虚血性脳血管障害における血小板機能

(東女医大誌第54巻 第 問1 頁 965~975 昭和59年10月 J

虚血性脳血管障害における血小板機能

東京女子医科大学脳神経センター 神経内科学教室(主任丸山勝一教授〕 ウチヤマシンイチロウ タケウチ メグミ オ オ サ ワ ミ キ オ 内 山 真 一 郎 ・ 竹 内 恵 ・ 大 津 美 貴 雄 コ ノ て ヤ シ イ ツ ロ ウ タケミヤ ト シ コ マ ル ヤ マ シ ョ ウ イ チ 助 教 授 小 林 逸 郎 ・ 助 教 授 竹 宮 敏 子 ・ 教 授 丸 山 勝 一 ( 受 付 昭 和59年8月2日〉

Platelet Function in Ischemic Cerebrovascular Disorders

Shinichiro UCHIYAMA， M.D.， Megumi TAKEUCHI， M.D.， Mikio OSAWA， M.D.，

I

t

suro KOBAYASHI， M.D.，Toshiko TAKEMIYA， M.D. and

Shoichi MARUY AMA

，

M.D.

Department of Neurology (Director: Prof. Shoichi MARUYAMA)， Neurological Institute Tokyo Women's Medical College

In order to investigate the overall functional status of platelets a variety of platelet function tests was performed in ischemic cerebrovascular disorders (CVD). The tests included induced and spontaneous platelet aggregation， plasma activities of platelet aggregation enhacing factor and von Willebrand factor， percent megathrombocytes and others. The test results obtained indicate that the increase of hyperaggregable platelets and plasmatic activators of platelet function exist in ischemic CVD.

Possible chemical mediators for shear-induced platelet activation was studied by using Filter Bleeding Time (FBT)， a new in vitro platelet sensitive technique and also an experimental model of shear ac -tivation of platelets. FBT was prolonged by CP/CPK/ATP， which removes plasma ADP and blocks ADP receptor on platelet， but not by thromboxane (TX) synthetase inhibitors. TX synthetase inhibitors had， however， a synergistic effect on FBT when added withCP/CPK/ATP. Thus TXA2旦ppearsto play a significant though minor role， while ADP plays a central role in shear induced platelet activation.It

should be considered that ADP is supplied not only from dense granules liberated from platelets but also from lysed cytoplasms of erythrocytes and platelets since hemolysis and platelet lysis occur during filtration in correlation with the FBT values and the efficacy of antiplatelet agents. Itis important to study the changes in the direction of prostaglandin generation and the 3 different pathways leading to platelet aggregation in the evaluation of antithrombotic potential with platelet an -tiaggregating compounds. はじめに 動脈に形成される初期の白色血栓が主に血小板 より成ることは古くから知られており，最近の血 小板に関する基礎的研究の進歩により血小板の機 能がより詳細に理解されるにつれて，動脈血栓形 成における血小板の果たす役割の重要性が広く認 識されるようになった.神経内科で扱う疾患の中 で脳血管障害は最も頻度の高いものの一つである が，最近は脳出血の減少に伴って脳梗塞の比率が -965 高まっており，また，脳梗塞の前段階である一過 性脳虚血発作 Ctransientischemic attack， TIA) に対する血小板凝集抑制療法の効果が注目されて いる1)-4) このような背景をふまえ，我々が神経内科学教 室で行なってきた血小板機能と虚血性脳血管障害 に関する研究の一端を紹介しながら，脳動脈血栓 における血小板の役割と抗血小板療法に対する考 え方を述べてみたい

Table1 Platelet Aggregation lnduced By 2μMADP %Maximurn change of light transmission Irreversibleaggregation Disease Number Mean:tSD t.test Nurnber(%) x'.test Cerebral infarct 339 Normal control 200 4523.8出:t18914.0j

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1p<O.OOl Patient control 200 43.l:t15.2 TIAlRIND 234 N ormal control 200 558±195] 42.1:t13.4] =lr ‘

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1pく0.001 Patient control 200 42.9:t14.8 RVHD. associated with cerebral embo1ism 48 2 ± 1 5 3 E E 9(19) Normal control 48 40.9土10.8 NS ₁

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NS NS NS Patientcontrol 48 40.9:tll.7 12(25) .Rheumatic valvularheart disease 1.血小板機能の経時的変化 Table

1

に示す如く，2μM ADPに対する血小

板凝集能はTIA，RIND (reversible ischemic neurological deticit)，脳血栓症では冗進していた が，心疾患に由来する脳塞栓症では正常であっ

た5ト7)即ち，TIA，RIND，脳血栓症の血小板ADP

凝集能充進は血管閉塞や脳虚血の結果ではなく， 原因と関連した現象であると考えられる. しかしながら，この血小板ADP凝集能は急性 期脳梗塞例の連続モニターにより経時的に変化す

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Fig. 1 Platelet aggregation over four-week periodin24patientswith acute cerebralinfarct. Resultsare expressed asmean maximum change inpercentage oflighttransmittance inducedby ADP at a finalconcentration of 2μM. Vertical barsrepresent SEM; shaded zonerepresents normal range， i.e.， mean:tSD C42.5:tlO.8%) of

maximum percentaggregationin thegroup of age.matchednormal controls.Resultsof serial studies carried out in 20normal controls are inciuded in theshadedzone ることが明らかとなった(Fig.3)6)7). 即ち凝集能 は発症後数日以内は冗進しておらず，むしろ低下 している症例もみられ 1週間を過ぎてから徐々 に克進に転じる.発症直後の凝集能低下は血栓形 成 に 際 し 放 出 反 応 を 起 こ し た た め 不 応 期 (re -fractory state)にある循環血小板の増加8)あるい は凝集性の高い血小板の優先的消費によりもたら されると推測される.前者の仮説を支持するデー タとして放出因子であるβ-thromboglobulin( β-T G)や血小板第4因子CPF4)の血奨濃度が発症 直後最大値を示し，凝集能とは鏡像的に変化する ことが挙げられる9)10)後者の仮説を支持するデー タ と し て は 大 型 血 小 板 比 率 の 推 移 が 挙 げ ら れ る6)7) 直径

3

μ

以上の大型血小板は幼若で凝集性 が高いとされており，虚血性脳血管障害では末梢 血中の大型血小板 Cmegathrombocyte)の比率上 昇が認められる CTable2). しかし，脳梗塞急性 例では発症直後には比率増大はみられず 1週間 を過ぎて初めて増加傾向が現われてくる CFig. 2).これは，発症直後には血栓形成のため凝集性 の高い大型血小板が優先的に消費され，その後代 償的に骨髄巨核球での血小板産生が高まり徐々に 比率が増加してくるためと解釈される. 急性期におけるこのような血小板の動的変化に 比し，慢性期になると血小板機能は安定した結果 が得られてくる.慢性期脳血栓症においても血小 板凝集能は克進し， β-TG，PF4は高値を示す例が 多い叩0) これはおそらく基礎にある動脈硬化性血 966ー

Table 2 Percentag巴ofMegathrombocytes

Disease 九~~'I Mean P value >20%(%) 4:1:2.9 り士2.9く0.001 1:t3.4 H士3.6、0.001 RVHD意associatedwith cerebral embolism 14 116.0士3.9 _ ^ ^_ 5(36) 1 -- 1- <0.01 Control 1 14 111.7士3.0 O( 0) RVHD not associated with cerebral embolism Control 10 112.9士2.4 10 111.5士3.5 *Rheumatic valvular heart disease 30

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Day 1 Day 2 Day 4 1 Wk 2 Wks 3 Wks 4 Wks Fig. 2 Changes in the percentage of megathrom

bocytes infi.ve patients with acute cerebral infar -ct 管壁変化との相互作用により持続的に血小板の活 性化が起こっていることを反映するものと考えら れる.内皮の剥離によりコラーゲンをはじめとす る内皮下線維が露出すると血小板の粘着を生じ， 壁の不整，内腔の狭窄があると血流の乱れを生じ， 血小板に高し、shearstressが加わり，血小板の活 性イヒがおこるであろう.

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血小板自然凝集 通常，血小板凝集能はADPなどの凝集惹起剤 を加えて凝集塊形成による吸光度変化を観察する も の で あ る が ， 血 小 板 自 然 凝 集 Cspontaneous platelet aggregation， SP A) とは何ら凝集惹起剤 を加えずに撹持のみにて凝集が惹起され吸光度変 化が起こる現象である叩)11).SPAは機械的刺激に 対する血小板の脆弱性をみるものであり，血小板 shear活性化を反映するものと考えられる.SPA は 正 常 者 で は 認 め ら れ ず ， 虚 血 性 脳 血 管 障 害 CTIA， RIND，脳血栓〕患者で高頻度に認められた CTable 3)叩)11) SPAとADP凝集能との聞には 相関があり， ADP凝集能充進例の一部にSPAが 認められる. 1回のみのTIA(single TIA)と2 回以上くり返すTIA(multiple TIA)との問で比 較すると， ADP凝集能には有意差がなかったが， SPAはsingle TIAよりも multiple TIA に有意 に頻度が高かった7)11) multiple TIAは脳梗塞へ 移行する危険性が高く (malignantTIA)， SP Aは 血栓準備状態を反映する感受性の高い検査法であ るといえる.

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血小板を活性化する血渠因子 血小板ADP凝集能允進はあくまでも ADPに 対する血小板の感受性が高いことを示しているの

Table 3 Spontaneous Platelet Aggregation (SP A) Positive SPA Number Aggregometric Microscopic Total(%) x2.test Cerebral infarct 68 13 18

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-967-Table 4 Platelet Aggregation Enhancing Factor Activity 600 Oisease Number Mean士SO P value Cerebral infarct 32 29.9:1: 13.2 Control 32 19.0土 9.8 < 0.001 TIA/RINO 26 32.3士12.0 Control 26 18.5土 9.2 < 0.001 RVHO* associated with cerebral embolism 7 19.6:1: 10.4 Control 18.2士9.9 NS *Rheumatic valvular heart disease みに過ぎない.そこで，血奨中にADP凝集能を冗 進させる因子が存在するか否かを検討した6)7) 患 者または正常の血奨を正常の血ノト板に反応させて ADP 凝集をみると，脳血栓， TIA， RIND患者の 血奨は脳塞栓患者や正常者の血棄に比しADP凝 集 能 を 允 進 さ せ る 作 用 の あ る こ と が わ か っ た CTable 4).しかし，この因子の実体については現 在までのところ不明である.おそらく， ADP凝集 に影響を及ぼす血奨蛋白，プロスタグランジン CPG)，カテコールアミンなどの作用の総和である と考えられる.虚血性脳血管障害患者で血小板自 身の感受性允進のみならず，血禁中にも血小板凝 集を促進する因子の存在することは病因を考える 上で興味深い. 血小板反応の第一段階である血管壁への粘着に はいくつかの血紫蛋白，例えばvon Willebrand factor CVIII: vWF)， fibrinogen， fibronectin， thrombospondinなどが関与していると考えられ ているが，中でもVIII:vWFの役割については 最も広く認識さわしている.閉塞性脳血管障害にお いてリストセチン凝集を用いて VIII:vWFの定 量的測定を行なったところ，脳血栓， TIA， RIND で増加しており，脳塞栓症では正常であったCFig. 3)6川 12) 脳血栓症では急性期に最も高値を示す が，慢性期においても持続的に高値を示す例が多 い.しかしながら， VIII: vWFの増加が血栓発症 の 原 因 に な り 得 る か 否 か は 不 明 で あ る .VIII: vWFは血管内皮細胞より産生されると考えられ ているが，血小板中にも存在し，急性期の一過性 上昇は一部は血小板反応に伴なって放出される結 果とも考えられる.Fusterら13)はhomozygousの 500

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Fig. 3 von Willebrand factor activity von Willebroand病のブタでは粥状硬化がおこら ないことを発見し， VIII: vWFのatherogenesity を指摘したが，慢性期脳血栓症例でのVIII:vWF の持続的高値は基礎病変である動脈硬化と関連性 を有する所見とも考えられる.

IV. Filter Bleeding Time (FBT) 血小板機能検査法としては吸光度法による血小 板凝集能検査が広く用いられているが，結果の解 釈に当ってはこの検査法の本質に基づく限界を認 識する必要がある.吸光度法に用いる検体はチト ラール加静脈血から遠沈により分離した多血小板 血紫であり，生体内における全血環境とは異なり， 他の血液成分を除外したところで血小板の機能を 評価することになる.しかし，血小板機能には前 述した種々の血葉蛋白のほか，血小板以外の血液 成分も大きな影響力をもっているが， これらの要 素は検査成績に反映されない.これに対し，従来 より止血のスクりーニング検査として長い間広く 968

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chamber(bottom) Fig.4 Diagramof apparatusfor Filter Bleeding Time. 用いられてきたDuke，Ivy， Mielkeなどの皮膚刺 切により出血時間測定法は全血中での血小板機能 を評価する方法であるが，再現性に乏しく，頻回 反復が困難であり，抗血小板剤に対する感受性が 低い等種々の欠点があった.そこで，著者はこれ らの欠点を改良した新しいinvitroの出血時間測 定法， Filter

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eeding Time CFBT) 14)-20)を開発 した FBT CFig.4)は5mlの10mMチトラール加静 脈 血 を370 Cにて 1時間インキュベート後Lucite 製円筒型容器に入れ， 150mmHgの一定加圧下に

てダクロン CLowPorosity W oven Dacron)の フィルターを通過させる際高いshearstressを受 けて活性化された血小板がフィルター上に凝集塊 を形成するため血流が徐々に低下することを原理 としている14) FBTは血流開始より血流が1滴/ 30秒以下になるまでの時間と定義した.FBTは高 い再現性を有し，血小板の量的，質的異常に対し て 高 い 感 受 性 の あ る こ と が 確 認 さ れ て い る14ト22)虚血性脳血管障害における血小板機能克 進に対する感受性は今後の検討課題であるが，喫 煙者では非喫煙者に比し有意にFBTが短縮して おり

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血小板機能低下のみならず機能充進の評 価も可能であろうと考えている. V.血小板活性化のchernicalrnediator 脳動脈血栓症において動脈の分岐部や狭窄部に 形成される血栓の発生機序として血小板のshear 活性化が重要であるが，FBTはその測定原理から 血 小 板 のshear活 性 化 の 実 験 モ デ ル で も あ る の で， FBTを 用 い て 血 小 板shear activationの chemical mediatorに 関 す る 検 討 を 行 な っ Tこ23)24) まず，血小板shearactivationにおけるADP の意義を検討するため，血禁中より ADPを除去 する creatinephosphateCCP)とcreatinephos -phokinaseCCPK)および血小板ADPreceptor を競合的に回害する ATPを血液標本中へ同時添 加したところ， FBTは 有 意 に 延 長 し た CFig. 5)制叫.この結果より血小板のshearactivation のchemicalmediatorとして従 来 よ り 有 力 視 さ れていたADPの重要性が確認された. これに対し，選択的thromboxane合成酵素阻 害剤 CTXI)UK-37， 248とU

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38，485を血液標本 に 添 加 し た がFBTは 変 化 し な か っ たCFig. 5) 15)18)23)24).しかし， TXIとCP/CPK/ATPを同 時に添加すると相乗効果があり， CP /CPK/ A TP のみの場合より FBTは更に延長したCFig.5)23). 従って，血小板shear活性化にはThromboxane A2 CTXA2)も部分的な役割を果していると考え られた23)24)

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ADPの供給源 ADPは血小板の凝集に続き濃染穎粒より放出 50μMUK-37.248 50μM UK・38.485 CP/CPK/ATP CP/CPK/ATP +UK-37.248 CP/CPK/ATP +UK-38.485 o

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FBT (X:!:SE) P<O.007 P<O.02 P<O.02 500 1000 Fig. 5 Perecent Changein FBT byCP / CPK/ A TP and Thromboxane SynthetaseInhibitors -969ー

Table 5 Hemolysis and Filter Bleeding Time (FBT) Plasma Hb(mg/d]) Subject FBT(min) Pre Post Human 1 3.45 11 645 2 4.63 2 408 3 5.55 4 559 4 7.30 4 608 Mean 5.23 5 555 r* 0.10 Dog 1 3.15 3 1064 2 4.30 15 575 3 4.80 8 298 4 7.03 l7 48 Mean 4.82 11 631 r* 0.87 *Correlation coeffieient of plasma Hb(post-pre)with FBT さわし，凝集を更に増幅させ不可逆凝集へと導くも のと理解されているが，赤血球も ADPを多量に 含んでおり，溶血が起こればADPが血奨中に遊 離して血小板を活性化することは充分に考えられ る.そこで， FBTにおいてフィルタ一通過による 溶血の有無と FBTとの相関を検討した(Table 5)14}24}.正常人の血液ではフィルタ一通過による 血奨中のへそグロビン増加は比較的一定で個人差 が少なく， FBTとの相関も認められないが，イヌ では個体差が大きく，フィルタ一通過後の血奨ヘ モ グ ロ ビ ン 増 加 はFBTと有意な負相関を示し た.もしヒトでも虚血性脳血管障害患者において 病的に脆弱な赤血球が存在するとすれば， micro-hemolysis による局所ADP濃度の上昇が血小板 活性化を招来する事態も起こり得るかもしれな い.実際，虚血性脳血管障害患者では赤血球浸透 庄抵抗が低下しているとの報告もあり，このよう な可能性は充分に考えられる. 次に， フィノレター通過の際赤血球の破壊と共に 血小板自体の破壊が起こっているか否かを検討し た.血小板破壊 (plateletlysis)の程度は血小板 にラベルした IllIndium('"In)の血奨中の比率増 大により測定した (Fig. 6) 18}23}24}. 1l! Inは血小板 内では頼粒中には存在せず，胞体内にのみ局在す るので，血奨中への IllInの増加は血小板融解を反 映する.結果はフィノレター通過後血奨IllInは有意 ~970

Table 6 Plat巴letAggregation by Threshold Con-centrations of ADP or A A in Presence of Thromboxane Synth巴tas巴 Inhibitors(TSI); Percent of Control Value Inhibitor UK-37. 248(50μM) UK-38， 485(50μM) Inducer _{ADP AA ADP AA} Subject 1 79 94 70 96 2 104 88 87 26↓ 3 145 138 93 122 4 130 113 100 94 5 143 1↓ 6 65 19 t Mean 116 109 94 61 に増加していた.更に，血小板融解に対するTXI と血小板膜糖蛋白

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vこ対する特異抗体で ある HPl・lD24}の効果を検討した.血小板lysisは TXIにより変化しなかったが， HPI-lDにより抑 制さわした ところで， TXIの正常ヒト血小板凝集能に対す る効果を検討すると(Table 6)剖， ADP凝集に対 する有意な抑制効果は認められず，アラキドン酸 凝集に対しては効果に個人差があり，抑制される 例とされない例が存在した.即ち，既に他の研究 者から報告されているように， responderと non-responderの存在することが確認された.しかし ながら， non-responderのみならずresponderに おいても TXIにより FBTは木変であった (Fig. 5). この結果は血小板shear活性化の mediator としてT X A2よりも ADPが 重 要 で あ る も う 一 つの証拠であると考えられる.また，HPI-lDは血 10 P<Q.05

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BeforeFBT

図

AfterFBT Percent platelet 5 Iysis

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5μ1/5 ml blood 10μM Control HP1-1D UK-37，248 N=6 N=3 N=3 Fig. 6

FBT， mm 15 10 5

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5ml blood 小 板 凝 集 に 必 要 なreceptorsiteで あ る 糖 蛋 白 IIb・IIIaをblockするのでADP，アラキドン酸両 凝集に対して強い阻害作用があり24)，FBTに対し て はdose-dependentに延長効果があり， dose -response curveは抗原抗体反応に特徴的なS状 の曲線を描いた (Fig.7)18)23)24). このように， TXIとHPI-lDの血小板融解に対 する効果とこれらの凝集能，FBTに対する効果と は並行しており，これは血小板破壊により血小板 胞体より放出されたADPが血小板活性化に一定 の役割を果している可能性を示唆する.従って， 血 小 板shear活 性 化 の chemicalmediatorの主 役を演じる ADPは従来から言われてきた濃染頼 粒からの放出以外に，赤血球や血小板の破壊によ る胞体からの供給も考慮されなければならないと 考える.

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他の血液成分との相互作用 血小板の活性化には血小板自体の感受性もさる ことながら，他の血液成分の血小板への影響も重 要である.虚血性脳血管障害では血小板凝集能允 進と共に血液粘度上昇却や赤血球変形能低下26)も 観察されることが多く， これらの病態も血小板機 能に影響を及ぼしうるが， ここで、は詳細について は省略する. これらの血液成分に加え，近年血栓に果たす白 血球の役割が注目されている.血小板が白血球の 血管壁への粘着を促進することは知られていた が，血小板血栓中には常に白血球が存在し，血栓 の成長に白血球が積極的な役割を果しているので はなL、かと考えられつつある.FBTにおいても 971 Table 7 Leukocyte Count Before and After Filtration in 7 Normal Human Subjects Leukocyte Before After P value* Total 4886士1276 4755土1273 0.04 N eutrophils 2872土992 2487士1133 0.03 Lymphocytes 1827士392 2033土783 0.16 乱1onocytes 105士47 91士41 0.28 Eosinophils 126士99 98士70 0.19 Basophils 3士7

。

0.18 Bands 11士29 12土15 0.47 *Student dependent t-test フィルタ一通過後白血球数は有意に減少し，この 古血球減少は好中球の減少によりもたらされるこ とがわかった CTable7)19). 好中球からは血小板 凝 集 を 惹 起 す る platelet activating factor (PAF)やleukotrienが放出されることが知られ ており，今後血小板活性化，血栓の進展における 白血球の役割が研究されてしかるべきと考える.

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抗血小板剤と PG代謝系路 これまでに無数の薬剤が血小板凝集抑制作用を 有すると報告されているが，常用経口投与量で明 らかな血小板凝集抑制作用を有する薬剤はそれ程 多くない.これらの薬剤の大多数のものは非ステ ロイド系消炎鎮痛剤と血管拡張剤のどちらかに分 類される.前者の代表的な薬剤としてはアチセル サリチル酸CASA)，スルフインピラゾン，インド メサシンが挙げられる.この中で，臨床的にTIA の治療薬としてその有効性が最もよく確立されて いるのがASAである1)2).ASAは最近フランスで 行なわれた大規模な長期間にわたる二重盲検によ るprospectivestudyで， TIAのみならず完成さ れた脳梗塞に対しても再発，予後に有効であるこ とが半

1

明した4) ASAの投与量，投与法についてはPG代謝の面 から盛んに議論されているところである (Fig. 8)27).ASAはcyc100xygenaseを阻害するため血 小板凝集作用を有する TXA2の血小板での合成 を抑制するが，同時に血管壁で、のPGI2産生も抑 制してしまうため抗血栓効果が相殺される可能性 があるという.ただし，このような現象はASAの 大量投与の場合のみ生じ，少量投与の場合には血 小板は無核であるため一度アセチル化されると一

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12-hydroxy-5-cis， 8 -trans， 10-truns heptadccatrienoic acid 生TXA2の合成能力を失なうが，血管内皮細胞に は 核 が あ る た めcyclooxygenaseが 再 合 成 さ れ PGI2合成能が回復するとされている.従って， ASAの投与量は100-300mgj日でよく，しかも2

-3

日に一度の投与でよいという.実際，出血時 聞は少量投与で延長し，大量投与では延長しない という.しかしながら著者の経験ではASA投与 開始後血小板焼集能を連日モニターすると隔日投 与では持続的な凝集抑制効果が不充分な症例がみ られた.その理由として，血小板は絶えず新生さ れており， 48ないし 72時間後にはかなりの新生血 小板が流血中を占拠し，しかもこれらの新生血小 板は既述の如く高い凝集性をもつためと考えられ る.また，出血時間もむしろdosedependentに増 加したとの報告もあり，いまだ議論のあるところ である.我々の成績では， 600mg連日経口投与に てADP凝 集 能 が 明 ら か に 抑 制 さ れ る の み な ら ず，大型血小板比率も正常化したCTable8)へ こ れはASAにより壁在血栓形成が抑制され血小板 消費が減少して血小板回転が正常化したためと考 えられ，この投与法は生体内における血栓防止に 有効であると思われた. ASAの効果や動脈血栓の成立をPG代 謝 の 面 から説明しようとする場合， T X A2とPGI2の2 者のバランスのみで単純に説明されすぎる風潮が あるが，生体内における血小板活性化のメカニズ ムと PG代謝との関係は一般に認識されているよ り は る か に 複 雑 で あ る . ア ラ ギ ド ン 酸 か ら cyclooxygenaseに よ っ て 生 成 さ れ る PGG2，H2 はcyclic endoperoxideと 呼 ば れ ， こ こ か ら TXA2とPGI2が 作 ら れ る が ， こ の cyclic en doperoxides自 身 が 強 力 な 血 小 板 凝 集 促 進 物 質 (TXA2と共にlabile aggregation stimulating substance， LASSと呼ばれる〉であり，血小板活 性化には重要な物質の一つであると考えられる. Table 8 E丘ectof Aspirin on Platelet Function Tests Test ADP-induced platelet aggregation Ristocetin-induced platelet aggregation Spontaneous platelct aggregation % Megathrombocytes *pく0.05. tp<O.OOl. Before Number _treatment 48 59.6土14.0% 10 72.5::i:1O.3% 28 15(53%) 17 19.0士5.6% -972 After treatment 1 week 2 weeks 4 weeks 39.2土6.1%t 38.5士4.9%t 40.1士7.2%t 32.9土13.6%t 34.2士9.9%t 34.6土10.3%t

。

。

。

18.l::t5.0% 15.1士4.1%* 14.9士4.7%*

既述の如く TXIにより cy

c

1

icendoperoxideか らTXA2の合成を100%阻害しても FBTは延長 せず，症例によってはアラキドン酸凝集も抑制さ れ な い 理 由 の 一 つ はT X合成系路の遮断により 前駆物質である PGG2，

H

2が蓄積して増加するた めと考えられる .Berteleらによれば，これを防ぐ ため2.5μMと い う 極 め て 少 量 のASAを投与し てcy

c

1

00xygenaseを阻害し，これにTXIを併用 すると極めて有効な血小板凝集抑制効果を得られ るとL、う28) また， cy

c

1

ic endoperoxideか ら はTXA2と PGI2のみならず，他のstableなPG，PGD2， E2， F2α も産生される .PGD2は血小板凝集抑制作用 を有するが，PGE2は血小板凝集促進作用があり， これらの PG産生が全体として血小板凝集に促進 的に作用する可能性がある叫.更に，前述したleu -kotrienもアラキドン酸から合成され，血小板凝 進を促進するといったように，アラキドン酸から 合成される PG代謝産物は多岐にわたり，複雑に 絡 み 合 っ て 血 小 板 に 影 響 を 及 ぼ し て い る の で あ り ， とても TXA2とPGI2のノミランスといった単 純な図式では説明しきれない .TXIの投与の場合 にみられるように 1つの経路を阻止したとき代 謝の流れが変わり，それが総体として血小板にど う作用するかを研究することが抗血小板剤の評価 には重要であると思われる. IX.三つの血小板凝集系路 血小板凝集には現在まで少なくとも 3つの独立 した経路のあることが知られている (Fig.

9

)

2

9

)

.

一つはこれまで述べたアラキドン酸・T X系で，他 の二つはADPとPAFを介する系である.この事 実は抗血小板剤の薬効を考える上で重要である. 例えば，ある抗血小板剤により一つの pathwayを blockしたとしても，他の二つのpathwayが保た れていれば充分な抗血栓効果は得られないであろ う. ASAはcy

c

1

00xygenaseを 間 害 す る の で ア ラ キドン酸凝集は強力に抑制するが，系路の異なる ADP 凝集には部分的な二次凝集の抑制しかもた らさない.一方， Ti

c

1

0pidineめはASAと全く作用 機序が異なり， adenylate cy

c

1

aseを活性化して血 973 A:grrgatiun I Apyrase ー--'-'CP/CPK IυnO}Jhort! ThromLin Cullal(en ADP: adcnosine-5・diphosphate AA: arachidonic acid PAF: platelet activating fuctor PLA

:

，

phospholipasc A

，

TXA

:

，

thrombo且ancA

，

CO: Cyclooxygじ na~e

DPB: bromophenacyl bromide dbAMPc: dibutyryl cyclic AMP NSAID: non-stcroidal anti-infTammatory drugs CP /CPK: creatinepho~phate/creatine pho・ sphokinase Fig. 9 Hypothetical schema decmonstrating the implication of the three di妊crentpathways lead. ing to aggregation of rabbit platelets Cby Var. gaftig & Benveniste， 1981). 小板内cy

c

1

icAMP濃度を高めることにより血小 板凝集抑制効果をもたらすと考えられているが， ま だ 不 明 な 点 が 多 い . こ のTi

c

1

0pidineはASA とは対照的にアラキドン酸凝集抑制効果はなく， 逆にADP凝集に対しては一次，二次凝集ともに 抑制する.ASAとTi

c

1

0pidineの両者を併用した 場合arachidonate-T X pathwayとADP path -wayが同時にblockされるので著明な出血時間 (Ivy， Mielke， FBT)の延長が生じる22) 今後生体内におけるより強力な抗血栓効果を得 るためにはmultipathyを阻害する薬剤の開発あ るいは併用療法を研究してゆく必要があろう. おわりに これまでに多数の血小板機能検査法が考案され

ているが， どれーっとして単独で血小板反応の全 体像を反映できる検査法はなく，個々の検査法は 血小板機能の一側面，一段階をみているに過ぎな いので，血小板動態を全体像として把えるにはい くつかの検査法を組み合わせて総合的に判断する 必要がある.このような観点から血小板機能を多 面的に検討してみると虚血性脳血管障害には確か に血小板機能克進状態が存在していると考えられ る. この血小板機能充進状態が血栓発症の要因に なっているとすれば，抗血小板療法による血小板 機能の是正が治療につながる訳であるが，抗血小 板療法の評価に際しては複雑なPG代謝系路への 全体的な波及効果を検討する必要がある.また， 血小板凝集への三つの独立した系のそれぞれに対 する効果が別個に検討されるべきである.このよ うな観点からより有効な抗血小板療法が開発され ることを期待したい. 文 献 1)Fields， W.S.， et al.: Controlled trial of aspir -in in cerebral ischemia. Stroke 8 301-304 (1977) 2) Barnett， H.J.M. and the Canadian Cooper -ative Study Group: A randamized trial of aspirin and sulfinpyrazone in threatened stroke. New EnglJ Med 229 53-59 (1978) 3)内 山 真 一 郎 ・ ほ か :TIA' RIND に お け るTi -c10pidine療法.現代の診療 22 113 -118 (1980) 4) Bousser， M.G.， et al.:“AICLA" controlled trial of aspirin and dipyridamole in the secon -dary prevention of athero-thrombotic cerebral ischemia. Stroke 14 5 -14 (1983) 5) 内山真一郎・ほか 虚血性脳血管障害における血 小板凝集能の評価，特に血栓症と寒栓症との差異 及びTIA発生機序との関連について.臨床神経 18 801(1978) 6) U chiyama， S.， et al.: The rol巴ofplatelets in ischemic cerebrovascular disorders. Exc巴pta Medica International Congress Series 548 186(1981) 7)U chiyama， S.， et al.: Platelet function tests in thrombotic cerebrovascular disorders. Stroke 14 511-517 (1983) 8) O'Brien

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