原 著
曙璽蕪，譜58㌔齢1言〕
高血圧自然発症ラット（SHR）におけるNa代謝と
Atrial Natriuretic Polypeptideとの関連性についての研究
東京女子医科大学 第四内科学教室（主任『杉野信博教授）
スズ キ ヤス エ
鈴 木 康 江
（受付 昭和62年12月4日）
Study on Relationship between Sodium Metabolism and Atrial Natriuretic Polypeptide in Spontaneously I｛ypertensive Rats（SHR）
Yasue SUZUKI
Department of Internal Medicine IV（Director：Prof． Nobuhiro SUGINO）， Kidney Center，
Tokyo Women’s Medical College
In an attempt to investigate a pathophysiological role of atrial natriuretic polypeptide（α一hANP）on renal water and sodium handling in spontaneously hypertensive rats（SHR）， renal clearance study was carried out before and after the injection of 3μg／kg B．W．α一hANP during O．9％and 3％sodium chloride infusion．
During O．9％sodium chloride solution infusion， renal plasma flow（RPF）and glomerular filtration rate（GFR）in SHR were lower than these in normotensive control Wistar−Kyoto rats（WKY）（p＜0．05），
whereas sodium chloride excretion rates were identicaHn both rats． Potassium excretion rate was
lower， but not significantly lower， in SHR than that in WKY． The magnitude of increase in RPF was 1．6times in SHR and 1．1times in WKY， respectively， and the increase in GFR was 1．4 times in both strains after ANP inlection． In addition， the increase in urine volume of 5．2 and 2．4 times and the
increase in sodium excretion rate of 17．7 and 6．9 times the increase in chloride excretion rate was 19．7
ナ
and 4．6 times and the increase in potassium excretion rate was 3．O and 2．2 times in SHR and WKY， respectively． As a matter of fact， increased sensitivity to ANP was found in SHR． These data of enhanced natriuresis by ANP ih SHR seem to be considered in the context of exaggerated natriuresis as previously reported for SHR by salt loading．
During 3％sodium chloride infusion， RPF and GFR were the similar in both rats， but water and
sodium chloride excretion rates were significantly lower in SHR than these in WKY（p〈0．05）before
ANP inlection． After ANP injection， the lowered urinary output of water and sodium chloride in SHR
became similar with WKY， While RPF and GFR were not altered in both rats． The present study suggest that SHR have increased response to ANP as compared with WKY and this may indicate a compensatory mechanism which makes SHR to eliminate sodium and water from the circulation
against the primary defect of renal water and sodium excretion in SHR．
緒 言
1981年にDe Boldにより報告1＞された心房性
Na利尿peptide（以下ANP）は，心房から分泌さ
れ，体液の容量，電解質balanceあるいは血圧の調節に働く新しいhormoneである． ANPは強力
は血管拡張・降圧作用，水・Na利尿作用， aldoster− one抑制作用2）3）， prostaglandin増加作用4）5）など を有し，分泌動態は心房内圧の増加による心房筋 一376一の伸展や頻脈により分泌が促進される．生理的・ 病態生理的意義として，体液量維持，水電解質異 常，浮腫性疾患，心不全，高血圧などと密接に関 与しているものと考えられている． 一方，1963年に岡本，青木により確立された本
態性高血圧の疾患modelである高血圧自然発症
rat（以下SHR）は，遺伝性高血圧ratであり，種々 の機能異常が指摘されている．すなわち，交感神 経系の異常，副腎機能充進，甲状腺機能低下， renin−angiotensin系は不変ないし低下，尿kalli−krein排泄低下， Ca代謝異常， exaggerated
natriuresisの存在などである．ANPについては，
SHRでは高血圧発症期より血中ANPが上昇し，
左心房内ANP含量は減少するという報告がなさ
れており6）7），本態性高血圧患者においても血中 ANP levelが上昇しているという8）．本研究では，本態性高血圧におけるANPの病態生理的意義を
明らかにするための一助として，実験対象に
SHRを用い，等張液負荷時，あるいは高張液負荷
によりNa負荷を増大させたときに外因性の合成
ANPがSHRの血行動態，腎機能に及ぼす影響を
腎clearance studyを用いて検討した．対象および方法
1．対象12∼15週齢の雄性SHRを使用し，対照として
同風齢の雄性Wistar−Kyoto rat（WKY）を用い
た．飼料としては，Oriental酵母工業株式会社製 のNa含量0．41g／100g飼料を用い，飲水（水道水）および食餌摂取は自由とした．SHRはWKYに
比して有意に高い血圧値（p＜0．001）と心拍数
（p〈0．001）を示していた．体重はSHRにおいて低値であったが有意差は認められなかった
（Table 1）． 2．方法 10％sodium thiobutabarbital（Inactin）10mg／ 100gB．W．の腹腔内投与による麻酔下で加温盤上 に仰臥させ，実験中は直腸温を37∼38℃に保持し した．気管切開後，両側大腿静脈にpolyethylene
catheterを挿入し，左側より1．2％inulin，0。2％ para−amino hippurate（PAH）を含む0。9％ある いは3％食塩液をinfusion pump（TFV−1100，日 Table l MaterialsWKY
SHR
Number of rats 51 47 Body weight（9） 277．1±30．8 265．6±31．7Mean arterial pressure
@ （mmHg） 110．8±9．0 171，0±15．4＊ Heart rate
@ （beats／min，） 334．2±31，9 355．8±26．2傘
Values are mean±SD． ＊p〈0．001 本光電社製）を用いて，0．85％／100gB．W。／hrの 速度で持続注入した．右側は内好摩30∼40μ1であ り，合成ANP静注に用いた．次に両側大腿動脈に
catheterを挿入，右側を血圧測定用とし，血圧
transducer（P231D， Gould社製）に接続し，平均血圧，心拍数を測定した（増幅器：Blophysio−
graph 180 System，三栄株式会社製， recorder； Recti−Horiz−8K，三栄株式会社製）．左側は採血お よび輸血に用いた．採尿は腹部縦切開を行い，両 側尿管にcatheterを挿入し採取した．
実験は0．9％食塩液（等張液）負荷時の合成
ANPに対するSHRの反応性と， Na負荷を増大
させた3％食塩液（高張液）負荷時の反応性とに分けて行った．合成ANPはヒト合成心房性Na
利尿peptide 1−28α一hANP（ペプチド研， MW≒ 3000）を使用した．Fig．1に腎clearance studyのprotocolを示
す．外科的操作終了後，一定の安定期間をおき尿 量を安定させた後に実験を開始した． 対照期間における採尿・採血の後に，6μg／mlの 濃度の合成hANP 3μg／kg B．W．を静注し，protocolのAの期間をANP期間として10分間
採尿し，Bの期間をwash out期間とした．期間B
の5分目に採血，期間Cを後期として採尿・採血
を行った．採血量は0．8mlとし，採血後直ちに同量の2回洗浄を行った同様rat新鮮赤血球液を輸血
した．心拍数は外科操作終了後，安定した後に測定，一部のratでANP投与後心拍数を測定した．
また，vehicle studyとして， ANPと同量の生理 食塩液を静注し，同様のclearance studyを行っ た．実験終了後は，直ちに両側腎を摘出し，腎周 一377一
＜O，9％NaCI Loadin9＞
09％NaCi SotuUon wlth l 2％lnulln十〇2％PAH O 85％〆100g BW／hr lnfuslon ／””””ｽ
α・hANP 3μ9〆kgBW PI LV． P2 P3
。＿一＆＿素一画→←こ．→
1 30』 i 10． 1 20． 1 30 1 MAP（mmH9） 01 3σ
P・・i。di ・。・t・。l l A B c l 一10 ＜3％NaCl Loadin9＞ 一20 3％NaCi Soluヒlon wlヒh 12％トnulln十〇2％PAHσ85％／100g BW／hr Infuslonα一hANP 3μ9’k巳BW PI LV、 P∼ P3
↑ 昌 ↑ ↑
←UI→「〈∪∼＞rく一一uユー一栄一u4一う1 i I oWKY ●SHR 1 Peri。d l iL一一」LLiO「
GontroI A B CFig．1 Experimental protoco工of renal clearance
study 囲の脂肪組織，腎皮膜を剥離し，腎重量を測定し た．また，尿量（V）は重量法にて測定し，血清お よび尿中のinulin， PAH濃度をそれぞれanth− rone法， diazo化法にて発色させ，比色法にて測
定した．血清および尿中電解質濃度をNa， Kは
且amephotometer M480（Corning社製）にて， Cl はChloride Analyzer M925（Corning社製）にて 測定した．尿中のNa， K， Cl濃度測定にはsample を蒸溜水で3倍希釈したものを使用した． 以上を用いてinulin clearance（CIn）， PAHclearance（CPAH），尿中Na， K， Cl排泄率
（UNaV， UKV， UCIV）， Na， K， Cl clearance
（CNa， CK， CCI）， Na， K， Clのfractional excre−
tion（FENa， FEK， FEC1）を1g kidney weight あたりで算出した．またhematocrit（Ht）を測定 し，Renal Blood Flow（RBF）をCPAH／1−Htで， renal vascular resistance（RVR）をmean arte− rial pressure−3／RBFで計算した9）．
数値はmean±SD。で示し，有意差検定は
Student’s t−testを用いた． 結 果1．0．9％食塩液負荷時におけるhANPに対す
る反応性 Fig．2， Fig．3に予備検討として行った各種濃度のANP投与時における最大降圧（」MAP），
∠V，∠UNaVを示す． WKY， SHR共にANP投
1 2 3 5
α・hANP Dose（μg／kg・Bw）
Fig．2Maximum changes in mean arterial pres−
sure afterα一hANP injection during O．9％sodium chloride solution infusion
」V（μ￡／min・9・kw） 10 1 2 3 」UHaV（μEq／min・9・kw） 2 1 oWKY ●SHR 5 1 2 3 5 α・hANP Dose（μg／k唇・Bw）
Fig．3 Changes in the increase in urine How and sodium excretion rate afterα一hANP injection during O．9％sodium chloride solution infusion
与量に比例して∠MAP，∠V，∠UNaVの増加を認
めたが，いずれの濃度においてもSHRにおいて
大であった． 1）血圧 Fig．4に3μg／kg B．w．α一hANP投与時の血圧（MAP）の変化を示す．血圧はANP静注後約30秒
目より下降し始め，約2分で最大降圧を得た．最
大の血圧下降は，WKY：11．7±7．8mmHg， SHR：15．6±4．3mmHgであり，両群に有意差は認めら
一378一Table 2 Results of clearance study before an infusion
d after ev-hANP injection during O .9% sodium chloride solution
Renalfunction
wKy(RN"p'l･5.r-7] sHR(ilN"p'l.5.--s)
Controlperiod ANPperiod Afterperiod Controlperiod ANPperiod Afterperiod s 2.64±O.45 3.12±O.33 2.86±1.42 3.72±1.48**,
v(ptVmin/g･KW)
ANP
2,71±1.19 5.73±1.94**i) 3.12±O.85 2.52±1.45 10.3±2.8**2)s) 2.9±1.1 s O.98±O.2 1,04±0.22 O.69±O,24 O.84±e.1CIn (mllminlg･KW)
ANP
O.93±O.24 1.24±O.24* O.9±O.21 O.63±O.134) O.86±O,21*4) O.58±O.28'CPAH
(mlfmin!g.KW)
s 3.03±O.54 3,O±O.45 1.89±O,34} 2.77±O.26**
ANP
3.37±O.92 3.59±O.95 2.95±O.40 1.87±O.175) 2.79±O.54* 1.7±e.865) s O.14±O.04 O.13±O.02 O.12±O.08 O.18±O.15UNaV
("Eq/min!g･KW)
ANP
0.11±e.08 O,54±O.3**D O,15±O.09 O.13±O.14 1.35±O.s.*2)s) O,26±O.15s 1,04±O.3 O.97±e.15 O.81±O.57 1.25±1.1
CNa
(#1/minlg･KW)
ANP
O.76±O,58 3.73±2,13.*i) 1.06±O,6 O.91±1.0 9,66±3.46**s}s) 1.92±1.15s O.11±O.03 e,1±o.o2 o,li±o.es O.14±0.11
FENa
(o/o)
ANP
O.08±O.06 O.29±O.14**i, O.11±O.04 O.14±O,15 1.22±O.6-2)s} O.39±O.195) s O.74±O.43 1.18±O.28 O.49±O.18 O.9±O.25*,*UKV
(ptEq/minlg･KW)ANP
O.72±O.37 1.38±O,38'** O.88±O.34 O.39±O.2 O.98±O,41** O.55±O.37s O.15±O,08 O.27±O,04* O.11±O,05 O.19±O.06**
CK (ml/minlg･KW)
ANP
O.16±O.09 o.34±e.os** O.21±O.07 o.og±o.e4 O.26±O,1*** O.14±O.1s 15.25±6.88 26.7±7.65** 15.3±4.15 22.9±4.83*
FEK
co/.)
ANP
18,57±10,96 28,22±7.97* 23,59±7.56 14.16±6.25 31.05±10,38** 23.64±12,45s O.24±O,08 O.33±O.16 e.18±O.12 O,27±O,19 UCIV
(uEq!min/g･KW)
ANP
O.25±O.2 O.95±O.57**i) O,51±O.26** O.15±O.15 1.74±O.52**3)4) O,39±O.23s 2.54±O.92 3.25±1,69 I.7±1.2 2.52±1,83
CCI
(pt11min/g･KW)
ANP
2,46±2.02 9.08±5.47**D 4.93±2,58* 1.26±O,99 15±3,74**3)(2)p=O.06) 3.29±l,77s O.26±O.07 O.31±O.16 O.23±O.15 O.3±O.21
FEcJ
(%)
ANP
O.25±O.17 e.71±O.39(*p=O.05) O.54±O.27* O.22±O.19 1.97±O.67***3)s) O,67±O.26s 32.8±6,2 34.5±3.6 35.9±7.34 30.3±3.67 FF (%)
ANP
30.7±4,15 33.5±4.36 30,2±4.45 34,2±7.98 31.7±10,5 34.1±4.54 s 1.8.2±2.58 18.5±1.97 38.0±6,846) 26.9±3,49*5)RVR
(mmHg.ming.KW/ml)ANP
18,O±4.78 14.1±4.18* 18.6±2.27 39.5±5.496) 24,O±3,8*i5) 37.7±5,936} S:saline (vehicle)*p<0.05, **p<O.Ol, ***
Dp<o.os, 2) p<o.os, 3)
4)p<O.05, 5} p<O,Ol, 6)
p<O.OOI vs control period p<0.001 vs saline
p<O.OOI vs WKY
-379-れなかった．心拍数はWKY， SHRともにANP
投与前後で変化を認めなかった． 2）腎機能
Table 2にclearance studyの結果を示す．対 照期における腎機能は，V， UNaV， UCIV， CNa， CCI， FENa， FEK， FECIは， WKY， SHRにお
いて有意差はなかった．UKV， CKはWKYにお
いて大きい傾向にあった．Cln， CPAHはSHRに
おいて有意に低値であった（p〈0．05）．RVRはSHRで有意、に大であり（WKY：18±4．78
mmHg・min・gkw／ml， SHR：39．5±5．49
mmHg・min・gkw／ml， p＜0．001）， FFには両群 間で差はなかった．hANP投与後の腎機i能は， V がWKYで約2．4倍：2．71±1．！9→5．73±1．94 μ1／min／gkw（p＜0．01）， SHRで約5．2倍：2．52± MAP（mmHg） 1go 180 170 160 150 140 130 12D 月0 100 90 09％ NaCI α・hANP（3μ9／k巳・BW）1．V， サ mean土S．D、 SHR （n25） WKY （n57） 一10 −5 0 5 10 15（min．）Fig．4 Changes in meall arterial pressure before ζnd afterα・hANP inlection during O．9％sodium chloride solution infusion
V（μ1／min．／9kw） 10 5 0 OSa阪ne ●ANP
序
叶乙加）
UkV（μEq／mir）9kw） 申ホ ／11勘1」 ノ ／ 1，0一
Before AfterWKY
ノ ／磨師
L一一一一一一」 G Befo「e After SHR OSaline ●ANPオ
／
（n富7） （n＝5）一
Before After WKY ＊ρ＜0，05 ＊＊PくO，Ol ＊＊＊P＜0．ODl mean土＄， D，〆
（n＝5） （n昌5）一
Before After SHRFig．5 Changes in urine且ow and urinary potassium excretion rates before and afterα・hANP injection during O．9％sodium chloride solution infusion
1．45→10．3±2．8μ1／min／gkw（p＜0．01）の増加を 示し，SHRで有意に大であった（Fig．5）． UNaV
はWKYで約6．9倍：0．11±0．08→0。54±0．3
μEq／min／gkw（p＜0．01）， SHRで約17，7倍： 0．13±0．14→1．35±0．5μEq／min／gkw（p＜ 0．Ol）， UCIVはWKYで約4．6倍：0．25±0．2→ 0．95±0．57μEq／min／gkw（p＜0．01）， SHRで約 19．7倍：0．！5±0．15→1．74±0，52μEq／min／gkw （p〈0．01）でありSHRにおいて過大反応を示した（Fig．6）． CNa， CCI， FENa， FECIはUNaV，
UCIVとほぼ同様な動きを示した． UKVは，
WKYで約2．2倍， SHRで約3倍に増加したが，両
群間では有意差は認められなかった．Ck， FEkも UkVと同様であった（Fig．5， Table 2）．ClnはANP投与後， WKYは約1．4倍：0．93±
0．24→1．24±0．24ml／min／gkw（p＜0．05）， SHR は約し4倍：0．63±0．13→0．86±0、21ml／min／ gkw（p＜0．05）とそれぞれ有意に増加を示した．CPAHもANP投与によりWKY， SHR共に増
加を示したが，SHRにおいて有意な増加が認め
られた（WKYは約1．1倍二3．37±0．92→3．59± 0．95ml／min／gkw， SHRは約1．6倍：1．87±0．17 一380一U閏aV（μEq／min．／9kw） 1．0 0、5 0 UclV（μEq，mh．’gkw） ＊＊
8諦
@／触
／ 1’．
ノ勘／ o，，
／墾殴圃。
After Before Afしer Before
WKY SHR OSaline ●ANP ／ ！ ／／ ／ ！ ＊P〈O．05 ＊＊P〈O．Ol ＊＊＊p〈0、001 mean±S． D． ＊ ＊ 1
樒一
一一
After Before WKY ！ （n二7） 1 ／匿」一
After Before SHRFig．6 Changes in urinary sodium and chloride excretion rates before and after
α一hANP injection during O．9％sodium chloride solution infusion
Cin（m2／min．／9kw） 1．D 0，5 0
弄
＊一一
＊ （n＝7） 4，0 ！！ ！！ ∠＿＿ OSaline ●ANP郡
Cp＾H（m2／min，〆9kw＞ ＊＊／渉：1：
1．0 L＿＿＿＿」 L＿＿」 OBefore A仕er Before After
WKY SHR
1＝二
OSaline ●ANP （n＝ア） ＊Pく0．05 ＊＊Pく0．01 mean土S，D．一匹ll：ll
｝三一
BefQre After WKY一
Before Afヒer SHRFig．7 Changes in inulin and PAH clearance before and afterα一hANP injection
during O．9％sodiurn chloride solution infusion
→2．79±0．54ml／min／gkw， p＜0．01）． Vehicle投
与では，WKYにおいては腎機能にほとんど影響
がなかったのに対し（CInは約1．1倍， CPAHは約 1．0倍），SHRではVehicle投与によってもCln，CPAHの増加を認め（CInは約1．3倍：0．69±
0．24→0．84±0．1ml／min／gkw， CPAHは約1．5 倍：1．89±0．3→2．77±0．26ml／min／gkw， p＜ 0．05），volumeに対する血管反応性が高いことが 示唆された（Fig。7）．FFは両群間で有意差は認められなかったが，RVRはWKY：18．0±4．78→
14．1±4．18mmHg・min・gkw／ml（p〈0．05）， SHR：39．5±5．49→24．0±3βmmHg・min・gkw／ ml（p＜0。01）とそれぞれ有意に減少した． RVRの減少率には両群間で有意差はなかったが，SHR
で大きい傾向にあった（WKY：20．8±13．5％， SHR：38．2±13．5％）．2．3％食塩液負荷時におけるMNPに対す
る反応性 1）血圧Fig．8にMAPの変化を示した． hANP投与に
よる最：大降圧は，WKY：5．4±3．5mmHg， SHR： 7．1±3。8mmHgであり，両群問で降圧の大きさに 一381一Table 3 Results of clearance study before and after a-hANP injection during 3% sodium chloride solution infusion
Renalfunction
wKy[RN"p'l･7.--s] sHR(RN"p'1.9.=g)
Controlperiod ANPperiod Afterperiod Controlperiod ANPperiod Afterperiod
s 22.2±4.49 28,8±4.56" 12.1±3.676) 14.3±4.526}
V("11minlg･KW)
ANP
23.6±5.16 37.6±7.5*.*i) 24.7±3.67 16.9±5.sli)4) 33.2±9.16.**2) 17.7±5.565) s 1,2±O,17 1.22±O.32 1.07±O,14 1,07±O.18CIn (ml/minlg.KW)
ANP
1.22±e.21 1.29±O.18 1.19±O.21 1.1±O.16 1.26±O.25C'p=O.05) 1.0±O.2s 3,39±O.29 3.94±O.88 3.15±O.32 3.07±O,444) CPAH
(mllminlg.KW)
ANP
3,41±1,O 3.69±O.49 3.27±O.43 3.47±O,53 3.65±O.97 3.14±O.84s 6,67±1,22 8.77±1.6'* 4.78±1,954) 5,53±1.76) UNaV
(gEq/minfg･KW)
ANP
6.99±1,22 10.4±1.08..*i) 7.66±O.69 4.82±1.834} 8,97±2.48...2) 5.68±1.8*4} s 42±7.0 55±10,O* 31±12(4)p=O.06) 35±l14)
CNa
(pt11min/g･KW)
ANP
45±8.0 68±8o*.ki) 50±4.0 32±124) 59±17***2} 37±12*es 3.58±O.66 4.78±1,55* 2.84±1.02 3.30±O.944) FENa
(o/o)
ANP
3.75±O.74 5.28±O,89t. 4.4±1.22 2.87±1.13 4.83±1.72'.wt) 3,72±1.21's 2.13±O.27 2.46±O.37 1.20±O.236} 1.18±O,276)
UKV
(#Eqlmin/g･KW)
ANP
2,13±O,31 2.29±O.46 1.79±O.15* 1.53±O.465) 1.81±O.44..i)4) 1.40±O.49")s O.59±O.05 O.70±O.1 O.35±O.086) O.36±O.08fi}
CK (ml/min/g･KW)
ANP
O.61±O.08 O.69±O.19 O.56±O,08 O,33±O.136) O.46±O.o7Ds) O.38±O,115) s 50.83±7.77 59.69±14,59 32,77±4.046} 33.84±5.526) FEK (o/o)ANP
51,39±11,17 52.95±9.45 47,78±6,67 33.53±5.386) 37.1±7.654) 38.0±9,284) s 7.76±1,95 10.1±1.86*' 5.21±1.954) 5.82±1.556) UclV (#Eq/min/g･KW)ANP
8.16±1.14 11.7±1,73"(np=o.07) 8.63±O,77 5.67±1.665) 10.0±2.21*.*S) 6.37±1.85) s 71±20 85±19. 44±174) 47±136) CCI ("11minlg･KW)ANP
74±!O 104±17*' 74±10 49±166) 86±22-**3) 54±165} s 6.15±2,28 7.29±2.37 4.03±1.334) 4.35±1,085) FECI (%)ANP
6.08±O,95 8.37±1.7* 6.42±1.55 4.48±1.414) 7.11±2.35*"2) 5.41±1.53 s 35.5±6.38 31.4±7.57 34.2±4.28 35.0±3.91 FF (%)ANP
38.6±13.2 35.7±7.87 37.1±9.39 32.1±4.05 35.6±7.32 33.4±6.23 s 17.8±2.4 16,O±4.55 25.7±4.855) 26.7±5.98S) RVR (mmHg.ming.KW/ml)ANP
18.5±6.6 14.3±2.83 17,7±2,6 26.4±2.95) 24.5±5.576) 29.7±6.75) S:saline (vehicle)'p<O.05, "'p<O,Ol, ""p<O.OOI vs control period
i)p<O,05, 2) p<O.Ol, 3) p<O.OOI vs saline
4}p<o.os, s) p<o.Ol, 6) p<O.OOI vs WKY
-有意差は認められなかった． 2）腎機能
Table 3にclearance studyの結果を示す．対
照期における腎機能は，高張食塩液によるNa負
荷の増大によりWKY， SHRともGFR， RPFが
上昇し，Cln， CPAHは両群で同様とな：つた． SHR では3％食塩液負荷により，V， UNav， UCIVの 劣化が認められ，UkV， CNa， CCI， CK， FECI，
FEKもSHRにおいて有意に小さかった． FFは
両群で差が認められず，RVRはWKYで有意に
小さかった（W耳Y：18．5±6．6mmHg・min・gkw／ ml， SHR：26．4±2，9mmHg・min・gkw／ml， p＜ 0．01）．劣化していたSHRのV， UNaV， UCIV， CNa， CCI， FECIは， hANPにより改善され，対
照期に認められたWKYとの差が消失した（Fig．
MAP（mmH9＞ 190 18G 170 160 150 140 ！3G 120 1iO 100 go魎
ρ・hANP（3μ9ノ』9・BW）1． V． 1 mean±S，D、 梨1｝ 澄1） 一1G −5 0 5 10 ｝5（min、）Fig．8 Changes in mean arterial pressure before
and afterα一hANP injection during 3％sodium
chloride solution infusion
V（μ1／min／9kw） 40 30 20 10 o
t
杜
＊／41／
OSallne ●ANP一
Before WK∀ ＊PくO，D5 ＊＊p〈0．01 ＊＊＊Pく0．DOI UkV（μEq／min，／gkw） mean土S． D， 率 ＊＊ 象＊（n39） 2．O慨ω
L＿＿＿一一」 GAfter Before Afしer
SHR
’斗1：；1
踏
OSaline OANP 一＿＿＿＿＿」 一Before After Before After
WKY SHR
Fig．9 Changes in urine flow and urinary potassium excretion rate before and afterα・hANP injection during 3％sodium chloride solution infusion
9，Fig．10）． UKVはANP投与後もWKYより
有意に少なかった（Fig．9）． CInは， WKY： 1．22±0．21→1．29±0．18ml／min／gkw， SHR： 1．10±0．16→1．26±0．25ml／min／gkw， CPAH は，WKY：3．41±1．0→3．69±0．49m1／min／gkw，
SHR：3，47±0．53→3．65±0．97ml／min／gkw
（Fig．11参照）．このように， CIn， CPAHは両群
共にhANP投与前後で有意な変化は認められな
かった．FFは両群間で差がなかった． RVRは
WKY， SHR共にそれぞれ減少したが，有意な減
少ではなく，RVR減少率はWKY 16．3±23％，
SHR 7±20％で両群間で差はなかった．Fig．12は0．9％および3％食塩液負荷時の
hANP投与前後での尿中Na排泄率を棒グラフ
に表わしたものであるが，0．9％食塩液負荷時にはSHRにおいてNa排泄の過大反応がおこり（グラ
フ上段），3％食塩液負荷時にはWKYに比し有
意に低下していたNa排泄率がhANP投与によ
一383一U隔V（μEq／min．／gkw） 10 5 UclV（μEq〆mln、／9kw） ホ
♂∵！∵
●ANP 証∼
ホホノ群
OSaline OANP修
＊pく0．05 ＊＊Pく0、Ol ＊＊＊pくO．001 mean±S． D，琳
胆
O L＿＿＿一一」 一一一」 L一一一一」 L一一」Be｛ore After Before After Before After Before After
WKY SHR WKY SHR
Fig．10 Changes in urinary sodium and chloride excretion rates before and after
α一hANP inlection during 3％sodium chloride solution infusion
Cin（m〃m「n／9kw） 1．5 1．0 0，5
密
OSaline ●ANP CPらH（m4／min／9kw＞咽：：1：：：1：
ot＿＿
Before AfterWKY
Fig．11 2．O 1．0 L一一＿＿＿＿＿」 O Before A仕erSHR
mean士S， D，｝釈門財：：＝：：
OSa旨ne ●ANP一
8efore After Before
WKY
L＿＿一一＿＿＿＿」
SHR
After
Changes in inulin and PAH clearance before and afterα一hANP injec− tion during 3％sodium chloride solution infusion
り改善し両群問の差が消失した（グラフ下段）． 考 察 腎は体液の量と組成の恒常性を維持する調節臓
器であり，成人では1分間に心拍出量の約25％が
体重の0，5％以下の重量である両腎を流れる。腎臓 では糸球体での血漿の限外濾過，尿細管における 選択的な水と溶質の再吸収，選択的な溶質の分泌により1分間に約1ccの尿が作られるが，その過
程においては，renin−angiotensin系， kinin・ kallikrein系， prostaglandin系， ADH，また新しく発見された心房性Na利尿peptide（ANP）など
が複雑に作用しあい，たくみに水分と溶質のbal一 anceを保ち，血圧調節にも大きな役割を果たして いる．そのため病態生理学的意味においても腎の 血行動態，Na・水balanceの果たす役割は大きく， 高血圧の発症および維持機構に腎臓が重要な役割 を果たしていることはよく知られている事実であ る． 病歴と病理組織学的所見から本態性高血圧症に よる腎硬化と診断された6名の腎不全の黒人に， 自己腎を摘出した後，正常血圧者の腎を移植した ところ，腎移植後平均4．5年，最長8年の時点では 血圧は正常，左室肥大，眼底変化も改善し，Naに 対する腎の反応性も全く正常であったという10＞． 一384一∪助V（μEq／min．／9kw） L5 1．O 0．5 0 G，9％ NaC1 率＊
一
＊＊ ＊卓 mean土S． D． ＊P〈0．05 ホ＊P＜0．01 ＊零＊P〈G．001 Pre ANP WKY 3％NaCl Pre ANP SHR u喝v（μEq／min．／gkw） ホ 「一；孫一一一一「 ＊＊＊ 10 5Pre ANP Pre ANP
WKY SHR
Fig．12 Changes in urinary sodium excretion
rates before and afterα・hANP inlection during O．9％and 3％sodium chloride solution infusion
また，SHRにおいてもWistar系ratとSHR
の間のhybrids（F1）にSHRおよびWistar ratの
腎を移植したところ，SHRの腎はF1の血圧を上
昇させ，Wistar ratの腎はF1の血圧を低下させ
たことからSHR腎に昇圧機序が存在することが
知られている11）．0．9％食塩液負荷時におけるSHR腎のGFR，
RPFは本実験条件下においてはWKYと比較し
小さかったが，尿量，Na排泄は両群同様であっ
た．これはDiBonaら12）やRuddら9）の報告に一致 する．一方，Beierwaltesら13）の行ったclearance実験ではSHR， WKYでGFR， RPFに差がなく，
尿量，Na排泄にも差がなかった．本研究では尿中K排泄は有意ではなかったが，SHRにおいて少
ない傾向にあった．Marshら14）の研究では，尿量は両群で差がなく，Na排泄はSHRにおいて大き
く，K排泄はSHRにおいて少なかった．本実験条
件下におけるWKYとSHRの腎機能を比較する
と，SHRではGFR， RPFが小さく尿中K排泄も
少ない傾向にあり，尿量，尿中Na排泄， Cl排泄はWKYと同様で， FENaがWKYよりわずかに上
まわっていた．K分泌が主に遠位尿細管終末部
∼皮質集合管で行われ，K分泌の増加は尿細管流量やNa流入量の増大に主に依存することによ
り15）16），SHRにおいてはおそらく遠位尿細管より 先の集合尿細管∼集合管levelにおいて， Na再吸 収抑制作用が働いていると考えられる．一方，SHRにおけるK排泄が， WKYと比較し
少ない傾向にあるのは，食餌摂取量の違いによる ためとも考えられる．Mdhringら17）によると，食餌摂取量は，22∼27週齢のSHR：19．1±0，5g／
day，同週齢のWKY：22．6±0．4g／day，体重増加 は，SHR：2．2±0．3g／day， WKY：2．5±0，1g／day であり，SHRで有意に少なかった．また， Lundin ら18）によると，16週齢では，食餌摂取量は，SHR l 18．6±0．6g／day， WKY：17．7±0．3g／day，体重 増加は，SHR：2．6±0．3g／day， WKY：2．2±0．3 g／day，体重は， SHR：285±3g， WKY：289±3 gであり，差がなかった．食餌摂取量は，体重，体 重増加に反映していると考えられ，100g体重あた りの摂取量で比較すると両者ほぼ同様の食餌摂取 と考えられる．α一hANP投与により，WKY， SHRともに有意
な尿量，Na排泄， C1排泄， K排泄を認め， GFR，RPFも増加した．しかし尿量， NaCl排泄の増大
に比較し，GFR， RPFの増加は軽度であり，vehi− cle studyにおけるGFR， RPF， K排泄の増加と 差がなかった，Briggs， Schnermannら19）は， rat 心房抽出物をSD ratに投与し，尿量，尿中Na，K排泄をみたが，尿量，尿中Na排泄の増加に比
べて，K排泄が少ないという結果を得た． K分泌 が主にその分泌部位の尿細管流量に依存すること から，ANPの主たる作用部位は， K分泌部位から 遠位側，つまり集合尿細管∼集合管にあるだろう と述べている，本実験結果もこれを支持するものであった．ANPによるNa利尿作用の作用部位
については，論議の多いところである．また
一385一Briggs， Schnermannら19）は， micropuncture studyにより，ANP投与後の近位尿細管と， loop of HenleのHuid absorptionには投与前と比較し 有意な変化はなかったと述べている． Sonnerbergら20）は，腎micropuncture，腎mi− crocatheterization法シこより，rat心房抽出物の静 注前後で近位尿細管終末，遠位尿細管，皮質集合 管，乳頭先端部における尿細管液を採取し，それ
ぞれの部位におけるNa＋deliveryの変化をみた
が，近位尿細管ではNa再吸収抑制作用がないこ
と，遠位尿細管，皮質集合管でもNa再吸収抑制作用がわずかなこと，そして主なANPの作用部位．
は乳頭，髄質集合管であることを示した． さらに，Salazarら4）は，犬にradioactive mi− crosphere methodを用いた実験で， GFRを変えない量のANP投与でNa利尿作用が起こり，こ
のときsuperficial cortexの血流がjuxtamedul− lury cortexへredistributionすることを示し，ANPによるNa利尿は髄質血流増加による髄質
尿細管部のNa再吸収低下によるものであると述
べた．Fujiokaら21）はSHRを用い， radioactive−microsphere methodを行っているが，この場合
もANPによる血流のouter cortexからinner
cortexへのredistributionを認めている． 一方，犬のclearance法を用いた実験で， ANPによりFE lithiumやFE phosphateが増加する
こと22）やtotal parathyroidectomyを行ったrat
でANPにより燐再吸収極量が低下すること23）か
らANPが近位尿細管に作用するという報告もな
MAP（mmH琶） 190 18G 170 160 15G I40 130 120 110 100 go α一rANP（3μ9／kg＞1．V， 畢 mean土SD， （n＝5） （n軍5） 一10 −5 0 5 10 15（min、）Fig．13 Changes in mean arterial pressure before and afterα・rANP injection during O．9％sodium chloride solution infusion
されているが，ratでのmicropuncture法では認
められていない．次にSHRとWKYのANPに対する反応性の
違いについてみると，本研究ではSHRにおいて
反応性が大であった．α一hANP 3μg／kg BW．の 投与では，血圧下降に差は認められなかったが，尿量，Na排泄は有意にSHRにおいて大であっ
た． 本研究にて用いたα一hANPと同濃度の1−28一α一 rANP（ペプチド研）を投与して比較した追加実験 の結果をまとめるとFig．13， Table 4のごとく なる．3μg／kg B．W，のα一rANP投与によるMAPの
変化は，α一hANP投与時と比較して大ぎく，最大 MAPの下降は， WKY：14．6±6．3mmHg， SHR：Table 4 Comparison between values ofα一hANP andα一rANP injection during O．9％sodium chloride solution
infus三〇n Strain（n） V iμ1／min／ @ 9。KW） Cln im1／min／ @ 9・KW） CPAH iml／min／ @ 9・KW） UNaV iμEq／min／ @ 9・KW） UKV iμEq／min／ @ 9・KW） UCIV iμEq／min／ @ 9。KW）
FF
i％） ％RVRi％） WKYh（7） 5．73±1．94 1。24±0．24 3．59±0．95 0．54±03 1．38±0．38 0．95±0．57 33．5±4，36 20．8±13．5 r（6） 14±4．8＊宰 1．07±0．3 3．32±L24 2．42±0．92榊ホ 1，9±0．24串 3，12±0．84料＊ 34，1±9．3 20±29．6 SHR h（5） 10．3±2．82） 0．86±0．211） 2．79±0，54 135±0．52） 0．98±0．41 1，74±0．51） 31．7±10．5 38．2±13．5 r（6） 20．3±3．7ホ＊1） 1．17±0．3 3．07±1．3 3．89±0，92網） 1．72±0．24＊＊ 3．83±1．45＊ 40．4±9，02 46．2±24．3h：α一hANP， r；α・rANP，％RVR：reduction rate of RVR 率p〈0．05，牌p＜0．01，＊林pく0．001vsα・hANP 1）p〈0．05，2）p＜0．01， vs WKY
27．6±7．8mmHgであり， WKYと比較し有意に
大であった（p＜0．05）．Table 4にhANP， rANP
投与時における腎機能の比較を示す．rANPと
hANPの力価の比較は， V， UNaV， UKV， UCIV
はrANPにおいて大であった． RVRの減少率（％
RVR）， FF， Cln， CPAHは両朝ともhANP，
rANPで差が認められなかった． rANP投与時に
おけるWKYとSHRの腎機能の比較では，
hANPと同様V， UNaV， UCIVはSHRで大き
く，SHRにおける反応性がWKYより勝ってい
た．α一hANPとα一rANPは，ともに28個よりなる
アミノ酸であり，互いに1つのアミノ酸だけが異
なっているpeptideであるが，その力価はrANP
において強く，SHR， WKYともにhANPと比較
し降圧効果，Na利尿効果が強力であった．このことはANPの種特異性を示すものと思われる．
SHRにおいて， ANPに対する反応性が高いとい
う報告はいくつかある24）∼26）．Pangら25）は，39∼46週齢のWKY， SHR，
SHR−SP（SP：stroke prone）レこ，ラット心房抽 出物およびsynthetic（101∼126）ANFを4μg／kg の割合いで注入し，血圧，尿量，尿中Na排泄等を 見た．その結果，尿量は，WKY， SHR， SHR・SPで，それぞれ5倍，12倍，15倍であり，Na排泄は
それぞれ7倍，20倍，22倍であり，降圧は収縮期
血圧でそれぞれ8％，16％，15％，拡張期血圧で
それぞれ3％，13％，12％であり，高血圧ratでそ の反応性が高かったという． Marshら14）は，12∼190pmo1／minの濃度で20分間のANFの持続注入を行った．結果はdose
dependentに降圧効果が現われ，この降圧はSHR
において大きかった．尿量，Na排泄は， WKYで
は直線的に増加していったのに対し，SHRでは
50pmo1／minまでは増加していったが，95pmo1／
minおよび190pmo1／minの注入では逆に，尿量， Na排泄の低下を認めたという．これはおそらく，高濃度ではSHRにおいて降圧が大きく，腎潅流
圧が低下したためと考えられる． 人の本態性高血圧者と同様27），SHRにおいても 食塩液による急性容量負荷12）や急性経ロ食塩負 荷28）により，“exaggerated natriuresis”を起こす ことが知られている．本研究においても，0．9％食塩液負荷時において，ANPによりSHRで過大
Na利尿反応が認められたが，この現象は“exag− gerated natriuresis”の反応に類似しており，このmechanismの一因にANPが関与している可能
性があると考えられ，これは他の研究者と一致す るところである24）25）．一般にratにおいては，生食菌液やブドウ糖液による容量負荷や，高張食塩
液29），albumin液30）の投与により血中ANPが上昇することが知られているが，SHRに1％食塩
液を2週間飲水させた場合，plasma中のim−
munoreactive ANPの上昇がWKYに比し大き
いことや31），等張食塩液によるvolume expansionでSHRのplasma immunoreactive ANPの上昇
がWKYより早く，かつ大きいという報告32）がな されている．これらのことからも“exaggerated
natriuresis”の一因にANPが関与している可能
性が高いと思われる．高血圧期のSHRにおいて，血中のANPが高
く左房中のANP含量が少ないことが知られてお
り，これは高血圧の防御機構の一つとして血中
ANPが上昇し，このmechanismに左房圧が関与
し，左房から分泌されるためと考えられてい
る6）7）．本研究において，0．9％食塩液：負荷時におけ るGFR， RPFが， WKYに比し小さかったにもか かわらず，水，NaCl排泄が同等であったことは前述したようにSHRにおいて尿細管levelでの再
吸収抑制作用が働いていることを示唆するものであり，血中ANPが高いという報告と考えあわせ
ると，この尿細管での再吸収抑制作用にANPが
関与している可能性は高いと思われる．しかし一方では，14∼15週齢のSHR， SHR−SPにおける
renal basolateral membraneのα一hANPに対す
る受容体の性質で，WKYと比較して親知性が増
加しているが，最大結合容量が減少しているとい
う報告がある33＞．また成熟期のSHRとWKYの
aortic ring（4mm）を取出し， methoxamineによ り両aortic ringを0．5∼0．7gの力になるまで収
縮させた後，合成ANPによる弛緩効果を見た場
合，SHRのaortic ringの弛緩率は， WKYに比
し低値であったが，SHRの心房抽出物の方が
WKYの心房抽出物よりWKYのaortic ringの
弛緩効果が強く，また心房抽出物中のimmuno−
reactive ANPはSHRにおいて高かったとい
う34）．SHRの内因性ANPの質的変化や腎血管受
容体の問題については今後の検討が加えられる必 要があると思われる．高張食塩液の急性負荷により，SHRにおける
水，Naの排泄能の低下が指摘されている35）36）．本研究においても，3％食塩液負荷時において，
GFR， RPFは， WKY， SHRで同様であったが，水，NaCl排泄はSHRにおいて有意に低下した．
本研究での高張食塩液負荷時における水，NaC1
排泄の劣化には，GFR， RPFがWKYと同等で
あったことから，糸球体濾過以降の尿細管leve1 での異常が考えられる．この水，NaCl排泄能の劣化が外因性のANP投与により改善したことは，
ANPがSHRにおける尿細管のNa代謝異常に
対して代償的に働くことを示唆するものである．このSHRでの尿細管leve1での水， Na代謝異常
部位は，近位∼遠位尿細管の間にあると推察され る．これは，0．9％食塩液負荷時に認められた尿細管での水，Na再吸収抑制作用部位が，主にANP
の作用部位であると思われる集合尿細管から集合 管にあると考えられるからである． 結 語SHRの水， Na代謝およびANPの病態生理的
役割を明らかにする目的で，0．9％食塩液（等張液）および3％食塩液（高張液）負荷時において腎
clearance studyを用い，合成α一hANP（3μg／kg B．W．）投与前後において腎血行動態および水，電 解質（Na， K， Cl）排泄状態を観察し，以下の結 果を得た．1）0．9％食塩液負荷時，ANP投与前のSHRの
RPF， GFRはWKYに比して低値を示したが
（pく0．05），水，NaCl排泄率は同様であり， SHRにおいて腎尿細管での水，NaCl再吸収抑制作用
が働いていることが示唆された．2）0．9％食塩液負荷時，ANPの投与はSHRに
おいて，水，NaClの過大排泄を引き起こし， SHRのANPに対する反応性が正常血圧ratに比較し
一388変化していることが明らかとなった．特に，ANP
によるNaCl排泄の増加は，その現象の類似より，SHRの食塩液負荷時において認められる“exag−
gerated natriuresis”の一因にANPが関与して
いる可能性が示唆された．両群ratにおいて，
ANP投与後の水， NaCl排泄の増加に比し， K排泄の上昇がわずかであったことは，ANPの作用
部位がK排泄部位の先である集合尿細管∼集合
管にあると考えられた．3）3％食塩液急性負荷時には，SHRのRPF，
GFRはWKYと同様であったが，水， NaCl排泄
率はWKYと比較し有意に劣化し（p〈0．05），
SHRの腎尿細管levelでの水， NaCl代謝異常が
顕在化した．ANP投与によりSHRの水， NaCl
排泄率の劣化が改善した．以上のことより，SHRにおいては，高血圧，腎
Na代謝異常という一次的な異常に対し， ANPは
これを打消すような作用を示し，同時に腎，血管でのANPに対する反応性も正常血圧ratに比し
増加していること．が明らかになった． 稿を終えるにあたり，本研究の御指導，御校閲を賜 りました杉野信博教授に深く感謝致します．また，御 協力いただきました当腎センター内科高血圧班の諸 先生に御礼申し上げます． なお，本論文の要旨の一部は，第22回SHR学会総 会，第29回日本腎臓学会において発表したものです． 文 献！）1）eBold AJ， Borenstein HB， Veress AT et al： Arapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract ill rats． Life Science 28：89−94，1981
2），Kudo T， Baird A：Inhibition of aldosterrone production in the adrenal glomerulosa by atrial nat「iuretic factor． Nature 312（20／27） ： 756−757， 1984
3）Vari RC， Freeman RH， Davis JO et al＝
Effect of synthetic atrial natriuretic factor on aldosteronさsecretion in the rat． Am J Physiol
251：R48−R52，1986
4） Salazar FJ， Fiksen−Olsen MJ， OPgenorth TJ et al：Renal effects of ANP without changes
in glornerular filtration rate and blood pressure． Am J Physiol 251：F532−F536，1986
of human atrial 28-amino-acid peptide on renal production of prostaglandin E2 in rats. Adv Prostaglandin Thromboxane Leukotriene Res 15i433-436, 1985
6) Gutkowska J, Horky K, Lachance C et al: Atrial natrjuretic factor in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 8(Suppl I) I I137-I140, 1986
7) Morii N, Nakao K, Kihara ISI et al: creased content in left atrium and increased plasma concentration of atrial natriuretic polypeptide in spontaneously hypertensive rats and SHR stroke-prone. Biochem Biophys Res Commun 135:74-81, 1986
8) Sagnella GA, Markhndu ND, Shore AC et al : Raised circulating levels of atrial natriuretic peptides in essential hypertension. Lancet Jan1179-181, 1986
9) Rudd MA, Grippo RS, Arendshorst WJ:
Acute neval denervation produces a diuresis and natriuresis in young SHR but not WKY rats. Am j Physiol 251 : F655-F661, 1986
10) Curtis JJ, Luke RG, Dustan HP et al:
Remission of essential hypertension after renal transplantation, N Engl J Med 309 I 1009-1015, 1983
11) Kawabe K, Watanabe TX, Shiono K et al:
Influence on blood pressure of renal isografts between spontaneously hypertensive and motensive rats, utilizing the F. hybrids. Jpn Heart J 20:886-894, 1978
12) Dibona GF, Rios LL : Mechanism of ated diuresis in spontaneously hypertensive rats. Am J Physiol 235 : F409-F416, 1978
13) Beierwaltes WH, Arendshorst WJ: Renal
function of conscious spontaneously sive rats. Circ Res 42:721-726, 1978
14) Marsh EA, Seymour AA, Haley AB et al: Renal and blood pressure responses to
thetic atrial natriuretic factor in spontaneously
hypertensive rats. Hypertension 7 I 386-391, 1985
15) Giebisch G, Stanton B : Potassium transport in the nephron. Am Rev Physiol 41 I 241-256, 1979
16) Good DW, Wright FS : Luminal influences on potassium secretion : sodium concentration and
fluid fiow rate. Am J Physiol 236 : F192-F205,
1979
17) M6hring J, Kintz J, Schoun J : Role of pressin in blood pressure control of ously hypertensive rats. Clin Sci Mol Med 55 :
247S-250S, 1978
18) Lundin S, Herlitz H, Hallbtick-Nordlander M et al : Sodium balance during development of hypertension in the spontaneously hypertensive rat (SHR), Acta Physiol Scand 115 I 317-323, 1982
19) Briggs JP, Steipe B, Schubert G et al:
Micropuncture studies of the renal effects of atrial natriuretic substance. Pflugers Arch 395I271-276, 1982
20) Sonnenberg H, Cupples WA, DeBold AJ et al :
Intrarenal localization of the natriuretic effect
of cardiac atrial extract. Can J Physiol macol 60:1149-1152, 1982
21) Fujioka S, Tamaki T, Fukui K et al : Effects of a synthetic human atrial natriuretic ptide on regional blood flow in rats. Eur J Pharmacol 109:301-304, 1985
22) Burnett JC, Granger JP, Opgenorth TJ: Effects of synthetic atrial natriuretic factor on
renal function and renin release, Am J Physiol 247 : F863-F866, 1984
23) Hammond HG, Haramati A, Knox FG:
Atrial natriuretic factor decreases tubular capacity for phosphate reabsorption (TmPi/ GFR). Proc Am Soc Naphrol (Washington DC) 19A 1984
,
24) Kihara M, Nakayama K, Nakao K et al:
Accelerated natriuresis induced by synthetic atrial natriuretic polypeptide in spontaneously hypertensive rats. Clin Exp Theor Practice A7I539-551, 1985
25) Pang SC, Hoang M, Tremblay J et al : Effect
of natural and synthetic atrial natriuretic
tor on arterial blood pressure, natriuresis and cyclic GMP excretion in spontaneously tensive rats. Clin Sci 69:721-726., 1985 26) Gellai M, DeWolf RE, Kinter LB et al : The effect of atrial natriuretic factor on blood pressure, heart rate, and renal functions in conscious spontaneous}y hypertensive rats. Circ Res 59:56-62, 1986
27) Baldwin DS, Biggs AW, Goldring W et al: Exaggerated natriuresis in essential sion. Am J Med 24 : 893N902, 1958
28) Willis LR, McCallum PW, Higgings JT: Exaggerated natriuresis in the conscious spontaneously hypertensive rats. J Lab Clin Med 87:265-272, 1976
29) Eskay R, Zukowska-Grojec Z, Haass M et a} : Circulating atrial natriuretic peptides in scious rats : Regulation of release by multiple 389
factors. Science 232i636-639, 1986
30) Schwab TS, Edwards BS, Heublein DM et al : Role of atrial natriuretic peptide in expansion natriuresis. Am J Physiol 251 I R310-R313, 1986
31) Kohno M, Sambhi MP, Eggena P et al : An accelerated increase of circulating atrial
natriuretic polypeptide in salt-loaded
ously hypertensive rats. Horm Metabol Res 18l147-148, 1986
32) Kihara M, Nakao K, Morii N et al:
Responses of plasma atrial natriuretic ptide to isotonic volume expansion in conscious spontaneously hypertensive and chronically guanethidine-treated rats. J Hypertens 4(Suppl 3) :S321-S324, 1986
33) Saito H, Inui K, Matsukawa Y et al:
Specific binding of atrial natriuretic
ptide to renal basolateral membranes in taneously hypertensive rats (SHR) and
prone SHR. Biochem Biophys Res Commun
137:le79-1085, 1986
34) Winquist RJ, Faison EP, Baskin EP et al :
Characterization of synthetic atrial natriuretic
factor : Vasodilator profile and decreased cular sensitivity in hypertensive rats. tens 2(Suppl 3) I 325-327, 1984
35) Takagi M: Study on relationship between sodium metabolism and prostaglandin in taneously hypertensive rats. J Tokyo Wom Med Coll 55:215-228, 1985
36) FarmanN,BonyaletJP: ship between sodium excretion and sion in spontaneously hypertensive rats, Pflifgers Arch 354 : 39-53, 1975
