がんの治療−その２がん化学療法がんの治療の種類

がんの治療− その２

がん化学療法

がんの治療の種類

がんの三大治療法

　　　 　　　１）外科手術 局所療法

　　　２）放射線治療局所療法

　　　３）化学療法 全身療法

抗がん剤開発の歴史

− 抗がん剤は毒 −

がん化学療法の歴史

がん化学療法の原点 がん化学療法の黎明期

白血病などの治療 がん化学療法の転換点 固形癌治療への明星

CH₃

CH₂CH₂Cl CH₂CH₂Cl N

O P H

N O CH₂CH₂Cl CH₂CH₂Cl N

CH₂ HO C

C

O NH₂

H

CH₂CH₂Cl CH₂CH₂Cl N

ナイトロジェンマスタード

メルファラン サイクロフォスファマイド

図８０．抗がん剤の開発方法

がん細胞の 細胞死誘導 活性の判定

基本となる化学物質の骨格を元に一部を変換して新しい化合物を合成する。

次いで合成化合物のがん細胞に対する細胞死誘導活性を測定する。

化学療法

１．がん化学療法の基礎 ２．術後補助化学療法 ３．外来がん化学療法　 ４．がん化学療法の副作用 ５．抗がん剤耐性

がん細胞と正常細胞、どちらが早く増 殖？

正常細胞（造血細胞や粘膜細胞など）では 早ければ１日で細胞周期が一回転する。

がん細胞では、３− １０日かかる。

抗がん剤の特性

治 療 域 作

用

％

用量

効果 副作用

一般薬

一般薬では、効果が出る最小投与 量が低く、副作用が出る最小投与 量と大きな差があり、この幅が治 療域となるため、治療域が広い。

治 療 域 作

用

％

用量 効果 副作用

抗がん剤

抗がん剤では、効果が最大に出る 最大耐用量で使用される。この最 大耐用量と副作用が出る最小投与 量とに差があまりないため、治療 域が狭い。

図８１．抗がん剤の特性‐ 副作用が多い ‐

主な抗がん剤の作用機序

ウラシル

フルオロウラシル

5-

フルオロウラシルは、ウラシルの５番目の水素原子がフッ素に置き 換わっている。

図８２． 5-FU の構造

１． RNA に組み込まれて RNA 合成を阻害・・・細 胞周期に関係なく抗腫瘍効果

２． FdUMP に変換されてチミジル酸合成酵素を阻 害して DNA 豪勢阻害・・細胞周期依存性の効果

３．チミジル酸合成酵素阻害に還元型葉酸が必 要・・・ロイコボリンの併用が効果を増強する。

５ -FU の特徴

Pt ²⁺

H

N H

N Cl

Cl

立体的に同じ側に結合＝シス

Pt²⁺

H₃N H₃N G

G Pt²⁺

H₃N H₃N A

A

図８３．シスプラチンの構造と作用機序

シスプラチンは白金に２つの塩素、

２つのアンモニアがそれぞれ立体構 造上同じ側に結合した極めて簡単な 分子。

シスプラチンは

の２重らせん上のグ

アニン（

）とアデニン（

）に架橋す

るように結合して、２重らせんがほどけ

るのを阻害する。

CDDP の特徴

Pt ²⁺

H

N H

N Cl

Cl

立体的に同じ側に結合＝シス

シス位にある塩素イオンの部 位を介して DNA のグアニン

（ G ）もしくはアデニン

（ A ）と結合して、 DNA の解 離を不可能にする。

その結果、がん細胞はアポ

トーシスする。

がん化学療法が効くメカニズム

（白血病に対して）

10³ 10¹²

10⁶ 10⁹

細 胞 数

時間

抗がん剤投与 抗がん剤投与

（ Skipper モデル）

がん細胞は増殖速度 が変わらない。

抗がん剤を投与する と、増殖速度の傾き と同じ下向きの傾き でがん細胞は死亡す る。

がん細胞に比べて、

正常細胞の回復が早 く、次の治療時には

、がん細胞は回復し

ていない。

がん細胞数が増加しても、増殖速度は変 わらない。

正常細胞が早く回復して次の治療が始ま る際に、がん細胞数は回復していない。

この２点が化学療法が可能な理由。

10³ 10¹²

10⁶ 10⁹

細 胞 数

時間

抗がん剤投与 抗がん剤投与

固形がんに対するがん化学療法

（ Gomperz

モデル）

抗がん剤投与 抗がん剤投与

進行期・末期の固形が んの化学療法のモデル

術後補助化学療法のモ デル

固形がんの場合、臨床的に検出できる頃に は増殖速度が遅くなっている。

血流の関係で、抗がん剤のがん細胞への到 達が悪い。

特に一番目のために、化学療法のみで治癒 を目指すことは困難。

術後の微小転移を相手とすれば、治癒も可

能。

がん化学療法が治癒に結びつく理論的条件

・がん細胞に殺細胞効果のある薬剤（確実な log

　 kill を示す薬剤）がある場合。

・至適な抗がん剤薬用量（至適な log kill を得 られ

　る薬用量）を使用する。

・小さくて分裂速度の速い段階での治療開始

（ log

　 　 kill 量が大きく、耐性細胞が少ない）

・適切な投与密度（ log kill 後の再増殖期間の 短

　縮）での治療

・多薬の併用療法（耐性細胞出現の阻止）

化学療法

１．がん化学療法の基礎 ２．術後補助化学療法 ３．外来がん化学療法　 ４．がん化学療法の副作用 ５．抗がん剤耐性

術後補助化学療法の理論的根拠

1)

治癒切除例であっても，進行癌においては約半数の症例で再発 が

　認められること。

(2)

術前にすでに骨髄などの遠隔臓器で癌細胞が検出できる症例 が

　　あること。

(3)

手術操作によって癌細胞が血中や腹腔内に散布される可能性 が

　　あること。

(4)

原発巣を外科的に切除することで微小転移巣が急激に増大す るこ

　　とがあること。

(5)

手術侵襲により種々のサイトカインの血中濃度の上昇が認め られ，

　　これらのサイトカインが遺残癌細胞の増殖・進展を促進する 可能

　　性があること。

(6)

一般に腫瘍が小さいほど腫瘍内の耐性細胞は少なく，また薬 剤到

　　達性が良好であるため抗腫瘍効果が高いと考えられること。

図８６．非小細胞肺がんの術後化学療法

IA 期 IA 期

病理 病期 病理 病期

IB 期 IB 期

IIA 期 IIA 期 IIB 期 IIB 期 IIIIA 期 IIIIA 期

T1a(<2cm)N0M0 T1b(>2-3cm)N0M0

経過観察

術後化学療法

テガフール・ウラシル配合 錠

術後化学療法

シスプラチン併用化学療法

肺癌診療ガイドライン、日本肺癌学会、 2013 ． 7

． 9 更新

図８７．大腸がんに対する術後化学療法の効果

日本で実施された６個の大規模臨床試験のメタアナリシスの 結果。

DFS: disease free survival

術後補助化学療法の効果

1977 年から 2001 年に UFT 内服群と手術単独群を比較する第 III 相試験が行われた。治療 群，および手術単独群の 4 年生存率はそれぞれ 86.3 ％対 73.6 ％ (p ＝ 0.0176) ， 4 年無再 発生存率も 84.5 ％対 68.1 ％ (p ＝ 0.0040) と統計学的に有意差を認め， UFT による術後 補助化学療法の有用性が示唆された。 _{Proc ASCO．2005；#4021．より引用}

術前化学療法の可能性

根治手術不可能と判断されるステージ IV 期の固

形がんに対して、術前化学療法にて、根治手術を

可能にする Conversion therapy に期待が持たれ

ている。

化学療法

１．がん化学療法の基礎 ２．術後補助化学療法 ３．外来がん化学療法　 ４．がん化学療法の副作用 ５．抗がん剤耐性

化学療法の副作用

１．消化器症状

　　１）悪心・嘔吐 　　２）口内炎

　　３）下痢

　　４）消化管穿孔 　　５）イレウス ２．骨髄抑制

３．皮膚症状、脱毛、粘膜障害 ４．神経症状

５．浮腫 ６．間質性肺炎 ７．心毒性

８．肝障害と腎障害

図８８．悪心・嘔吐の刺激伝達経路

中枢

大脳皮質

VC

NK1 5HT3

Achm

H1 D2

CTZ

NK1 5HT3

D2

前庭器

Achm

H1

悪心・嘔吐

運動の異常（低下・亢 進）薬物

運動の異常（低下・亢 進）薬物

頭蓋内圧亢進 心理的原因 頭蓋内圧亢進

心理的原因 前庭系の異常

薬物 前庭系の異常

薬物

血液を介した 化学的刺激

自律神経系 機械的刺激 自律神経系 化学的刺激

誘発物質薬物 誘発物質薬物

末梢

頭頸部、咽頭、心臓 腹膜、骨盤臓器

消化管

肝

NK1 5HT3

顆粒球数 1500-1000/l 1000-500/l 500/l 以下 100/l以下 感染リスク 軽度のリスク 中等度のリス

ク 重度のリスク

（重症感染症が 増加）

致命的感染症（敗 血症）のリスク

行動範囲 病室内 病室内

病室外ではマス ク

病室内

病室内環境 清掃の徹底、ネブライザー、加 湿器の管理、手指消毒、生け花 とぬいぐるみの禁止

医療スタッフと

面会者はマスク 面会者制限

ガウンテクニック コンパクトクリー ン

皮膚の清潔 シャワー浴毎日、負荷の時は全身清拭～座浴 排泄時ごとにビデ使用

創傷部位の消毒

口腔内の清潔 ブラッシング 1日 4回

ポピヨンヨード含嗽 1日 6-8回

表２７．顆粒球減少時の感染リスクと対策

［シリーズ］が んの化学療法と看護 No.4　がん化学療法と症状管理①　骨髄抑制　清水美津江（埼玉県立がんセンター看護部）よ り改変

白血球

血小板 赤血球

図．なぜ白血球は白いのか？

血球の走査電顕像

樹状突起 核

軸索突起

微小管（レール） シナプス終末 タンパク等の生体物質を輸送

シナプス小胞 小胞体

神経細胞の興奮は軸索を介して伝わっており、微小管は、細胞内のタンパク 輸送を担当するモーターたんぱく質が動くレールとして働いている。微小管 を介して運ばれる生体物質は、神経細胞の生存には不可欠な分子であり、微 小管の障害は神経細胞の障害をもたらす。

図８９．神経細胞の障害

図９０．間質性肺炎

胸部

線 胸部

胸部

線、胸部

ともに肺野全体にすりガラス状陰影

が認められる。

表２８．心毒性のある抗がん剤

薬剤 症状

アントラサイクリン系薬剤 心筋障害（心不全）

パクリタキセル 不整脈

シクロフスファマイド 心不全

5-FU

（冠攣縮性）狭心症

トラスツマブ 収縮機能低下

ベバシズマブ 収縮機能低下

スニチニブ 収縮機能低下

表２９．薬剤性肝障害を起こしやすい抗がん剤

高頻度に肝障害を起こしやすい抗がん剤 　 L- アスパラギナーゼ

　インターフェロン（高用量）

　メトトレキサート 　ストレプトゾシン

高用量で、高頻度に肝障害を起こす抗がん剤 　ブスルファン

　シクロフォスファミド 　シタラビン

　マイトマイシン

不可逆的な肝障害を起こす抗がん剤 　ブスルファン

　シタラビン 　ダカルバジン 　メトトレキサート 　マイトマイシン

散発性に肝障害を起こす抗がん剤 　ダカルバジン

　ヒドロキシウレア

　インターフェロン（低用量）

　６− メルカプトプリン 　ペントスタチン

　ビンクリスチン

Veno-occulusive disease を起こす抗がん剤 　シクロフォスファミド

　ブスルファン 　ダカルバジン

　６− メルカプトプリン 　アザチオプリン

図９１．免疫抑制・化学療法によって発症する

型肝炎対策ガイドライン

スクリーニング（全例）

HBs 抗原、 HBc 抗体、 HBs 抗体 スクリーニング（全例）

HBs 抗原、 HBc 抗体、 HBs 抗体

HBs 抗原

（＋）

HBs 抗原

（＋） HBs 抗原

（ー）

HBs 抗原

（ー）

HBe 抗原、 HBe 抗 体、

HBV DNA 定量 HBe 抗原、 HBe 抗

体、

HBV DNA 定量

核酸アナログ投与 核酸アナログ投与

HBc 抗原 and/or HBs 抗体

（＋）

HBc 抗原 and/or HBs 抗体

（＋）

HBc 抗体

（ー） and HBs 抗体（ー）

HBc 抗体

（ー） and HBs 抗体（ー）

検出感度以上 検出感度以下

モニタリング HBV DNA モニタリング

HBV DNA

検出感度以上 検出感度以下

通常の対応 通常の対応

厚生労働省／難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究班、肝硬変を含めたウイルス性肝疾患の治療の標準化に関する研究 班

ADP+Pi

ATP

薬物

細胞外

細胞内 膜

ABC

輸送体

図９１． MDR 発現増強による抗がん剤耐性

MDR １などの ABC トランスポーターは、細胞膜に発現し、 ATP 加水分解のエ ネルギー依存的に種々の抗がん剤を細胞外に排出する。その結果、細胞内の抗 がん剤濃度が低下してしまう。

放射線照射した

腫瘍細胞を皮下に注射

同じ腫瘍細胞を皮下に注射 別の腫瘍細胞を皮下に注射

皮下腫瘤の形成あり 皮下腫瘤の形成なし

図９２．がんに対する免疫応答はあるの か？

一度放射線照射した

がん細胞で免疫する

と、同じがん細胞を

拒絶するが、別のが

ん細胞は生着する。

可変領域

マウス抗体 キメラ抗体 ヒト化抗体 ヒト抗体

定常領域

すべてマウス

由来の抗体 可変領域のみ マウス由来で

、他はヒト由 来の抗体

相補性決定領 域のみマウス 由来で、他は ヒト由来の抗 体

相補性決定領域

すべてヒト由 来の抗体

図９３．医薬品としての抗体の進化

図９４．ゲフィチニブの作用機序

ATP ATP

Mutated EGFR ゲフィチニブ

EGF

ATP ATP

ゲフィチニブ 増強されたシグナル

細胞増殖

Normal EGFR

X

^X

EGF

レセプターである

タンパクに変異がない場合と比べて、

タンパクに変異がある場合には、シグナルがより増強され、細胞増殖

が増強する。また、ゲフィチニブに対する感受性も増大する。

一般名 　対象となるがん 　一般名 対象となるがん

トラスツマブ 　乳がん 　ボルテゾミブ 　再発・難治性 MM 　

リツキシマブ 　悪性リンパ腫 　テムシロリムス 腎がん　

イブリツモマブ 　悪性リンパ腫 　エルロチニブ 再発・進行

非小細胞肺がん

ゲムツズマブ 　難治性骨髄性白血病 　サリドマイド 多発性骨髄腫 セツキシマブ 　再発・進行大腸がん 　レナリドマイド 多発性骨髄腫 ベバシズマブ 　再発・進行大腸がん 　クリゾチニブ 進行・再発肺がん パニツムマブ 　再発・進行大腸がん （ALK 融合遺伝子陽性）

　（KRAS 変異のない） 　アキシニブ 転移性腎がん　 オファツムマブ 　慢性リンパ性白血病　　　　エベロリスム 転移性腎がん デノスマブ 　　　　多発性骨髄腫 　ソラフェニブ 　進行腎が ん、肝がん

イットリウムイブリツモマブ 　悪性リンパ腫 　レゴラフェニブ 再発・進行 大腸がん 　

ゲフィチニブ 　再発・進行非小細胞肺癌 　アザシチジン 骨髄異型性症候 群

イマニチブ 　慢性骨髄性白血病 　ルキソリチニブ 骨髄線維症　　　　 　　

ダサチニブ 　慢性骨髄性白血病

ニロチニブ 　慢性骨髄性白血病　　 スニチニブ 　 GIST

ラパチニブ 　再発・手術不能乳がん

表２９．承認された分子標的治療薬

2013年８月１５日時点での承認薬

治療薬 １８ヶ月後の細胞遺伝学的完全寛解 率

イマチニブ　 400mg/day 71.6%

ダサチニブ　 100mg/day 79.1%

二ロチニブ　 600mg/day 83.1%

二ロチニブ　 800mg/day 77.9%

IFN-+Cytarabine 14.5%

表３０．イマチニブの CML に対する効果

J Blood Med. 2012; 3: 51–76.より作成

ラパニチブ＋カペシタビン カペシタビン 単独

(N=163) (N=161)

無再発生存期間（月）

奏功率（％）

完全寛解（

部分寛解（

表３１．ラパニチブの効果

N Engl J Med. 2006 355:2733-43. より作成