注意欠陥/多動性障害の病態解明に関する研究動向について

岡山大学教育学部研究集録 第123号 (2003)107‑115

注意欠陥/多動性障害の病態解明に関する研究動向について

加戸 陽子 ･ 松田 真正

･ 英田 敏 *

近年,注意欠陥/多動性 障害 (AD/HD)‑ の関心が高 ま り,病態解 明 を 目的 とした 様 々な報告が行われている｡本論文では, まずAD/HDの概念の変遷 を整理 し,ついで, 神経生理学,脳機能画像研究,神経心理学お よび分子生物学の領域 における最近の研究の動 向を概観 し,AD/HDの病態 と擁床症状 との関連 について考察 した｡SPECTやfMRIを用い た研究で前頭葉の低潅流や同部の反応性の低下などが報告 されてお り,実行機能の障害 との 関連が指摘 されている｡ また,分子生物学的研究では候補遺伝子 として主に ドーパ ミン受容 体遺伝子 (DRD4)や ドーパ ミン トランスポー ター遺伝子 (DATl)が挙 げ られ, ドーパ ミ ン関連の障害に関する報告が数多 くみ られ,注意の障害や多動などの臨床症状 との関連が指 摘 されている｡ また,その他の候補遺伝子に関する知見 も数多 く報告 されてお り,今後臨床 症状 との対応の検討が望 まれる｡

Keywords:AD/HD(Attention‑Deficit/HyperactivityDisorder),neuroimaging

,

neurophysiologyneuropsycholo

g

y,molecularbiology

1.はじめに

注意欠陥/多動性障害 (Attention‑Deficit/Hyper‑ activityDisorder:AD/HD)とは注意の持続や衝動 性の制御の困難,多動性 を主要症状 とする発達障害 である｡有病率は報告により2‑ 7%と幅があるが, 小児の約2‑ 3%と推定 され,男児に多いのが特徴 で,男女比 は4‑6:1と言われているl)｡ また, 2000年 に発刊 されたDiagnosticandStatistical ManualofMentaldisorders,4thedTextRevision:

DSM‑IV‑TR^{) 2}'では学童の3‑ 7%,男女比 は2‑

9:1との報告がなされている｡7歳未満で不注意 や多動 といった症状が発現するとされているが,集 団活動において秩序が求め られる場面が増える就学 後には,その症状が顕著 とな り気付かれることも多 い｡ これ までの ところ,直接 的原因は不 明であ り, 何 らかの中枢神経機能障害が背景にあると推測 され ている｡

日常および学校生活場面において問題 として挙げ られる行動は軽率な間違いや注意集中困難,注意散 漫,周囲の刺激によって容易に注意がそれる, じっ としていることが求め られ る状況 において動 き回 る,集団行動が とれない,課題遂行困難,身の周 り の物 をしば しばな くす,宿題 を忘れる,順番が守れ ないなど種 々である｡ こうした問題行動の程度や様 相は各個人お よび個人を取 り巻 く環境 によって様々 であ り,そのことが より一層周囲か らの症状の理解 を困雛にさせている現状 にある｡ これまで国内外 に おいて神経生理学,神経心理学や分子生物学 な ど 様 々な領域か らAD/HDの病態把捉 を目的 とした 研究がなされてお り,予想 される責任病巣 ･症状発 現に関与する領域や神経機構 についての様々な可能 性が指摘 されている｡そこで本論文では各種領域か らの報告 を概観 し,本障害の病態解明に関する最近 の研究動向を整理することを目的 とした｡

兵庫教育大学大学 院連合学校教育学研 究科 博士課程

*岡山大学教育学部障害児教育講座 700‑8530 岡山市津 島中3‑1‑1 CurrentResearchFindingsonAD/HD

YokoKAl)

0

,ShinshoMATSUDAandSatoshiSANADA*

TheJointofGraduateSchool(Ph.D.Program)inScienceSchoolEducation,HyogoUniversityofTeacher Education.DepartmentofSpecialEducation,FacultyofEducation,OkayamaUniversity,311‑1Tsushima‑naka

,

Okayama700‑8530

*DepartmentofEducationforHandicappedChildren,FacultyofEducation,OkayamaUniversity,3‑111, Tsushima‑naka,Okayama700‑8530.

2.概念の歴史的変遷

1918年のエ コモノ脳炎の流行 によ り脳炎 に雁息 した子 どもの多 くに後遺症 として多動性,注意集中 困難,衝動性 などの特徴がみ られ,脳損傷行動症候 秤 (brain damagebehavioralsyndrome)として報 告 され,こうした行動特徴 と脳損傷 との関連につい ての検討がなされて きた3)･4)01947年 にStraussら5)

は脳損傷のある子 どもに知覚,思考,行動上の障害 がみ られることを報告 し,脳損傷 と行動障害 との関 連性ついて記載 した｡その後,1959年にPasamanick

ら6)は出生前お よび周生期 における脳損傷の程度が 軽度の場合に,その残遺症状 として多動性,衝動性, 多動性 などが行動面での問題および学習の障害 とし て生 じるとの考えか ら,微細脳損傷 (mirLimalcere‑ braldamage)と記載 し, この概念が次第に定着 し 微細脳損傷 (minimalbraindamage:MBD)へ と発 展 していった｡

微細脳損傷 (MBD)とは,知的障害 を伴 わない ちのの,行動障害や知覚,認知,言語 といった面に おいて障害があるために学習障害を呈す るという子 どもの状態をさし,心理的 ･環境的要因のみな らず, 生物学的な側面か らの把握 を試み,特 に中枢神経の 微細な損傷や機能不全 と関連づけて, より効果的な 治療教育の方針 をうちたてることを意図 してつ くり あげ られた疾病概念であった7)｡ この概念 は脳障害 が客観 的 に証明で きない症例 を も含 む用語であっ た｡ しか し,1962年 に開かれた小児神経学者の シ ンポジウムにおいて脳の器質的損傷が証明 されない にもかかわ らず,"damage"という用語 を用いるこ とは,治 らない もの という印象 を与えて しまい,不 適切であるとして,微細脳機能不全 (minimalbrain dysfunction:MBD)の用語が用い られるようになっ た｡MBDの概念 は子 どもの問題行動や学習の障害 を脳障害 という生物学的観点 によって小児の行動, 学習に着 目することに貢献 したが,その概念が含む 臨床症状は広汎であ り,かつ唆味なものであったこ とか ら,診断名の乱用や混乱 を来 し,批判 されるよ うになった8)｡このような状況下でMBDとして包括的 に捉 えられていた症状の内,行動面での問題 に関す るものが1968年の米国精神医学会の精神疾患の分類 と診断の手引第2改訂版 (DiagnosticandStatistical ManualofMentaldisorders,2nded:DSM‑Ⅱ⁾⁹⁾では

｢児童期障害の多動性反応｣ (hyperkineticreaction ofchildhooddisorder),1977年 の世界保健機構

(WHO)の国際疾病分類第9改訂版 (International ClassificationofDisease,9thed:ICD‑9)¹⁰⁾では ｢児 童期 の多動症候群｣ (hyperkineticsyndromeof childhood)として記載 され,多動 とい う面 を前面

に出 した分類 が な され た｡ その後 の改訂 と して, 1980年のDSM‑Ⅲ11)では多動の面が後退 し,不注意 の面が前 面 に出 され た注 意欠 陥障害 (attention deficitdisorder:ADD)とされ,多動 を伴 う型,伴 わない型お よび注意欠陥残造型 の3型 に分類 され た｡知的障害に関 しては重度 ･最重度を除外項 目と している｡1987年のDSM‑Ⅲ‑R12)では再び多動 にも 焦点が当て られ,名称 をADHDへ と変更 し,広汎 性発達障害の除外項 目が設け られた｡ また,知能 と は別の行動の次元のみで定義 し,診断す るとの観点 か ら軽度〜中等度の知的障害 との重複 を認めた｡ さ らに, 3型に分けて記載 されていた ものを一括 して 扱い,DSM‑Ⅲの多動 を伴わないADDは ｢分類不能 のADD｣ として扱われることとなった｡1992年の ICD‑1013)では,不注意 も中心的特徴であることを認 めつつ も

,

｢まだ受け入れ られていない心理学的過 程 の知識 を含 んでいる｣ な ど14)を理 由 として,多 動性障害の名称 を用いた｡1994年のDSM‑^{Ⅳ 15)}では 名称はそのままであるが混合型,不注意優勢型,多 動性一衝動性優勢型の3型 に分類 され,不注意 また は多動性一衝動性の基準 を満たさない場合の特定不 能のAD/HDの分類 カテゴリーが設けられた｡

以上のように現在 に至るまで継続的に診断基準の 改訂が重ね られて きた｡DSM‑Ⅳについては就学前 や思春期以降での適用が十分でないことや女児の場 合 にその臨床症状の程度が強 く示 されない場合が多 い といった性差の問題, 3型の内,不注意優勢型 に 関 しては他の2つの型 とは病態が異なるものが含 ま れている可能性の指摘がなされてお り16)･17)･18),今後 更なる改訂がなされるもの と考えられる｡

3.神経生理学的研究および画像検査による研究 1)脳波

脳波は周波数により∂, ♂, αお よび β波に分類 され,小児期 には β〜 α波が律動的に出現す るが, この周波数は年齢 と共に増加 し後頭部優位 に出現す るようにな り

,

∂波などの徐波は減少する｡そこで, 律動波の周波数,頭皮上の分布,徐波の程度などに

より発達段階の評価が可能であるが,通常の視察に よる脳波では不正確 なため,客観的な評価法 として スペ ク トル分析お よび脳波 トポグラフィーが よく用 い られている｡前者は種 々の周波数成分 を含む脳波 を高速 フー リエ変換 により低周波数か ら高周波数の 各帯域別に解析 し,パ ワースペ ク トルを作成する方 法で,簡便であるが空間的変化 を把握 Lがたいため, 頭皮上の多 くの部位 について各帯域 ごとのパ ワース ペク トルの高低 を等高線表示 し,局所的変化 を評価 で きる後者が併用 されることが多い｡

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1992年 にMannらユ9)は25例のAD/HD児の脳波 トポグラフィーを行い,広汎性 なが ら前頭部優位 に β帯域のパ ワー億の上昇 を認めた と報告 してお り, Clarkeら20)も同法 を用い,AD/HD児 は健常児 に 比 しβ帯域のパ ワー億上昇お よびα

･

β帯域のパ ワ ー値低下 を認め,サブタイプ別の検討では不注意優 勢型 と混合型では成績が異な り,前者の成績は健常 者のそれに近い ものであった と報告 し注 目された｡

しか し,同 じClarkeら21)は多数のAD/HD男児 を 対象 とした研究か ら, β帯域のパ ワー値上昇お よび β帯域パ ワー値低下を認める群 と,∂帯域のパ ワー 値上昇およびβ帯域のパ ワー値低下 を認める群 を認 めたが,このサブグループは診断上のカテゴリー と は一致 していなかった と報告 している｡ また同成績

より,Clarkeら22)はAD/HDの病態 によ り皮質性 の覚醒 レベル低下群 と中枢神経系の発達遅延群に分 けられ,後者は発達過程で同障害 を脱 して健常成人 の レベルに達する可能性が高い と記載 し,今後,サ ブグループの再編や予後の判定への臨床応用が期待 されている｡

2)磁気共鳴イメージング

磁気 共 鳴 イメー ジ ング (magneticresonance imaging,MRI)は主 として生体内に含 まれる水素の 原子核 (プロ トン)の分布状態を画像化 した もので, 測定原理は,プロ トンが強力な磁場内で一定の方向 に整列 し,この状態で特定の周波数の電波をあてる と向 きを変え,さらに電波 を止めると電波 を放出 し なが ら元の状態 に戻 る性質 を利用 した ものである｡

この放出された電波 を測定することで主に水の水素 の分布状態を把撞 し画像のコントラス トが得 られる｡

MRIに よ るAD/ HDを対 象 と した研 究 で , Aylwardら23'は左側淡蒼球,Berquinら24)は小脳虫 部 と後 下小 葉,Baumgardnerら25)は脳 梁前部 , CaStellanosら26)は右側前頭前野,Stewartら27)は前 頭前野お よび前運動野,Hesslingerら28'は前頭眼碗 部が,各々健常対照群の同 じ部位 と比較 して体積が 小 さいことを報告 してお り,病態 を検討する上で重 要な所見 と考えられ,これ らの部位が障害の直接的 責任病巣 または二次的影響 を受けている部位である ことが示唆される｡

3)機能的MRl

機能的MRI(functionalMRI,fMRI) もMRIと同 様 に,プロ トンの信号 を利用するが,画像のコン ト

ラス トの情報源 として酸化血色素 (oxyhemoglobin, HbO2)を利用す る｡脳 の活動でHbO2が増加す る

と磁化率が低下 し信号が変化するため,その部位が

画像上描 出される｡瞬時の変化 も測定 し得 るので, 刺激や課題遂行 による脳活動部位の検討に適 した検 査法である｡

fMRIを用いた研究 として,Bushら29)は,計数型 ス トゥループ課題により健常成人において観察 され る帯状 回前部の賦活効果がAD/HD成人では認め られず,AD/HDの主因 として帯状 回前部認知系 の機能不全が推測 されるとし,注 目されている｡ ま た,Rubiaら30)は,スクリー ンの信号にタッピング を同調 させ る運動性同調課題,および視覚情報に基 づ き予定 していた反応動作 を抑制するス トップ課題 による検討 を,12歳〜 18歳のAD/HD者 と対照群 で行 った｡その結果,AD/HD者では両課題 によ る賦活効果は右前頭前野内側面で乏 しく, さらにス トップ課題では前頭前野下部 と左尾状核 においても 賦活効果が乏 しかった と報告 してお り,AD/HD における前頭葉機能低下説 を支持す る ものである｡

その後,Rubiaら31)は,同 じ測定法 と同 じ課題によ り12歳〜40歳の健常者 を,思春期 ･青年期群 と成 人群に分けて検討 し,両課題による前頭前野の賦活 効果はいずれ も有意な年齢効果 を認めた と報告 し, AD/HDにおける前頭葉機能低下の病因 として発 達不全が考えられるとしている｡

4)

pETおよびSPECT

Positronemissiontomography,PETはポジ トロン を トレーサー として,Ⅹ線cTと同様の方法 を用い て局所脳血流,脳代謝,神経伝達物質などの断層像 を得 る方法 であ る｡血流量 の測定 には150標準水 (H2150),脳代謝の測定には18F‑fluorodeoxyglucose (18FDG), ドーパ ミンの測定には18fluoro‑DOPAな どが用い られる.Singlephotonemissioncomputed tomography,SPECTは133Ⅹe,123Ⅰ,99hTCなどの γ線 放射性同位元素 を トレーサー とし,局所脳血流の断 層像 を得 る方法である｡

1998年お よび1999年にErnstらは,18fluoro‑DOPA を用いたPETによるAD/HD児 ･者のシナプス前

ドーパ ミン機能に関する一連の研究成果 を報告32)･33) し,その中で,成人では左前頭前野,小児では右中 脳 において異常が認め られ,中脳 による注意および 運動の調節機構の病因論的重要性 を強調 している｡

spECTによるAD/HDの検討でSiegら34)は,脂 血流 に左右差 を認め,右前頭葉 側頭葉が低潅流で あった と報告 し,Amenら35)は,AD/HD児 ･者の 多 くは集中課題により前頭前野の血流低下が認め ら れた と報告 している｡ また,Boongら36)は40例の AD/HD児 と年齢,悼,IQを一致 させた17例の健 常児の脳血流の比較か ら,AD/HDにおいて右前

頭前野外側部,右側頭中部,両側前頭前野限南部お よび両側小脳皮質の低潅流 を報告 し,前頭前野以外 にも辺縁系,体性感覚野や小脳 にも機能不全がお よ んでいる可能性 を示 した｡

4.神経心理学的研究

注意障害をもつ子 どもの行動特徴 と前頭葉 に損傷 を受 けた成 人患者 にみ られ る行動 の類似性 か ら,

1980年 にMattes37)は前頭葉の機能不全が多動障害 を引 き起 こす原因となっているとする仮説 を捉起 し た｡本仮説 は今 日まで神経心理学 をは じめ とした 様々な研究領域 において検討 され,仮説 を支持する 報告38)･39)が多 くなされている｡前頭葉の機能 には 未解明な部分が残 されているが,前頭葉 に損傷があ る場合,IQの低下 はみ られない ものの,高次脳機 能が障害 され 日常生活において支障を来す ことがあ る｡ このため,神経心理学の領域 において,知能検 査のみでは詳細 な情報 を得 ることが難 しい前頭葉の 機能に対 し,神経心理学的検査 による様々な検討が 試み られている｡

AD/HDに関 しては,前頭葉が開通す る各種機 能の中で も特 に実行機能の障害 との関連についての 検討が多 くなされている40)･41).実行機能 とは発動性 もしくは目標の設定 と行動の開始,計画の立案, 目 標へ向けての計画の遂行,効果的な行動の遂行のた めの 自己検討 もしくは 自己制御 な どの能力が含 ま れ, 目的をもった一連の活動 を有効 に行 う上で必要 な機能であ り, 目的に基づ く行為が実際にどのよう に行われるかによって評価 されるものである42)｡ し か し,その概念は機能の複雑 さ故に研究者間で見解 が未だ十分 には一致 していない｡1997年 にBarkley ばAD/HDの臨床症状 と実行機能の障害 とを関連 づける認知モデルを捷唱 して以来,この方面の研究 者か ら注 目を集めている｡ この実行機能を支えてい く上で必要 とされる機能の中で,ワーキ ングメモ リ (言語的 ･非言語的),プランニ ング,情動 ･動機付 け ･覚醒の調節,行動抑制がAD/HDにおいて障 害 されていると指摘 している43)0

shueら44)は8‑12歳のAD/HDお よび対照群 に 対 し, ワーキ ングメモ リ課題の系列対応づ け課題 (TrailMakingTest),やウィスコンシンカー ド分類 テス ト (WisconsinCardSor血gTest:WCST),行 動抑制課題のGo/No‑Go課題 などを実施 した｡ ワー キ ングメモ リは実行機能の中核的構成要素であ り, 一時的に貯 えられた情報 を目的や作業過程 に応 じた 操作 を行って処理 し,不必要 となった情報 を新たな 情報に置 き換 えることによって思考や推論 など高度 の認知機能処理 を行 う中心的役割 を担 っている｡行

動抑制は刺激によって生起 しやすい反応 を遅 らせ た り,抑制する機能であ り,実行機能を形成するため の基礎 となるものであるとされる｡課題 を実施 した 結果,wCSTでは対照群 に比 し,誤 りを指摘 された にも関わ らず同様の不適切 な反応 を繰 り返す保続お よび非保続の誤 り,運動制御課題では抑制困難が著 しか った と報 告 した｡ この よ うな困難 の複 合 は AD/HDが プラ ンニ ングや抑制制御 な どの前頭葉 が関連する包括的な障害であることを指摘 した｡プ ランニ ングは創造性や柔軟性 に関連 してお り,ある 問題解決のための方法や手順 などについて分析 し計 画を立て, 目的へ向けて自分の立てた計画に沿って 行動 しなが らその過程 をフィー ドバ ックしてモニタ リングしつつ計画の修正 を随時行 うものである｡特 にWCSTでは対照群 よりも2年の遅れを示 したこと か ら,AD/HDではそ うした機能の成熟 の遅れが 推測 される｡ また,Seidmanら41)は9‑22歳 まで のAD/HDお よび対照群 を15歳以上 とそれ未満の 2群 に分類 し,WCSTや行動抑制課題のス トゥルー プ課題 な どを実施 した結果,AD/HDでは両年齢 群 において障害が示 された｡ またSeidmanら⁴⁵⁾は 翌年,19‑59歳の成人のAD/HDを対象 としてス トゥループ課題,wCSTや行動抑制課題の連続遂行 課題 (continuous PerformanceTest:CPT)などの 課題 を実施 した結果,実行機能や注意の障害が示 さ れ,成人期 において も機能不全が持続 していること を明 らかに した｡

上記各研究はAD/HDを一括 して扱った報告であ り,以下では,サブタイプに分けての研究について 述べ る｡AD/HDの認知モデルについて,Barkley

自身そのモデルは混合型,多動性 一衝動性優勢型 に は十分であるが,不注意優勢型 にみ られる不注意は 行動抑制や 自己制御の問題か ら生 じるものでな く, 焦点の当て方や選択的注意の問題により生 じると推 測 し,必ず しも適用 しない と述べている13).各子 ど

もの より詳細 な認知特性 を把揺す る上でサブタイプ 別に各々の特性 をより明確 にすることは治療教育 を 考える上でより有益である｡サブタイプ別の検討で は,Barkleyら46)は多動 を伴 うADDと伴 わ ない ADD,学習障害お よび対照群 を対象 として,CPT,

ス トゥループ課題やWCSTなどを実施 し,多動 を伴 わない型では,認識速度が緩慢であ り,知覚一運動 の速度お よび過程の問題 を有す ることを指摘 した｡

Houghtonら47)はWCSTやプランニ ング課題のロン ドン塔課題などを行った結果,混合型では保続や反 応抑制に関する誤 りが認め られ,行動抑制や ワーキ ングメモ リの障害 を指摘 した｡smithら18)は,衝動 型や混合型のAD/HD児を対象 としてAD/HDの側

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頭葉 にお ける時 間の推移 に関す る能力 の問題 に着 目 し,時間識別課題や時間見積 り課題 な どを課 した結 果,衝動性 や注意過程の問題 を生 じ,時間感覚の知 覚の障害 を指摘 した｡

上述 のAD/HDに対す る実行機 能課題 の検 討報 告か ら行動抑制やプラ ンニ ングな ど,種 々の実行機 能の障害が指摘 された｡ こう した実行機能の障害が 計画性 のなさ,見通 しをもっ ことの困難 さ,一貫性 を欠いた思いつ きの行動 な どの臨床症状 を生 じ,社 会的に受容 されやすい行動の実行,対人関係の構 築 を困難 に してい る｡ これは本人が予測 で きない場面 や柔軟 な対応 を求め られ る場面 において顕著 となっ ている もの と考 え られ る｡ この ような問題行動 は本 人の気 質 に よる もの とみ な されやす く,その結果, 叱責 な どの対応が なされ る場合が少 な くない｡上述 の病態 を理解 し,それに応 じた対応 を行 ってい くこ とが重要であ り,同領域 の研 究成果 をふ まえた啓発 活動 の重要性が指摘で きる｡

5.分子生物学的研究

AD/HDで は,神 経伝 達物 質 の生合成 をコ ン ト ロールす る遺伝子 に変異があるのではないか とい う 推測が な され,多 くの研 究者 はAD/HDは複 数 の 遺伝 子 が 関与 してい る ｢多遺伝 子性 疾患 ｣ の可 能 性 を強調 して い る｡ その候 補遺伝 子 と して主 に11 香 (11p15.5)染色体 に位 置す る ドーパ ミンD4受 容体遺伝子 (DRD4)49)･50'･51'や5番 (5p15.3)染色 体 に位 置 す る ドーパ ミン トラ ンスポー ター遺伝 子 (DATユ)52)･53)･54)･55',16番 (16q12.2)染色体 に位置 す る ノ ル ア ドレナ リ ン トラ ンス ポ ー ター 遺 伝 子 (NETl)56)･57), 9番 (9q34)染色体 に位 置す る ド ーパ ミンβ水酸化酵素 (DBH)54)‑58)が挙 げ られてい る｡

ドーパ ミンは脳 の特定の領域 にあ るニュー ロ ンか ら分泌 され,注意や他 の感情や運動 に関わるニ ュー ロンの働 きの調節 をす る神経伝達物質で,その受容 体 は大脳基底核や辺縁系 に存在 し,前者 は運動機能, 後者 は情動 な どの認知機 能 に関与す る｡受容体D1

‑5の5型が知 られ,D3‑5は辺縁系 な どに限局 し, D4は海馬や前頭葉皮 質 に多 い59)｡ ドーパ ミン受容 体 の遺伝子 に変異が生 じた場合 ,立体構造が変化 し,

ドーパ ミンに対す る感受性が失われ,放出された ドー パ ミンが結 合 で きな くな る と考 え られ て い る60)0

DRD4は新奇希求性 の人格特性 との関連 につ いての 報告61)を契機 としてAD/HDとの関連性 につ いて の研究が なされるようになった62)｡近年LaHosteら49) は39名 の混合型 のAD/HDと対照群 を比牧 した結 果,DRD4の7回の反復配列多型がAD/HDの子 ど

もに多 く認 め られた と報告 した｡彼 らはDRD4と関 連す る新奇希求性 は心理学 的には易興奮性 や衝動的 行動 な どとみ な され る ものであ り,それ らがAD/

HDにみ られ る行 動特徴 と類似 してい る と述べ た｡

Holmesら50)は67名 の行為 障害 を呈 す るAD/HD 児 を対象 として,候補遺伝子領域 と疾患 との連鎖 を み る伝達不平衡 テス ト (TDT)による検討 を行 った 結果 ,対照群 に比 してAD/HDにはDRD4が多 く 認め られた との報告 を行 った｡ この ようにDRD4と AD/HDとの関連 を支持 す る報 告 は多 数み うけ ら れ る51)が,一方 でその関与 を否定す る報告 62)･63)ち ある｡

ドーパ ミン トラ ンスポー ターは神経伝達物質 を放 出す る側 のニューロ ンの表面か ら突 出 し,使 われな か った ドーパ ミンを再利用す るために再 び取 り込む 役割 を担 ってい るものである｡ ドーパ ミン トランス ポー ターの遺伝子 に変異が生 じる と,非常 に効率的 な ドーパ ミン トランスポー ターがで きて しまい, ド ーパ ミンが放 出 されて も ドーパ ミン受容体 に結合す る前 に取 り除か れ て しま う可 能性 が指摘 されて い る.‑2た, ドーパ ミン受容体 の遺伝子 に変異が生 じ た場合 ,立体構造が変化 し, ドーパ ミンに対す る感 受性が失われ,放 出 された ドーパ ミンと結合で きな くなる と考 え られている60)｡ メチル フェニデー トな ど ドーパ ミン トラ ンスポー ターの阻害薬 による治療 効果があることか らも ドーパ ミン作働性 ニュー ロン 系 の異常 が示唆 され5

9 )

,DATlも候補遺伝子 として 挙 げ られてい る｡Cookら52)は49名 のAD/HD児 を対象 と して息児 に伝達 された対立遺伝子の中か ら 疾患 関連遺伝子 を特 定す るハ プロイ ド相対危険率 テ ス ト (HRRテス ト) に よる検 討 を行 い,DATlとの 間 に強 い 関連性 が 認 め られ た との報 告 を行 った｡

waldmanら53)はTDTに よ り,DATlの10回の反復 配列 多型 の数 の増加 が認 め られた こ とを報告 した｡

さらにサ ブ タイプお よび症状 の程度 に関す る検討 も 行 った結果,特 に混合型お よび多動性一衝動性優勢 型が挙 げ られ, また,症状の程度 との関連の強 さも 認め られた との報告 を行 った｡彼 らはDATlが不注 意 とい う症状 よ りも多動性 一衝動性 の症状 に強 く関 係 す る もので あ り,AD/HDの有 無 だ けで な く, 症状 の程度 に も影響 をお よぼす ものであることを示 唆 した｡ そ の ほか に もDATlとAD/HDとの 関連

を示唆す る報告5仇 55)が多 くみ とめ られ る｡

ノルア ドレナ リンは実行機能の中の注意の調整や 衝動 の抑制 を行 う上で重要 な役割 を担 っていること か らAD/IO の症状 との関連が指摘 されている56)･57).

しか し,Barrら64)は122家族及 びAD/HD発端 者 を通 してAD/HDとみ な された子 ど も155人 を対

象 としてTDTによる検討 を行 ったが,NETl遺伝子 がAD/HDの主 な要 因であ る こ とを支持す る よう な結果 は得 られ なか った と報告 している｡

DBHに関連す る遺伝子の第5イ ン トロ ンに位置す る制 限酵素TaqIの多型 との関連 を示唆す る報告54)･58)

もな され てい る｡制 限酵 素 とは,DNAの中の特 定 の塩基配列 を認識 し,その部位 を切 断す る機 能 を も つ ものであ る｡ しか しWiggら65)がAD/HD児 を抱

える117家族 を対象 としてTDTによる検討 を行 った が著 しい結果 は得 られ なか った と報告 している｡

その他 に も6番 (6q13)染色体 に位置す るセ ロ トニ ン受容体 (5‑HTIB)66)･67),17番 (17qll.1‑ q12)染色体 に位置す るセロ トニ ン トランスポー タ ー遺伝子 (5‑HTT)68)･69), 4番 (4p16.1‑p15.3)染 色体 に位置す る ドーパ ミン受容体遺伝 子DRD⁵⁶⁰⁾な どが挙 げ られてお り,AD/HDに関す る分子生物 学 的研 究 に よる一定 の見解 は得 られてい ない状況 に あ り,更 なる研 究が期待 され る｡

また,AD/HDにお け る候補遺伝 子 と して2番 (2q24⁷⁰⁾) お よび16番 (16p1370)･7ユ))染色体 と の関連 も推測 されている｡ これ らの染色体領域 は 自 閉症 の病態 に関連す る候補遺伝子 として も指摘 され てお り,広汎性発達障害72),中で もアスベル ガー症

候群73)‑74)とAD/HDの臨床症状 に類似性 を有す る

ことの背景 に共通 の遺伝子 の障害が存在す ることが 推測 され,今後更 なる検討が期待 され る｡

6.おわ りに

AD/HDの病 態解 明 に関す る神経 生理学 ,脳 機 能画像研 究,神経心理学お よび分子生物学 な どの領 域 の研究 を概観 した｡その結果,前頭葉 ,辺縁系 や 線条体 を中心 とす る中枢神経系 の機 能不全 お よびそ れ らの領域 や神経機構 に関連 した実行機能の障害が 指摘 されている｡神経心理学お よび分子生物学 の領 域で はサブ タイプに分 けた検討 も行 われてお り,そ れ らの成果 をふ まえ,個人の特性 に配慮 した支援体 制 な どの環境作 りを行 うことが重要 と思 われた｡ ま た,広汎性発達障害,中で もアスベルガー症候群 と の鑑別の困難 さが指摘 されているが, これ らの障害 も令 め,臨床 的特徴 のみ な らず神経生物学 的知見 も 考慮 した新 しい障害分類が必要 と思われた｡

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