚫ OS：10.4ヶ月 ⚫ PFS：3.9ヵ月 ⚫ 奏効率：44.2%

◼

副作用

全Grade（Grade3以上） ⚫ 脱毛：83%（0%） ⚫ 白血球減少：81.1%（45.3%） ⚫ 好中球減少：79.2%（52.8%） 22

[Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 67, 1265-1272.]

⚫ OS

weekly-PTX療法は進行・再発食道癌に対し有効性とマネジメント

可能な毒性を示し、治療の選択肢となり得ることが示された

(24)

進行中の臨床試験

◼

JCOG1314試験

（国内第Ⅲ相試験）

⚫

FP vs bDCF as 1st-line for StageⅣ or 再発食道癌

【Bi-weekly DCF療法】

1 5 28(days) CDDP 80mg/m2 _2hr DTX 30 mg/m2 _1hr 2 3 4 5-FU 800mg/m2 _c.i DTX 30 mg/m 2 _1hr 15

◼

JCOG1109試験

（国内第Ⅲ相比較試験）

⚫

FP vs FP+RT vs DCF as NAC for StageⅠB/Ⅱ/Ⅲ食道癌

【DCF療法】 q3w

DTX 70 mg/m2 _{1hr, Day1}

CDDP 70mg/m2 _{2hr, Day1}

(25)

胆道癌

24

(26)

胆道癌（胆嚢癌+胆管癌）

◼

（肝外）胆管癌

…二次分枝より十二指腸側 ⚫ 肝門部胆管癌（Bp） ⚫ 遠位胆管(Bd)

◼

胆嚢癌（Gf, Gb, Gn, C）

◼

乳頭部癌（A）

に分けられる

◼

自覚症状

あまりなく、症状が現れた時点ではある程度進行していることが多い ⚫ 黄疸（90%） ⚫ 右上腹部痛 ⚫ 発熱、食欲不振、全身倦怠感 ⚫ 掻痒感 ⚫ 体重減少などドレナージによる減黄が優先［癌取り扱い規約抜粋消化器・乳がん第11版, 金原出版(株), 2016.2.5, 168-169.］ Gf Gb C Gn Bd A

(27)

胆道癌の疫学

◼

胆道癌は肝外胆管癌、胆嚢癌、乳頭部癌の総称である

◼

わが国の2013年の死亡数は男性約8,900人および女性

約9,300人で、2010年の罹患数は、男性約11,300例およ

び女性約11,300例である

◼

日本人は他の東アジアの国、アメリカの日系移民、欧米

人に比べて罹患率が高い傾向にある

26 [国立がん研究センターがん情報サービス「がん登録・統計」]

(28)

胆道癌の病期分類：肝外胆管-肝門部

M0：遠隔転移なし M1：遠隔転移あり N0：リンパ節転移なし N1：リンパ節転移あり T1 胆管に限局する腫瘍で筋層または線維組織まで進展する Ⅰ ⅢB ⅣB T2a 胆管壁をこえて周囲脂肪組織に浸潤する腫瘍 _Ⅱ T2b 隣接肝実質に浸潤する腫瘍 T3 門脈または肝動脈の片側の分枝に浸潤する腫瘍 ⅢA T4 門脈本幹、門脈の両側分枝、固有肝動脈、または左右両側の胆管二次分枝に浸潤する腫瘍、あるいは片側胆管二次分枝と反対側の門脈または冠動脈に浸潤するもの ⅣA ［TNM悪性腫瘍の分類第7版日本語版, 金原出版, 2010.9.20］

(29)

胆道癌の病期分類：肝外胆管-遠位

28 M0：遠隔転移なし _{M1：遠隔転} 移あり N0：リンパ節転移なし N1：リンパ節転移あり T1 胆管壁に限局する腫瘍 ⅠA ⅡB Ⅳ T2 胆管壁をこえて浸潤する腫瘍 ⅠB T3 胆嚢、肝臓、膵臓、十二指腸、または他の隣接臓器に浸潤する腫瘍 ⅡA T4 腹腔動脈幹または上腸間膜動脈に浸潤する腫瘍 Ⅲ ［TNM悪性腫瘍の分類第7版日本語版, 金原出版, 2010.9.20］

(30)

胆道癌の病期分類：胆嚢癌

M0：遠隔転移なし _M1：遠隔転移あり N0：リンパ節転移なし N1：リンパ節転移あり T1 粘膜固有層または筋層に浸潤する腫瘍 Ⅰ ⅢB ⅣB T2 筋層周囲の結合組織に浸潤するが、漿膜をこえた進展や肝臓への進展のない腫瘍 Ⅱ T3 漿膜（臓側腹膜）を貫通した腫瘍、肝臓、および/または肝臓以外の1つの隣接臓器（胃、十二指腸、結腸、膵臓、大網、肝外胆管）に直接進展する腫瘍 ⅢA T4 門脈本幹または肝動脈に浸潤する腫瘍、あるいは肝臓以外の2つ以上の隣接臓器に進展する腫瘍 ⅣA ［TNM悪性腫瘍の分類第7版日本語版, 金原出版, 2010.9.20］

(31)

胆道癌の病期分類：乳頭部癌

［TNM悪性腫瘍の分類第7版日本語版, 金原出版, 2010.9.20］

(32)

胆道癌の治療アルゴリズム

［胆道癌診療ガイドライン改訂第2版, 医学図書出版(株), 2014.11.1, 17］胆道癌胆道癌予防治療外科切除の可否切除可能切除不可能術前処置胆道ドレナージ門脈塞栓術外科切除術後補助療法化学療法放射線療法緩和治療胆道ドレナージ姑息手術

(33)

切除不能進行・再発胆道癌の化学療法

• GC (GEM+CDDP)療法…推奨度1（エビデンスレベルA）

一次治療（1st-line）

• S1療法

※

二次治療（2nd-line）

※_{胆道癌診療ガイドラインにおいては、「セカンドラインの化学療法を行うことは考} 慮してもよいが、現状では推奨すべきレジメンは確立されていない。…推奨度なし」と記載されている。実臨床では、2nd-lineとしてS1療法が行われていることが多い

現在、GS療法 vs GC療法 as 1st-line for 進行胆道癌を検証する

JCOG1113試験（国内無作為化第Ⅲ相試験）が進行中である

［Jpn J Clin Oncol, 2016, 46, 385-388.］［胆道癌診療ガイドライン改訂第2版, 医学図書出版(株), 2014.11.1, 104-108］

(34)

GC(GEM+CDDP)療法

◼

投与量・投与スケジュール

1 GEM 1000mg/m2 _{30 min} 8 15 (days) CDDP 25mg/m2 _{60 min} 22 2投1休・CDDPの1回当たりの投与量は少ないため、催吐性リスクは中等度（MEC）となる・外来化学療法でShort hydration法を実施している施設もあるが、消化器癌においては明確なevidenceはないため記載はしていない

◼

BT-22試験における減量基準

項目 GEM (mg/m2_{) CDDP} Grade4 (<500/mm3_{)の好中球減少} _1000→800 _変更なし 2万/mm3_{未満の血小板減少または血小板輸血の実施} _1000→800 _変更なし実施医療機関の基準値上限の10倍を超えるAST/ALT上昇 1000→800 変更なし実施医療機関の基準値上限の1.5倍を超えるCre上昇変更なし休薬［胆道癌の標準治療GC療法を導入するためのポイント, 日経メディカルオンライン］［ジェムザール®_{添付文書第15版, 日本イーライリリー(株), 2013.10］} 腎障害時においてはCDDPを休薬とする（減量でのevidenceは現在のところない）

(35)

ABC-02試験

34

◼

GC vs GEM as 1st-line for 進行 or 転移性胆道癌

（無作為化比較第Ⅲ相試験）

◼

有効性

⚫ OS：11.7ヶ月 vs 8.1ヶ月 (p<0.001) ⚫ PFS：8.0ヶ月 vs 5.0ヶ月 (p<0.001)

◼

副作用

Grade3以上 ⚫ 好中球減少：25.3% vs 16.6% ⚫ 疲労：18.7% vs 16.6% ⚫ 白血球減少：15.7% vs 9.5% ⚫ 感染（好中球減少伴う）：10.1% vs 7.0% ⚫ ALT上昇：9.6% vs 17.1% ⚫ 感染（好中球減少伴わない）：6.1% vs 11.6% ⚫ 血小板減少：8.6% vs 6.5% ⚫ Hb減少：7.6% vs 3.0% ⚫ 嘔吐：5.1% vs 5.5% ⚫ 胆道敗血症：4.0% vs 4.0% ［N Engl J Med, 2010, 362, 1273-1281］ GCのGEMに対する優越性が示され、胆道癌の標準療法となった ⚫ PFS ⚫ OS

(36)

BT-22試験

◼

GC vs GEM as 1st-line for 進行胆道癌

（国内無作為化比較第Ⅱ相試験）

◼

有効性

⚫ OS：11.2ヶ月 vs 7.7ヶ月 (p=0.139) ⚫ PFS：5.8ヶ月 vs 3.7ヶ月 (p=0.077) ⚫ 奏効率：19.5% vs 11.9%

◼

副作用

全Grade（Grade3以上） ⚫ 白血球減少：87.8% (29.3%) vs 69.0% (19.0%） ⚫ Hb減少：85.4% (36.6%) vs 85.7% (16.7%) ⚫ 好中球減少：82.9% (56.1%) vs 69.0% (38.1%) ⚫ 血小板減少：80.5% (39.0%) vs 76.2% (7.1%) ⚫ 食欲不振：80.5% vs 61.9% ⚫ 赤血球減少：75.6% (34.1%) vs 78.6% (14.3%) ⚫ 悪心：68.3% vs 42.9% ⚫ 倦怠感：58.5% (0%) vs 50.0% (2.4%) ⚫ Ht低下：58.5% (4.9%) vs 54.8% (0%) ⚫ AST上昇：53.7% (17.1%) vs 52.4% (16.7%) GCのGEMに対する優越性が、日本人においても示された［Br J Cancer, 2010, 103, 469-474.］ ⚫ PFS ⚫ OS

(37)

JCOG0805試験

36 ［Cancer Sci, 2013, 104, 1211-1216.］ GSはGEMより有効性が高い可能性が示されたが、毒性もGEMより強かった

◼

GS（2投1休） vs S1（4投2休） as 1st-line for 進行胆道癌

（国内二重盲検無作為化比較第Ⅱ相試験）

◼

有効性

⚫ OS：12.5ヶ月 vs 9.0ヶ月 (p=0.52) ⚫ PFS：7.1ヶ月 vs 4.2ヶ月 (p<0.0001)

◼

副作用

⚫ 白血球減少：90.2% (29.4%) vs 40.0% (2.0%) ⚫ 好中球減少：88.2% (60.7%) vs 40.0% (4.0%) ⚫ Hb低下：82.4% (11.8%) vs 66.0% (4.0%) ⚫ AST上昇：72.5% (11.8%) vs 70.0% (14.0%) ⚫ ALP上昇：70.6% (7.8%) vs 76.0% (14.0%) ⚫ ALT上昇：64.7% (13.7%) vs 62.0% (12.0%) ⚫ 倦怠感：56.9% (7.8%) vs 62.0% (4.0%) ⚫ ビリルビン値上昇：52.9% (9.8%) vs 64.0% (14.0%) ⚫ 血小板減少：51.0% (11.8%) vs 22.0% (4.0%) ⚫ 食欲不振：51.0% (7.8%) vs 60.0% (6.0%) ⚫ PFS ⚫ OS

(38)

GEM（ジェムザール

®

₎

◼

作用機序

⚫ GEM（dFdC）は細胞内で代謝されて活性型のヌクレオチドである dFdCDP及びdFdCTPとなり、これらがDNA合成を直接的及び間接的に阻害する ⚫ 直接的には、dFdCTPがdCTPと競合しながらDNAポリメラーゼにより DNA鎖に取り込まれた後、細胞死（アポトーシス）を誘発する ⚫ dFdCDPはリボヌクレオチドレダクターゼを阻害することにより、細胞内のdCTP濃度を低下させるため、間接的にDNA合成阻害が増強される【警告】（抜粋） ■週1回投与を30分間点滴静注により行う ■胸部単純X線写真で明らかで、かつ臨床症状のある間質性肺炎又は肺線維症のある患者には投与しない ■放射線増感作用を期待する胸部への放射線療法との同時併用は避ける ■投与に際しては臨床症状を十分に観察し、頻回に臨床検査（血液学的検査、肝機能検査、腎機能検査等）を、また、定期的に胸部X線検査等を行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うとともに、投与継続の可否について慎重に検討すること［ジェムザール®_{添付文書第15版, 日本イーライリリー(株), 2013.10］} ［ジェムザール®_{適正使用ガイド, 日本イーライリリー(株), 2013.10］}

(39)

GEM（ジェムザール

®

_{)による血管痛}

38

◼

血管痛を軽減できる可能性がある方法

⚫

薬液を薄めて投与する

（但し、点滴時間が延長すると毒性発現率が上昇するおそれがあるため、投与時間は可能な限り30分程度とし60分以上かけないようにする） ⚫

太い血管を選択する

⚫

投与前・投与中に注射部位を温かいタオル等で温める

⚫

細い針（23G）を使用する

⚫

溶解液を生理食塩液から5%ブドウ糖液に変更する

（二重盲検無作為化臨床試験において生理食塩液を使用した場合に比べて、 5%ブドウ糖液を使用した際に血管痛の発現頻度が有意に減少することが報告されている）

血管痛の対処法として確立された対処法はない

［日本イーライリリー(株) 医療関係者向けサイト LillyMedical.jp］

(40)

GEM（ジェムザール

®

_{)による皮疹}

◼

発現頻度

⚫ GEMで治療された患者において発疹は一般的にみられ、しばしば掻痒を伴っており、発疹の程度は概して軽度であった ⚫ GEM単剤の国内臨床試験では、非小細胞肺癌で9.7%（31/318例）、膵癌で 27.3%（3/11例）、胆道癌で7.5%（3/40例）、尿路上皮癌で22.7%（10/44例）、乳癌で27.4%（17/62例）の患者で発疹が報告されている

◼

発現時期

⚫ 海外の報告では、ほとんどの症例で投与後24～72時間後に発疹が発現している。国内の報告では、発疹発現7例について検討した報告で2～4日目、発疹発現12例について検討した報告で平均4.4日で発疹が発現している

◼

対応

⚫ 経口抗ヒスタミン剤および局所コルチコステロイドでコントロール可能であり、GEM投与後3日間の経口抗ヒスタミン剤投与により発疹の再発が抑えられるか､又はその程度が軽減されたと報告されている ⚫ 発疹が見られた症例では、GEMの投与ごとに、繰り返し発疹が発現する場合がある［日本イーライリリー(株) 医療関係者向けサイト LillyMedical.jp］

(41)

膵癌

40

(42)

膵癌の疫学

◼

年齢調整死亡率：男性の方が高く、女性の約1.6倍

◼

罹患数≒死亡数

◼

部位別5年相対生存率：男性7.9%、女性7.5%と低い

◼

危険因子

⚫ 喫煙 ⚫ アルコール ⚫ 慢性膵炎 ⚫ 糖尿病 ⚫ 肥満など［膵癌診療ガイドライン2016年版第4版, 金原出版, 2016.10.20, 18-19] [国立がん研究センターがん情報サービス「がん登録・統計」]

(43)

膵癌の特徴

42

◼

好発部位

⚫ 膵癌の90%以上は、膵管の細胞に発生する ⚫ 発生率は、膵頭部：膵体部+膵尾部=3：1

◼

症状

⚫ 腹痛・背部痛 ⚫ 食欲不振 ⚫ 体重減少 ⚫ 黄疸 ⚫ 腹水 ⚫ 糖尿病など

◼

腫瘍マーカー

⚫ CA19-9 ⚫ SPan-1 ⚫ CEA ⚫ DUPAN-2 膵液は膵管により運ばれ、主膵管に集まる Ph：膵頭部 Pb：膵体部 Pt：膵尾部 PV：門脈 SMA：上腸間膜動脈 SMV：上腸間膜静脈 UP：鉤状突起［国立がん研究センターがん情報サービス「がん登録・統計」］[膵癌取扱い規約第7版, 金原出版, 2016.7.20, 12] ［膵癌診療ガイドライン2016年版第4版, 金原出版, 2016.10.20, 45]

(44)

膵癌の病期分類

M0：遠隔転移なし M1：遠隔転移あり N0：なし N1a：1～3個 N1b：4個以上 T1a 5mm以下 ⅠA ⅡB Ⅳ T1b 5mmを超えるが10mm以下 T1c 10mmを超えるが20mm以下 T2 20mmを超えるが膵内に限局 ⅠB T3 膵外に進展 ⅡA T4 腹腔動脈幹または上腸管膜動脈に浸潤 Ⅲ [膵癌取扱い規約第7版, 金原出版, 2016.7.20, 14]

(45)

膵癌の治療アルゴリズム

44

Stage0・Ⅰ StageⅢ StageⅣ

切除可能ステント療法・バイパス療法・放射線療法補助療法外科的療法化学放射線療法化学療法局所進行切除不能転移・再発切除不能切除可能境界補助療法 Stage Ⅱ ［膵癌診療ガイドライン2016年版第4版, 金原出版, 2016.10.20, 45]

(46)

膵癌の術後補助化学療法

◼

S1療法

(47)

JASPAC-01試験

46

[Lancet, 2016, 388, 248-257.]

⚫ OS

⚫ RFS

◼

S1 vs GEM as Adjuvant for 切除後膵癌

（国内オープンラベル無作為化第Ⅲ相試験）

◼

有効性

⚫ OS：46.5ヵ月 vs 25.5ヵ月（p<0.0001） ⚫ RFS：22.9ヵ月 vs 11.3ヵ月（p<0.0001) ⚫ 5年生存率：44.1% vs 24.4%（p<0.0001)

◼

副作用

全Grade (Grade3以上) ⚫ Hb減少： 92.5% (13.9%) vs 99.0% (17.4%) ⚫ 好中球減少：74.9% (13.4%) vs 95.8% (72.6%) ⚫ 疲労：66.3% (5.3%) vs 69.5% (4.7%) ⚫ 食欲不振：64.1% (8.0%) vs 55.3% (5.8%) ⚫ AST上昇：62.6% (1.1%) vs 75.8% (5.3%) ⚫ ALT上昇：55.6% (0.5%) vs 77.9% (4.2%) ⚫ 下痢：47.1% (4.8%) vs 34.2% (0%) 膵癌の術後補助化学療法としてS1の有効性が示された RFS：Relapse-free survival

(48)

切除不能膵癌の化学療法アルゴリズム

切除不能（局所進行）

切除不能（遠隔転移あり）

化学放射

線療法

【一次化学療法】

⚫ GEM単独療法 (2/B)

⚫ S1単独療法 (2/B)

⚫ FOLFIRINOX療法(2/C)

⚫ GEM+nab-PTX療法

(2/C)

【一次化学療法】

⚫ FOLFIRINOX療法(1/A)

⚫ GEM+nab-PTX療法 (1/A)

上記2つの治療が適さない場合

⚫ GEM単独療法 (1/A)

⚫ GEM+Erlotiniv併用療法

(1/A)

⚫ S1単独療法 (1/A)

化学療法

_{【二次化学療法】(2/B)}

［膵癌診療ガイドライン2016年版第4版, 金原出版, 2016.10.20, 46]

(49)

FOLFIRINOX療法

◼

投与量・投与スケジュール

48 1 14 L-OHP 85 mg/m2 _2hr (days) 5-FU bolus 400 mg/m2 5-FU ci 2,400 mg/m2 _46hr l-LV 200 mg/m2 _2hr CPT-11 180 mg/m2 _90min ⚫ 好中球減少：45.7% vs 21.0% ⚫ 疲労：23.6% vs 17.8% ⚫ 嘔吐：14.5% vs 8.3% ⚫ 下痢：12.7% vs 1.8% ⚫ 血小板減少：9.1% vs 3.6% ⚫ 貧血：7.8% vs 6.0% ⚫ 感覚ニューロパチー：7.3% vs 20.8% ⚫ 発熱性好中球減少：5.4% vs 1.2% ・国内第Ⅱ相試験では、発熱性好中球減少症(FN)の頻度が22%であり、G-CSF製剤（ジーラスタ®_{等）が一次予防} に用いられることがある・CPT-11の用量がFOLFIRI(150mg/m2₎ より多く、下痢やコリン作動性クリーゼ、構音障害などの副作用が現れる可能性がある。抗コリン薬（ブスコパン®_、アトロピン等）の前投薬も検討する [N Engl J Med, 2011, 364, 1817-1825.]

◼

副作用 Grade3以上

[Cancer Sci, 2014, 105, 1321-1326.]

(50)

ACCORD-11試験

◼

FOLFIRINOX vs GEM as 1st-line for 転移性膵癌

◼

有効性

⚫ OS：11.1ヶ月 vs 6.8ヶ月 (p<0.001) ⚫ PFS：6.4ヶ月 vs 3.3ヶ月 (p<0.001) ⚫ 奏効率：31.6% vs 9.4% (p<0.001) [N Engl J Med, 2011, 364, 1817-1825.]

FOLFIRINOX療法のGEM療法に対する優越性が示され、

転移性膵癌に対する一次治療の標準療法となった。

⚫ OS _⚫ PFS

(51)

FOLFIRINOX療法：投与基準

50 [FOLFIRINOX療法適正使用情報, 第一三共(株), 2013.12] 項目適正使用慎重投与投与禁忌 ECOG PS 0-1 2以上（全身状態悪化）年齢 65歳未満 65歳以上骨髄抑制好中球 1サイクル目 2,000以上 2,000未満 2サイクル目以降 1,500以上～2,000未満 1,500未満血小板 1サイクル目 10万以上 10万未満 2サイクル目以降 7.5万以上～10万未満 7.5万未満 T-Bil／黄疸施設基準値上限以下、かつ黄疸を認めない施設基準値上限超～施設基準値上限×1.5以下、かつ黄疸を認めない施設基準値上限 ×1.5超、または黄疸を認める下痢認めない認める UGT1A1遺伝子多型（下記）もたないもつ UGT1A1遺伝子多型：ホモ（UGT1A1*_6/*_6、UGT1A1*_28/*_28）またはダブルヘテロ（UGT1A1*_6/*_{28）接合体}

(52)

FOLFIRINOX療法：減量基準

副作用程度 _CPT-11 減量方法

L-OHP 5-FU（急速） 5-FU（持続）

好中球減少以下のいずれか 1)「2サイクル目以降の投与可能条件」を満たさず投与を延期 2)500/mm3_{未満が7日以上持続} 3)感染症または下痢を併発し、かつ 1000/mm3_未満 4)発熱性好中球減少症 CPT-11を優先的に減量 CPT-11の投与レベルがL-OHPの投与レベルより低い場合は、CPT-11と同じ投与レベルになるまでL-OHPを減量する投与レベルがLevel-3に達した場合、当該薬剤は投与を中止すること中止下痢発熱（38℃以上）を伴う Grade 3以上減量血小板減少以下のいずれか 1)「2サイクル目以降の投与可能条件」を満たさず投与を延期 2)50,000/mm3_{未満の場合} L-OHPを優先的に減量 CPT-11の投与レベルがの投与レベルより低い場合は、 CPT-11と同じ投与レベルになるまでL-OHPを減量する投与レベルがLevel-3に達した場合、当該薬剤は投与を中止すること中止総ビリルビン上昇 2.0mg/dL超3.0mgdL以下減量(120mg/m2₎ 3.0mgdL超減量(90mg/m2₎ 粘膜炎・手足症候群 Grade 3以上減量末梢神経障害投与当日の程度がGrade 2 減量（65mg/m2_）投与当日の程度がGrade 3 休薬_{（回復後65mg/m}2_に減量） Grade 4 中止 [FOLFIRINOX療法適正使用情報, 第一三共(株), 2013.12]

(53)

FOLFIRINOX療法：投与量

52

◼

前スライドの「減量基準」をもとに、該当薬剤を1Level減量

◼

全ての薬剤を1Level減量しない

（注）

◼

前サイクルで、総ビリルビン値3.0mg/dL超を認めた場合は、

CPT-11を

90mg/m

2

_に減量

◼

l-LVは減量しない（ただし、5-FU中止時にはl-LVも中止する）

投与レベル L-OHP CPT-11 （注） 5-FU l-LV（注）急速静注持続静注 Level 0 （初回投与量） 85mg/m2 180mg/m2 400mg/m2 2,400mg/m2 200mg/m2 Level-1 65mg/m2 _150mg/m2 _中止 _1,800mg/m2 Level-2 50mg/m2 _120mg/m2 _1,200mg/m2 Level-3 中止中止中止 [FOLFIRINOX療法適正使用情報, 第一三共(株), 2013.12]

(54)

GEM+nab-PTX（アブラキサン

®

_）療法

◼

投与量・投与スケジュール

◼

副作用

Grade3以上 ⚫ 好中球減少：37.8% vs 26.5% ⚫ 白血球減少：30.6% vs 16.2% ⚫ 疲労：16.6% vs 6.7% ⚫ 末梢神経障害：16.6% vs 0.7% ⚫ 血小板減少：12.8% vs 9.3% ⚫ 貧血：13.1% vs 12.4% ⚫ 下痢：5.7% vs 0.7% 1 22 GEM 1,000mg/m2 _{30 min} 8 15 (days) 3投1休 nab-PTX 125mg/m2 _{30 min} 人血清アルブミンをPTXに結合させ、ナノ粒子化した製剤（血液製剤の同意書必要）アルコールや非水性溶媒にアレルギーがある患者でも投与可能。前投薬不要。 28 ［アブラキサン®_{添付文書第7版, 大鵬薬品工業(株), 2017.8］［アブラキサン}®_{適正使用ガイド膵癌, 大鵬薬品工業(株), 2016.4］} 投与量 nab-PTX GEM 通常 125mg/m2 _1,000mg/m2 1段階減量 100mg/m2 _800mg/m2 2段階減量 75mg/m2 _600mg/m2 ［N Engl J Med, 2013, 369, 1691-1703.］

(55)

MPACT試験

◼

GEM+nab-PTX vs GEM as 1st-line for 転移性膵癌

◼

有効性

⚫ OS：8.5ヶ月 vs 6.7ヶ月 (p<0.001) ⚫ PFS：5.5ヶ月 vs 3.7ヶ月 (p<0.001) ⚫ 奏効率：23% vs 7% (p<0.001) 54 ［N Engl J Med, 2013, 369, 1691-1703.］

GEM+nab-PTX療法のGEM療法に対する優越性が示され、

転移性膵癌に対する一次治療の標準療法となった

⚫ OS _⚫ _PFS

(56)

GEM+nab-PTX療法：症例選択基準

項目 ECOG PS 0～1 骨髄機能白血球数 ≦12,000/mm2 好中球数 ≧1,500/mm2 血小板数 ≧100,000/mm2 ヘモグロビン値 ≧9.0g/ｄL 肝機能 AST(GOT)、ALT(GPT) ≦ULN※2×2.5倍総ビリルビン ≦ULN※2×1.25倍腎機能クレアチニン値 ≦1.5mg/ｄL 心機能心電図臨床上問題となる異常所見なし神経障害末梢神経障害 ≦Grade 1※3 ※1 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（J-0107試験）における投与患者の選択基準を参考に設定 ※2 ULN（施設）基準上限 ※3 症状がない：深部腱反射の低下または知覚異常（CTCAE ｖ4.0-JCOG）［アブラキサン®_{適正使用ガイド膵癌, 大鵬薬品工業(株), 2016.4］}

(57)

GEM+nab-PTX療法：投与基準①

56 1コース目 Day1 _{「症例の選択基準の目安」を満たしているか？} _NO _投与延期 YES nab-PTX、GEM投与「①コース内投与（Day8,15）の目安」を満たしているか？ YES NO 投与スキップ前回投与後、「②減量の目安」に該当していないか？ YES 該当しない「③コース内投与量調整（Day8）の目安」を確認する nab-PTX、GEM投与投与量調整の必要がない Day8 投与量調整の必要がある投与量を調整して投与再度確認 NO 該当する減量して投与

＜投与スケジュール適正使用の目安＞

［アブラキサン®_{適正使用ガイド膵癌, 大鵬薬品工業(株), 2016.4］}

(58)

GEM+nab-PTX療法：投与基準②

「①コース内投与（Day8,15）の目安」を満たしているか？ YES 前回投与後、「減量の目安」に該当しているか？ YES 該当しない「③コース内投与量調整（Daｙ15）の目安」を確認する投与量調整の必要がある投与量を調整して投与投与スキップ NO NO 減量して投与投与量調整の必要がない nab-PTX、GEM投与 Day15 Day22～28 休薬該当する 2コース目 2コース目「④次コース開始（Day 1）の目安」を満たしているか？前回投与後、「減量の目安」に該当していないか？ YES YES 該当しない NO NO 投与延期減量して投与 nab-PTX、GEM投与 2コース目 Day8、15以降は1コース目と同様該当する Day1 ※Day 15をスキップした場合、Day22以降に次コースのDay1として投与再度確認［アブラキサン®_{適正使用ガイド膵癌, 大鵬薬品工業(株), 2016.4］}

(59)

GEM+nab-PTX療法：投与・減量基準①

項目基準好中球数＞1,000/mm2_※1 血小板数 ≧50,000/mm2 発熱性好中球減少症認めない口腔粘膜炎下痢 ≦Grade 2 または前コースで≧Grade 3が出現した場合：Grade 1に回復後末梢神経障害※2 58 ①コース内投与（Day8,15）の目安投与前日または当日に「①コース内投与（Day8,15）の目安」を全て満たすことを確認して投与を開始する。満たさない場合、Day8またはDay15の投与をスキップする。投与量は「②減量の目安」と「③コース内投与量調整（Day8、15）の目安」を合わせて確認する。 ※1 添付文書では、Day8,15において好中球数500/mm2_～1,000mm2_{で投与可能となっている。} 好中球500/mm2_～1,000/mm2_{で投与する場合は減量を考慮し、慎重に投与する。} ※2 アブラキサン投与の際に確認する項目である。注）上記以外の事象が発現し、医師が必要と判断した場合は投与をスキップできる。［アブラキサン®_{適正使用ガイド膵癌, 大鵬薬品工業(株), 2016.4］}

(60)

GEM+nab-PTX療法：投与・減量基準②

項目基準次回投与時好中球数＜500/mm2_{が7日以上持続 1段階減量} 血小板数＜50,000/mm2 _{1段階減量} 発熱性好中球減少症発現（≧Grade 3） 1段階減量末梢神経障害 ≧Grade 3※3 nab-PTXのみ1段階減量皮疹 Grade 2/3※4 1段階減量口腔粘膜炎下痢 ≧Grade 3 1段階減量 ②減量の目安前回投与後、「②減量の目安」に該当する有害事象が認められた場合は、「 ①コース内投与（Day8,15）の目安」、または「④次コース開始（Day1）の目安」に回復していることを確認し＜減量の目安＞を参考に投与量を減量する。一度、「②減量の目安」に該当し、投与量を減量した場合、投与量を戻すことはできない。 ※3 ≦Grade2でも減量を考慮する。乳がんの使用成績調査において減量や処置等により軽快・回復した症例が認められている。 ※4 皮疹はGrade2、3でもnab-PTX、GEMの投与量を減量して投与可。注）上記以外の事象が発現し、医師が必要と判断した場合は投与を減量できる。［アブラキサン®_{適正使用ガイド膵癌, 大鵬薬品工業(株), 2016.4］}

(61)

GEM+nab-PTX療法：投与・減量基準③

60 Day8 投与前血液検査投与量調整 ① 好中球数＞1,000/mm2_かつ血小板数≧75,000/mm2 投与量変更なし ② 好中球数＞1,000/mm2_※5_かつ血小板数≧50,000/mm2_{、＜75,000/mm}2 1段階下げて投与 ③ 好中球数≧500/mm2_{、≦1,000/mm}2_かつ血小板数≧50,000/mm2 投与スキップ ④ 好中球数＜500/mm2_または血小板数＜50,000/mm2 ③コース内投与量調整（Day8、15）の目安「③コース内投与量調整（Day8、15）の目安を確認し、目安に応じてDay8あるいはDay15の投与量を調整して投与する。一度、投与量を調整した場合でも、次コース開始時に「②減量の目安」に該当せず、「④次コース開始（Day1）の目安」を満たす場合は投与量を調整前投与量に戻すことができる ※5 添付文書では、Day 8、15において好中球数500/mm2_～1,000/mm2_{で投与可能となっている。} 好中球数500/mm2_～1,000/mm2_{で投与する場合は投与量の調整を考慮し、慎重に投与する。} ［アブラキサン®_{適正使用ガイド膵癌, 大鵬薬品工業(株), 2016.4］}

(62)

GEM+nab-PTX療法：投与・減量基準④

Day15 投与前血液検査 Day8の血液検査の結果投与量調整好中球数＞1,000/mm2_かつ血小板数≧75,000/mm2 ①投与量変更なし投与量変更なし ②1段階下げて投与調整前投与量に戻して投与可 ③投与スキップ投与量変更なし ④投与スキップ 1段階下げて投与好中球数＞1,000/mm2_※5_かつ血小板数≧50,000/mm2_、 <75,000/mm2 ①投与量変更なし投与量変更なし ②1段階下げて投与 Day 8の投与量を維持して投与 ③④投与スキップ 1段階下げて投与好中球数≦1,000/mm2_※5 または血小板数<50,000/mm2 ①～④の場合投与スキップ・Day8またはDay15に同時に「減量の目安」と「コース内投与量調整（Day8、15）の目安」の両方が該当した場合は、nab-PTX、GEMの投与量減量し、有害事象が回復しても投与量を減量前に戻さない。・Day8で一度、「減量の目安」に該当し投与量を減量した後に、同一コースにて「コース内投与量調整（Day8,15）の目安」に該当する場合は、更なる減量は必須ではない。［アブラキサン®_{適正使用ガイド膵癌, 大鵬薬品工業(株), 2016.4］}

(63)

GEM+nab-PTX療法：投与・減量基準⑤

62 項目基準好中球数 ≧1,500/mm2 血小板数 ≧100,000/mm2 AST（GOT）、ALT（GPT） ≦ULN※6×2.5倍発熱性好中球減少症認めない口腔粘膜炎下痢 ≦Grade 2 または前コースで≧Grade 3が発現した場合：≦Grade 1に回復後末梢神経障害※7 ④次コース開始（Day 1）の目安各コースの開始前日または当日に「④次コース開始（Day1）の目安」をすべて満たすことを確認して投与を開始する。満たさない場合はDay1投与を延期し、回復したことを確認してコースを開始する。投与量は「②減量の目安」も合わせて確認して決定する。 ※6 ULN：（施設）基準上限 ※7 nab-PTX投与の際に確認する項目注）上記以外の事象が発生し、医師が必要と判断した場合は投与を延期できる。［アブラキサン®_{適正使用ガイド膵癌, 大鵬薬品工業(株), 2016.4］}

(64)

GEST試験

◼

GS vs GEM vs S1 as 1st-line for 局所進行 or 転移性膵癌

（国内・台湾における無作為化比較第Ⅲ相試験）

◼

有効性

⚫ OS：10.1ヶ月 vs 8.8ヶ月 vs 9.7ヶ月 ⚫ PFS：5.7ヶ月 vs 4.1ヶ月 vs 3.8ヶ月 ⚫ 奏効率：29.3% vs 13.3% vs 21.0% ［J Clin Oncol, 2013, 31, 1640-1648.］ S1療法のGEM療法に対する非劣性が示された。 GS療法のGEM療法に対する優越性は示されず、毒性は強かった ⚫ OS ⚫ PFS 【GS療法】 1 8 14 21(days) S1 80 mg/m2_/day GEM 1000mg/m2 _{30 min} 休薬 7日

(65)

GEM+Erlotinib（タルセバ

®

_）療法

◼

投与量・投与スケジュール

64 1 22 GEM 1000mg/m2 _{30 min} 8 15 (days) Erlotinib 100mg/day 空腹時

◼

副作用

全Grade (Grade3以上) ⚫ 疲労：89% (15%) vs 86% (15%) ⚫ 発疹：72% (6%) vs 29% (1%) ⚫ 下痢： 56% (6%) vs 41% (2%) ⚫ 感染症：43% (17%) vs 34% (16%) ⚫ 口内炎：23% (<1%) vs 14% (0%) ⚫ 好中球減少：(24%) vs (27%) ⚫ 血小板減少：(10%) vs (11%) ⚫ AST上昇：(11%) vs (8%) 29 [J Clin Oncol, 2007, 25, 1960-1966.] Erlotinibは食事の1 時間以上前または食後2 時間以降に 1日1回経口投与する

ErlotinibはEGFR-TKIであり、発疹・下痢・口内炎が起きやすい

国内第Ⅱ相試験では、間質性肺炎は8.5%と高頻度であり注意

［Cancer Sci, 2011, 102, 425-431.］

(66)

PA.3試験

◼

GEM+Erlotinib vs GEM as 1st-line for 切除不能 or 転移性膵癌

（無作為化第Ⅲ相試験）

◼

有効性

⚫ OS：6.24ヶ月 vs 5.91ヶ月 (p=0.038) ⚫ PFS：3.75ヶ月 vs 3.55ヶ月(p=0.004) ⚫ 奏効率：8.6% vs 8.0% [J Clin Oncol, 2007, 25, 1960-1966.] ⚫ PFS ⚫ OS OSの延長はわずかであり、副作用と高額な薬剤費からも選択は慎重にすべきである

(67)

肝細胞癌

66

(68)

肝細胞癌の治療アルゴリズム

[肝癌診療ガイドライン2017年版第4版, 金原出版(株), 2017.10.20, 68.] *1：肝切除の場合は肝障害度による評価を推奨 *2：腫瘍数1個なら①切除，②焼灼 *3：Child-Pugh分類Aのみ *4：患者年齢は65歳以下 Child-Pugh分類A，B*1 _{Child-Pugh分類C} 肝予備能ありなし脈管侵襲 3cm超 3cm以内腫瘍径治療法肝細胞癌 1～3個 4個以上腫瘍数切除焼灼切除塞栓塞栓動注/分子標的薬分子標的薬移植緩和ありなし肝外転移移植不能ミラノ基準内 *2 _*3 _*4 塞栓/切除/ 動注/分子標的薬

(69)

Sorafenib（ネクサバール

®

_）

⚫ マルチキナーゼ阻害薬（C-Raf、B-Raf、C-KIT、VEGF etc.） ⚫ 2008年4月販売開始（2009年5月切除不能な肝細胞癌に対して適応追加）高脂肪食の食後に本剤を投与した場合、血漿中濃度が低下するとの報告がある。高脂肪食摂取時には食事の1時間前から食後2時間までの間を避けて服用する 68 通常投与量 1回400mgを1日2回経口投与 1段階減量 1回400mgを1日1回経口投与 2段階減量 1回400mgを隔日経口投与 ⚫ 嗄声 ⚫ 疲労感 ⚫ 出血

◼

投与量・投与スケジュール

1 (days) Sorafenib 400mg/day ［ネクサバール®_{添付文書第16版, バイエル薬品(株), 2016.2］}

◼

主な副作用

⚫ 皮膚症状（手足症候群、発疹、脱毛） ⚫ 消化器症状（下痢、食欲不振） ⚫ 高血圧

(70)

SHARP試験

［N Engl J Med, 2008, 359, 378-390.］

◼

Sorafenib vs Placebo as 1st-line for Advanced HCC

（無作為化二重盲検プラセボ対照第Ⅲ相試験）

◼

有効性

⚫ OS：10.7ヶ月 vs 7.9ヶ月(p<0.001)

◼

副作用

全Grade (Grade3以上) ⚫ 下痢：39.0% (8.0%) vs 11% (2.0%) ⚫ 手足症候群：21.0% (8.0%) vs 3.0% (<1.0%) ⚫ 皮膚障害：16.0% (1.0%) vs 11.0% (0.0%) ⚫ 食欲不振：14.0% (<1.0%) vs 3.0% (1.0%) ⚫ 脱毛：14.0% (0.0%) vs 2.0% (0.0%) ⚫ OS

Sorafenibの進行肝細胞癌に対する有効性が示された

(71)

Asia-Pacific試験

70

［Lancet Oncol, 2009, 10, 25-34.］

◼

Sorafenib vs Placebo as 1st-line for Advanced HCC

（無作為化二重盲検プラセボ対照第Ⅲ相試験）

◼

有効性

⚫ OS：6.5ヶ月 vs 4.2ヶ月 (p=0.014) ⚫ PFS：2.8ヶ月 vs 1.4ヶ月 (p=0.0005)

◼

副作用

全Grade (Grade3以上) ⚫ 手足症候群：45.0% (10.7%) vs 2.7% (0.0%) ⚫ 下痢：25.5% (6.0%) vs 5.3% (0.0%) ⚫ 脱毛：24.8% (0.0%) vs 1.3% (0.0%) ⚫ 皮膚障害：20.1% (0.7%) vs 6.7% (0.0%) ⚫ 高血圧：18.8% (2.0%) vs 1.3% (0.0%) ⚫ PFS ⚫ OS アジア人（太平洋地域）においても、 Sorafenibの進行肝細胞癌に対する有効性が示された

(72)

Regorafenib（スチバーガ

®

_）

◼

投与量・投与スケジュール

Regorafenib 160mg/day 1日1回食後 1 21 28 (days) ⚫ マルチキナーゼ阻害薬（B-Raf、KIT、VEGF、TIE など） ⚫ 2013年5月販売開始（2017年6月がん化学療法後に増悪した切除不能な肝細胞癌に対して適応追加） ⚫ 疲労感 ⚫ 出血ソラフェニブ使用後の2nd-lineとして適応追加 (ソラフェニブに対する忍容性があり、Child-Pugh分類Aの患者対象) ［スチバーガ®_{添付文書第5版, バイエル薬品(株), 2017.6］}

◼

主な副作用

⚫ 皮膚症状（手足症候群、発疹、脱毛） ⚫ 消化器症状（下痢、食欲不振） ⚫ 高血圧休薬 7日

(73)

RESORCE試験

72

［Lancet, 2017, 389, 56-66.］

◼

Regorafenib vs Placebo as 2nd-line for HCC

（二重盲検無作為化第Ⅲ相試験）

◼

有効性

⚫ OS：10.6ヶ月 vs 7.8ヶ月 (p<0.0001) ⚫ PFS：3.1ヶ月 vs 1.5ヶ月 (p<0.0001)

◼

副作用

全Grade (Grade3以上) ⚫ 手足症候群：53.0% (13.0%) vs 8.0% (1.0%) ⚫ 下痢：41.0% (3.0%) vs 15.0% (0.0%) ⚫ 高血圧：31.0% (15.0%) vs 6.0% (5.0%) ⚫ 食欲不振：31.0% (3.0%) vs 15.0% (2.0%) ⚫ 血中Bil増加：29.0% (11.0%) vs 18.0% (11.0%) ⚫ PFS ⚫ OS

Sorafenib投与後の進行肝細胞癌に

対するRegorafenibの有効性が示された

(74)

手足症候群（Hand-Foot Skin Reaction：HFSR）

◼

症状（フッ化ピリミジン系薬によるHFSとは異なる）

⚫ 手や足の痺れや痛み（チクチク、ヒリヒリ）などの感覚異常 ⚫ 手や足の皮膚の発赤・紅斑、むくみ、色素沈着、角化、ひびわれ、水疱 ⚫ 爪の変形、色素沈着など

◼

発現のピークは1～2週間、服用開始から2ヵ月程度は特に注意が

必要

◼

休薬で改善（自己判断で服薬を中断しないよう指導）

◼

症状が現れた場合、ステロイドの外用薬を塗布

◆ 長時間の歩行・立ち仕事は避け、極力足に力がかからないようにする ◆ 靴は柔らかい素材で足に合ったものを履く（ハイヒールは避ける） ◆ 厚めの木綿の靴下を履いたり、靴の中敷を使用し足を保護する ◆ 保湿クリームを塗り、爪のお手入れをする（水仕事の時はゴム手袋） ◆ 熱いお風呂やシャワー、刺激・洗浄力の強い石鹸の使用は避ける ◆ 直射日光にできるだけ当たらないようする（日焼け止め、帽子の着用）

(75)

74

(76)

皮膚障害による減量・休薬基準

(77)

HFSR予防における尿素配合クリームの有効性

◼

10% 尿素配合クリーム 3回/日+BSC vs BSC単独

（オープンラベル無作為化比較試験）

◼

有効性

⚫ HFSR出現率：56.0% vs 73.6%、OR=0.457 (p<0.01) ⚫ HFSR出現率(Grade2以上)：20.7% vs 29.2%、OR=0.635 (p=0.04) ⚫ HFS発現するまでの期間(中央値)：84日vs 34日、HR=0.658 (p<0.01) 76 ［J Clin Oncol, 2015, 33, 894-900.］

(78)

ステロイド外用剤のランク

Ⅰ群 (strongest) クロベタゾールプロピオン酸エステル(デルモベート®、ソルベガ®) ジフロラゾン酢酸エステル(ジフラール®、ダイアコート®) Ⅱ群 (very strong) ベタメタゾン酪酸プロピオン酸エステル(アンテベート®) ジフルプレドナード(マイザー®) ベタメタゾンジプロピオン酸エステル(リンデロン®DP) ジフルコルトロン吉草酸エステル(ネリゾナ®、テクスメテン®) フルオシノニド(トプシム®_{、シマロン}®₎ アムシノニド(ビスダーム®) ヒドロコルチゾン酪酸プロピオン酸エステル(パンデル®) モメタゾンフランカルボン酸エステル(フルメタ®) Ⅲ群 (strong) デキサメタゾンプロピオン酸エステル(メサデルム®₎ ベタメタゾン吉草酸エステル(リンデロン®V、ベトネベート®) デキサメタゾン吉草酸エステル(ボアラ®、ザルックス®) フルオシノロンアセトニド(フルコート®) デプロドンプロピオン酸エステル(エクラー®) ハルシノニド(アドコルチン®₎ ベクロメタゾンプロピオン酸エステル(プロパデルム®) Ⅳ群 (medium) クロベタゾン酪酸エステル(キンダベート®) ヒドロコルチゾン酪酸エステル(ロコイド®) アルクロメタゾンプロピオン酸エステル(アルメタ®₎ トリアムシノロンアセトニド(ケナコルト®A、レダコート®) プレドニゾロン吉草酸酢酸エステル(リドメックス®コーワ) Ⅴ群 (weak) プレドニゾロンフルドロキシコルチド(ドレニゾン®₎ デキサメタゾン(デキサルチン®) ヒドロコルチゾン酢酸エステル(デスパ®、強力レスタミンコーチゾン®コーワ)

(79)

Lenvatinib（レンビマ

®

_）

78 ⚫ マルチキナーゼ阻害薬（VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、RET、KIT など） ⚫ 販売開始：2015年5月 ⚫ 適応：根治切除不能な甲状腺癌、切除不能な肝細胞癌（2018年3月適応追加） 1 (days) Lenvatinib 8-12mg/day 分1

◼

投与量・投与スケジュール

◼

副作用

全Grade (Grade3以上) ⚫ 高血圧：42% (23%) vs 30% (14%) ⚫ 下痢：39% (4%) vs 46% (4%) ⚫ 食欲減退：34% (5%) vs 27% (1%) ⚫ 体重減少：31% (8%) vs 22% (3%) ⚫ 疲労：30% (4%) vs 25% (4%) ⚫ 手足症候群：27% (3%) vs 52% (11%) 体重60kg以上の場合は12mg、体重60kg未満の場合は8mgを 1日1回経口投与 [Lancet, 2018, 391, 1163-1173.] ⚫ 蛋白尿：25% (6%) vs 11% (2%) ⚫ 気分変調：24% (<1%) vs 12% (0%) ⚫ 悪心：20% (1%) vs 14% (1%) ⚫ 血小板減少：18% (5%) vs 12% (3%) ⚫ 腹痛：17% (2%) vs 18% (3%) ⚫ 甲状腺機能低下症：16% (0%) vs 2% (0%)

(80)

REFLECT試験

◼

Lenvatinib vs Sorafenib as 1st-line

for unresectable HCC

（無作為化オープンラベル第Ⅲ相試験）

◼

有効性

⚫ OS：13.6ヶ月 vs 12.3ヶ月 ⚫ PFS：7.4ヶ月 vs 3.7ヶ月 (p<0.0001) ⚫ 奏効率：24.1% vs 9.2% (p<0.0001)

切除不能肝細胞癌の一次治療

において、LenvatinibのSorafenib

に対する非劣性が示された

⚫ OS ⚫ PFS [Lancet, 2018, 391, 1163-1173.]

(81)

Tegafur/Uracil（ユーエフティ

®

_）

80

◼

投与量・投与スケジュール

⚫ 代謝拮抗薬 ⚫ 1984年3月(配合カプセル)、1992年7月（E配合顆粒）販売開始

◼

副作用

⚫ 食欲不振 ⚫ 血液障害（白血球減少、血小板減少） ⚫ 悪心 ⚫ 肝障害 ⚫ 下痢 ⚫ 色素沈着など UFT 300-600mg/day 分2-3 1 (days) ［ユーエフティ®_{配合カプセル添付文書第18版, 大鵬薬品工業(株), 2015.4］}

◼

有効性

⚫ 奏効率：肝臓癌 6/36 (16.7%) Uracil Tegafur 1カプセル中、Tegafur100mg・Uracil224mg含有

(82)

消化管間質腫瘍

(83)

GISTの疫学

◼

消化管間質腫瘍(Gastrointestinal stromal tumor：GIST)は、

胃や小腸（大腸、食道はまれ）など消化管、腸間膜に発生

する腫瘍で、粘膜下腫瘍を構成する腫瘍の一種である

◼

発生頻度は、10万人に1～2人とまれである

◼

わが国においては、胃に発生する頻度が高い特徴がある

82 [国立がん研究センターがん情報サービス「がん登録・統計」]

(84)

GISTの分類①

◼

Fletcher分類

◼

modified Fletcher分類（Joensuu分類）

リスク分類大きさ(cm) 核分裂像数 /50HPFs 超低リスク <2cm <5 低リスク 2～5cm <5 中リスク <5cm 5～10cm 6～10 <5 高リスク >5cm >10cm Any >5 Any >10 リスク分類腫瘍径(cm) 核分裂像数 /50HPFs 原発部位超低リスク ≤2.0 ≤5 — 低リスク 2.1～5.0 ≤5 — 中リスク ≤5.0 5.1～10.0 6～10 ≤5 胃高リスク — — 腫瘍破裂あり >10.0 — >5.0 — >10 >5 — ≤5.0 5.1～10.0 >5 ≤5 胃以外［Hum Pathol, 2002, 33, 459-465.］

(85)

GISTの分類②

◼

Miettinen分類

84

Mitotic index Size 胃小腸十二指腸大腸

5以下/50HPFs 2cm以下 None (0%) None (0%) None (0%) None (0%) 5以下/50HPFs 2cm 超5cm 以下 Very low (1.9%) Low (4.3%) Low (8.3%) Low (8.5%) 5以下/50HPFs 5cm 超10cm 以下 Low (3.6%) Moderate (24%) Insuff. data Insuff. data 5以下/50HPFs 10cm< Moderate (10%) High (52%) High (34%) High (57%) >5/50HPFs 2cm 以下 None High None High

(54%) >5/50HPFs 2cm 超5cm 以下 Moderate (16%) High (73%) High (50%) High (52%) >5/50HPFs 5cm 超10cm 以下 High (56%) High (85%) Insuff. data Insuff. data >5/50HPFs 10cm< High (86%) High (90%) High (86%) High (71%)

(86)

GISTの治療アルゴリズム：外科治療

［GIST診療ガイドライン第3版, 日本癌治療学会, 2014.4.20］ GIST 切除可能切除完全切除リスク評価高リスクまたは Clinically Malignant 経過観察 4～6カ月ごとの CTフォローまたは術後補助化学療法 _再発 GIST治療マニュアル(3) 再発治療超低リスク低リスク中リスク経過観察 6カ月～１年ごとの CTフォロー不完全切除（残存腫瘍あり）（転移病変あり）切除不能 GIST治療マニュアル(2) 内科治療

(87)

GISTの治療アルゴリズム：再発治療

86 再発 GIST 手術適応_を検討手術適応なしイマチニブ 400mg/日手術適応あり腫瘍切除残存腫瘍ありイマチニブ 400mg/日進行するまで継続効果なしイマチニブ耐性 GIST治療残存腫瘍なし経過観察又は_{イマチニブ} 4～6カ月ごとの CTフォロー［GIST診療ガイドライン第3版, 日本癌治療学会, 2014.4.20］

(88)

GISTの治療アルゴリズム

◼

内科治療

◼

イマチニブ耐性

イマチニブ 400mg/日 CTによる効果判定 (FDG-PET) 効果あり (CR,PR,SD) 腫瘍縮小イマチニブ継続 3カ月ごとの CTフォロー効果なし(PD) 腫瘍増大新病変出現イマチニブ耐性 GIST治療病理組織結果の再確認病変進行病変進行病変進行［GIST診療ガイドライン第3版, 日本癌治療学会, 2014.4.20］

(89)

Imatinib（グリベック

®

_）

◼

投与量・投与スケジュール

88 1 (days) Imatinib 400mg/day 1日1回食後好中球数＜1,000/㎜3_{又は血小板数＜50,000/㎜}3_の場合 ① 好中球数1,500/㎜3_{以上及び血小板数75,000/㎜}3_{以上に回復するまで休薬する} ② 400㎎/日で治療を再開する ③ 再び好中球数が1,000/㎜3_{を下回るか、又は血小板数が50,000/㎜}3_{を下回った} 場合は①へ戻り、 300㎎/日で治療を再開する

◼

投与・減量基準

[グリベック®_{添付文書第14版, ノバルティスファーマ(株), 2017.7]} 消化管刺激作用を最低限に抑えるため、本剤は食後に多めの水で服用することビリルビン(Bil)値＞ULNの3倍又はAST、ALT値＞ULNの5倍の場合 ① Bil値が1.5倍未満に、AST、ALT値が2.5倍未満に低下するまで本剤を休薬する ② 本剤を減量して治療を再開する

プレゼンテーションタイトル

消化器癌 Reference book

～その他消化器癌編～

ー食道癌・膵癌・胆道癌・肝細胞癌・GIST・NET/NECー

目次

◼

食道癌

◼

胆道癌

◼

膵臓癌

◼

肝細胞癌（HCC）

◼

消化管間質腫瘍（GIST）

◼

神経内分泌腫瘍（NET）・神経内分泌癌（NEC）

◼

参考

食道癌

食道

◼

頸部食道（Ce）：食道入口部

より胸骨上縁まで

◼

胸部食道（Te）：胸骨上縁から

食道裂孔上縁まで

◼

腹部食道（Ae）：腹腔内食道

◼

食道には下咽頭Phと食道胃

接合部領域が隣接する食道

胃接合部領域をさらに食道側

Eと胃側Gに分ける

食道癌の疫学

◼

罹患率：男性でゆるやかに増加、女性は横ばい

◼

死亡率：男性はゆるやかに減少、女性は減少

◼

男女比が約6：1と男性に多い

◼

60代、70代に好発し、全体の年代の約68%を占める

◼

危険因子：飲酒、喫煙

食道癌の分類

◼

T-原発腫瘍の壁深達度

食道癌の分類

◼

N-リンパ節転移

◼

進行度分類

食道癌の病期分類

食道癌の治療アルゴリズム①

食道癌の治療アルゴリズム②

食道癌の治療アルゴリズム③

切除不能進行・再発食道癌の化学療法

切除不能進行・再発食道癌に対して

一次治療として、5-FU+CDDP

療法を行うことを弱く推奨する（合意率95%，エビデンスの強さC）

切除不能進行・再発食道癌に対して一次治療として5-FU+CDDP

療法に不応の時、

二次治療としてPTX療法、DTX療法

を行うことを

弱く推奨する（合意率100%、エビデンスの強さC）

FP(5-FU+CDDP)±RT療法

FP+RT療法の副作用

CDDPにより起こりやすい副作用

5-FUにより起こりやすい副作用

RTにより起こりやすい副作用

JCOG9516試験

◼

FP+RT as 1st-line for 転移性扁平上皮食道癌

◼

有効性

◼

副作用

◼

Standard FP+RT vs Low-dose FP+RT as 1st-line for 局所進行食道癌

_{) as 1st-line for 転移性食道癌}