NET(G1/2)

切除不能NET・NECに対する化学療法

¹⁰⁶

膵NET(G1/2) ・エベロリムス（アフィニトール

^®

） …GradeB

・スニチニブ（スーテント

^®

）…GradeB

・ストレプトゾシン（ザノサー

^®

）…GradeC1 膵NEC(G3) ・PE(CDDP+VP-16) …GradeC1

・PI(CDDP+CPT-11) …GradeC1

消化管

Everolimus（アフィニトール ^® ：EVE）

◼ 投与量・投与スケジュール

1 (days)

Everolimus 10mg/day 1日1回

食事の影響を受けるため食後又は空腹時のいずれ

か一定の条件で服用

[アフィニトール^®錠添付文書]

◼ 副作用

全Grade (Grade3以上)

⚫ 口内炎：64% (7%) vs 17% (0%)

⚫ 発疹：49% (<1%) vs 10% (0%)

⚫ 下痢：34% (3%) vs 10% (0%)

⚫ 疲労：31% (2%) vs14% (<1%)

⚫ 感染：23% (2%) vs 6% (<1%)

⚫ 嘔気：20% (2%) vs 18% (0%)

⚫ 末梢性浮腫：20% (<1%) vs 3% (0%)

⚫ 食欲不振：20% (0%) vs 7% (1%)

⚫ 間質性肺炎：17% (2%) vs 0% (0%)

⚫ 貧血：17% (6%) vs 3% (0%)

⚫ 高血糖：13% (5%) vs 4% (2%)

⚫ 血小板減少：13% (4%) vs <1% (0%)

[N Engl J Med, 2011, 364, 514-523.]

副作用が多く、口内炎が高頻度、間質性肺炎も起こしやすい

RADIANT-3試験

¹⁰⁸

膵NET患者における、Everolimusの有効性が示された

◼ Everolimus vs Placebo for pNET

（無作為化二重盲検プラセボ対照第Ⅲ相試験）

◼ 有効性

⚫ PFS：11.0ヵ月 vs 4.6ヵ月 (p<0.001)

⚫ PR：5% vs 2%

⚫ SD：73% vs 51%

[N Engl J Med, 2011, 364, 514-523.]

⚫ PFS ⚫ OS

Sunitinib（スーテント ^® ）

◼ 投与量・投与スケジュール

Sunitinib 37.5mg/day 1日1回

1 (days)

最大50ｍｇまで増量可能

◼ 副作用全Grade (Grade3以上)

⚫ 下痢：59% (5%) vs 39% (2%)

⚫ 嘔気：45% (1%) vs 29% (1%)

⚫ 無力症：34% (5%) vs 27% (4%)

⚫ 嘔吐：34% (0%) vs 30% (2%)

⚫ 疲労：32% (5%) vs 27% (8%)

⚫ 好中球減少：29% (12%) vs 4% (0%)

⚫ 腹痛：28% (5%) vs 32% (10%)

⚫ 高血圧：26% (10%) vs 5% (1%)

⚫ 手足症候群：23% (6%) vs 2% (0%)

⚫ 食欲不振：22% (2%) vs 21% (1%)

⚫ 口内炎：22% (4%) vs 2% (0%)

⚫ 味覚異常：20% (0%) vs 5% (0%)

[N Engl J Med, 2011, 364, 501-513.]

副作用が多く、QT延長も起こしやすいため注意

SUN1111試験

◼ Sunitinib vs Placebo for NET

（無作為化二重盲検プラセボ対照第Ⅲ相試験）

◼ 有効性

⚫ PFS：11.4ヵ月 vs 5.5ヵ月

⚫ 奏効率：9.3% vs 0% (p=0.007)

110

膵NET患者におけるSunitinibの有効性が示された

[N Engl J Med, 2011, 364, 501-513.]

⚫ PFS ⚫ OS

Streptozocin（ザノサー ^® ：STZ）

◼ 作用機序

⚫ グルコーストランスポーター2を介して細胞に取り込まれた後、DNAをアルキル化し、DNA合成を阻害するニトロソウレア系抗悪性腫瘍薬

◼ 特徴

⚫ 非運動性の好気性グラム陽性菌Streptomyces achromogenesから分離された抗腫瘍性抗生物質

⚫ 米国では1982年から承認されていたが、日本では希少疾病用医薬品として2014年に承認取得された

◼ 投与基準

⚫ 好中球≧1,500/mm³

⚫ 血小板≧100,000/mm³

⚫ 総ビリルビン≦1.5×ULN、AST/ALT≦2.5×ULN

⚫ 血清クレアチニン≦1.5×ULN、BUN≦30 mg/dL

⚫ 非血液毒性≦Grade2

[ザノサー^®インタビューフォーム第5版, ノーベルファーマ(株), 2015.11]

ULN：Upper limit of normal（施設基準値上限）

Streptozocin（ザノサー ^® ：STZ）

◼ 投与量・投与スケジュール

112

1 4

STZ 1000 mg/m²30-120 min

2 3 5 6 (weeks)

1 4

STZ 500 mg/m²30-120 min

2 3 5 6 (weeks)

※1～2サイクルの投与完遂が75%以上の場合1250 mg/m²へ増量可能

3サイクル目において1250 mg/m²の完遂が66%以上の場合は、

1500 mg/m²へ増量可能 Daily投与

Weekly投与

下記4サイクル

[ザノサー^®添付文書第4版, ノーベルファーマ(株), 2015.11]

国内第Ⅰ/Ⅱ相試験

◼ Streptozocin for NET

（国内第Ⅰ/Ⅱ相試験）

◼ 有効性

⚫ Daily：CR=0%、PR=6.7%、SD=86.7%、PD=0%

⚫ Weekly：CR=0%、PR=14.3%、SD=57.1%、PD=0%

◼ 副作用

【Daily】

⚫ 血管痛：66.7%

⚫ 便秘：60%

⚫ γGTP上昇：33.3%

⚫ 悪心：33.3%

⚫ 嘔吐：26.7%

⚫ 倦怠感：20%

⚫ 尿中ブドウ糖陽性：20%

【Weekly】

⚫ 悪心：71.4%

⚫ AST上昇：57.1%

⚫ ALT上昇：42.9%

⚫ 味覚障害：42.9%

⚫ 血管痛：42.9%

⚫ 口内炎：42.9%

⚫ 倦怠感：28.6%

日本ではストレプトゾシン単剤でのみ適応が認められている

⚫ γGTP上昇：28.6%

⚫ 食欲減退：28.6%

⚫ 蛋白尿：28.6%

⚫ 尿中ブドウ糖陽性：28.6%

近位尿細管での尿細管上皮細胞に毒性を示す

→血清クレアチニン値、血中尿素窒素、尿蛋白測定

[ザノサー^®適正使用ガイド, ノーベルファーマ(株), 2015.11]

STZ+5-FU療法

¹¹⁴

◼ 投与量・投与スケジュール

STZ 500 mg/m²

Day1-5 Day36-40

5FU 400 mg/m² 5FU 400 mg/m²

【STZ+5-FU】 10週毎

◼ 副作用

全Grade

⚫ 嘔吐：80%

⚫ 骨髄抑制：57%

⚫ 皮膚障害：50%

⚫ 嘔吐・下痢以外の消化器症状：13%

⚫ 感染：12%

⚫ 肝障害：10%

国内外の代表的な診療ガイドライン、教科書等の記載も考慮すると、本邦においても本薬の単独投与、及び本薬と5-FU又はドキソルビシン（DXR)との併用投与は許容される

（ザノサー審査報告書より）

⚫ 下痢：40%

⚫ 尿障害：35%

⚫ 神経障害：30%

E1281試験

◼ STZ+5-FU vs DXR+5FU for 進行カルチノイド

（国際無作為化第Ⅱ/Ⅲ相試験）

[J Clin Oncol, 2005, 23, 4897-4904.]

◼ 有効性

⚫ 奏効率：15.9% vs 16.0% (p=0.82)

⚫ OS：24.3ヶ月 vs 15.7ヶ月（p=0.0267）

⚫ PFS：5.3ヶ月 vs 4.5ヶ月（p=0.17）

海外において5-FUは古くからストレプトゾシンと併用され、

比較的高い20～30%前後の奏効割合が報告されている

DXR 40 mg/m²

Day1-5

5-FU 400 mg/m² 5週毎

【DXR+5-FU】

⚫ OS

DXR：Doxorubicin

PE(CDDP+VP-16)/PI(CDDP+CPT-11)療法

◼ 投与量・投与スケジュール

116

1 3

CDDP 80mg/m² 2hr

(days)

VP-16 100mg/m²1hr

2 21

or CPT-11 60mg/m²1hr

PI療法 vs PE療法を検証する国内無作為化

第Ⅲ相試験であるJCOG1213試験が現在進行中

ガイドラインに記載されているが、適応外使用

NET診療ガイドラインでは、消化管NECに対する治療は小細胞癌

（SCLC）に準じて行うことが記載されている

本邦において、SCLCに対してはPE療法よりPI療法の方が有効性が高かったことから、PI療法も考慮される

[膵・消化管神経内分泌腫瘍(NET)診療ガイドライン第1版, 金原出版(株), 2015.4.10, 108-109.]

PE療法の有効性

◼ PE as 1st-line for 高分化型NET(n=12)，低分化型NET(n=41)

（後ろ向き調査）

◼ 有効性

高分化，低分化

⚫ OS：17.6ヶ月，15ヶ月 (p=0.18)

⚫ PFS：2.3ヶ月，8.9ヶ月 (p=0.3)

⚫ 奏効率：9.1%，41.5%

◼ 副作用

全Grade (Grade3以上)

⚫ 悪心・嘔吐：76% (20%)

⚫ 神経障害：72% (0%)

⚫ 白血球減少：70% (21%)

⚫ 好中球減少：70% (30%)

⚫ 貧血：32.7% (6%)

⚫ 血小板減少：24% (6%)

⚫ 難聴：14% (0%)

⚫ 腎毒性：6% (0%)

[Br J Cancer, 1999, 81, 1351-1355.]

PＩ療法 vs PE療法

¹¹⁸

[Cancer Sci, 2014, 105, 1176-1181.]

PI療法はPE療法に非劣性である可能性が示唆された。直接比較した臨床試験の結果が待たれる

◼ PI vs PE as 1st-line for 胃腸管 or 肝胆道系の切除不能 or 再発性NEC

（国内後ろ向き調査）

◼ 有効性

⚫ OS：13.0ヶ月 vs 7.3ヶ月 (p<0.001)

⚫ PFS：5.2ヶ月 vs 4.0ヶ月(p=0.033)

⚫ 奏効率：50% vs 23% (p<0.001)

⚫ OS

JCOG9511試験(小細胞肺癌)

[N Engl J Med, 2002, 346, 85-91.]

◼ PI vs PE as 1st-line for ED-SCLC

（国内無作為化第Ⅲ相試験）

◼ 有効性

⚫ OS：12.8ヶ月 vs 9.4ヶ月 (p=0.002)

⚫ PFS：6.9ヶ月 vs 4.8ヶ月 (p=0.003)

⚫ 奏効率：84.4% vs 67.5% (p=0.02)

◼ 副作用

全Grade (Grade3以上)

⚫ 好中球減少：99% (65.3%) vs 99% (92.2%)

⚫ 白血球減少：99% (26.7%) vs 97% (51.9%)

⚫ 貧血：91% (26.7%) vs 97% (29.9%)

⚫ 下痢：69% (16.0%) vs 17% (0%)

⚫ 悪心・嘔吐：72% (13.3%) vs 83% (6.5%) 日本人の転移性小細胞肺癌に

おいては、PI療法の方がPE療法よりも有効性が高いことが示された

⚫ PFS

⚫ OS

Octreotide（サンドスタチン ^® LAR）

◼ 投与量・投与スケジュール

オクトレオチドLAR30mgを4週間毎に筋肉内注射

120

➢ 副作用

⚫ 胃腸障害

⚫ 造血器障害

⚫ 全身障害（倦怠感、発熱）

｢公知申請への該当性に係る報告書｣より胆嚢結石については本剤との因果関係が疑われたと記載あり。

◼ PROMID試験

➢ オクトレオチドLAR vs Placebo（二重盲検無作為化プラセボ対照試験）

➢ 有効性

⚫ TTP：14.3ヶ月 vs 6.0ヶ月

⚫ OS：77.4ヶ月以上 vs 73.7ヶ月

[J Clin Oncol, 2009, 27, 4656-4663.]

⚫ TTP

⚫ OS

TTP：time to tumor progression

Lanreotide（ソマチュリン ^® ）

◼ 持続性ソマトスタチンアナログ徐放性製剤

◼ 投与量・投与スケジュール

4週に1回、120mgを深部皮下注

［N Engl J Med, 2014, 371, 224-233.］

Lanreotideの膵・消化管内分泌腫瘍に対する有効性が示された

⚫ PFS

◼ CLARINET試験

（二重盲検無作為化比較第Ⅲ相試験）

➢ Lanreotide vs Placebo for NET

➢ 有効性

⚫ PFS：not reached vs 18.0ヶ月 (p<0.001）

➢ 副作用

⚫ 下痢：26% vs 9%

⚫ 腹痛：14% vs 2%

⚫ 胆石症：10% vs 3%

参考

122

ドキュメント内プレゼンテーションタイトル (ページ 107-124)

切除不能NET・NECに対する化学療法

膵NET(G1/2) ・エベロリムス（アフィニトール

） …GradeB

・スニチニブ（スーテント

）…GradeB

・ストレプトゾシン（ザノサー

）…GradeC1 膵NEC(G3) ・PE(CDDP+VP-16) …GradeC1

・PI(CDDP+CPT-11) …GradeC1

消化管

Everolimus（アフィニトール ® ：EVE）

◼ 投与量・投与スケジュール

◼ 副作用

副作用が多く、口内炎が高頻度、間質性肺炎も起こしやすい

RADIANT-3試験

膵NET患者における、Everolimusの有効性が示された

◼ Everolimus vs Placebo for pNET

◼ 有効性

Sunitinib（スーテント ® ）

◼ 投与量・投与スケジュール

◼ 副作用 全Grade (Grade3以上)

副作用が多く、QT延長も起こしやすいため注意

SUN1111試験

◼ Sunitinib vs Placebo for NET

◼ 有効性

膵NET患者におけるSunitinibの有効性が示された

Streptozocin（ザノサー ® ：STZ）

◼ 作用機序

◼ 特徴

◼ 投与基準

Streptozocin（ザノサー ® ：STZ）

◼ 投与量・投与スケジュール

国内第Ⅰ/Ⅱ相試験

◼ Streptozocin for NET

◼ 有効性

◼ 副作用

STZ+5-FU療法

◼ 投与量・投与スケジュール

【STZ+5-FU】 10週毎

◼ 副作用

国内外の代表的な診療ガイドライン、教科書等の記載も考慮する と、本邦においても本薬の単独投与、及び本薬と5-FU又はドキソ ルビシン（DXR)との併用投与は許容される

E1281試験

◼ STZ+5-FU vs DXR+5FU for 進行カルチノイド

◼ 有効性

海外において5-FUは古くからストレプトゾシンと併用され、

比較的高い20～30%前後の奏効割合が報告されている

PE(CDDP+VP-16)/PI(CDDP+CPT-11)療法

◼ 投与量・投与スケジュール

PI療法 vs PE療法を検証する国内無作為化

第Ⅲ相試験であるJCOG1213試験が現在進行中

NET診療ガイドラインでは、消化管NECに対する治療は小細胞癌

（SCLC）に準じて行うことが記載されている

本邦において、SCLCに対してはPE療法よりPI療法の方が有効性 が高かったことから、PI療法も考慮される

PE療法の有効性

◼ PE as 1st-line for 高分化型NET(n=12)，低分化型NET(n=41)

◼ 有効性

◼ 副作用

PＩ療法 vs PE療法

PI療法はPE療法に非劣性である 可能性が示唆された。直接比較 した臨床試験の結果が待たれる

◼ PI vs PE as 1st-line for 胃腸管 or 肝胆道系の切除不能 or 再発性NEC

◼ 有効性

JCOG9511試験(小細胞肺癌)

◼ PI vs PE as 1st-line for ED-SCLC

◼ 有効性

◼ 副作用

Octreotide（サンドスタチン ® LAR）

◼ 投与量・投与スケジュール

オクトレオチドLAR30mgを4週間毎に筋肉内注射

◼ PROMID試験

Lanreotide（ソマチュリン ® ）

◼ 持続性ソマトスタチンアナログ徐放性製剤

◼ 投与量・投与スケジュール

4週に1回、120mgを深部皮下注

◼ CLARINET試験

➢ Lanreotide vs Placebo for NET

➢ 有効性

➢ 副作用

参考

Everolimus（アフィニトール ^® ：EVE）

Sunitinib（スーテント ^® ）

◼ 副作用全Grade (Grade3以上)

Streptozocin（ザノサー ^® ：STZ）

Streptozocin（ザノサー ^® ：STZ）

国内外の代表的な診療ガイドライン、教科書等の記載も考慮すると、本邦においても本薬の単独投与、及び本薬と5-FU又はドキソルビシン（DXR)との併用投与は許容される

本邦において、SCLCに対してはPE療法よりPI療法の方が有効性が高かったことから、PI療法も考慮される

PI療法はPE療法に非劣性である可能性が示唆された。直接比較した臨床試験の結果が待たれる

Octreotide（サンドスタチン ^® LAR）

Lanreotide（ソマチュリン ^® ）