博士（薬学）佐藤美洋 学位論文題名
不 斉 Heck 反 応 の 開 発 及 び そ の 利 用 に 関す る研 究
一エナンチオ場選択的閉環反応によるニ環式化合物の触媒的不斉合成一
学位 論文内容の要旨
生 物 活 性 を 有 す る 化 合 物 の 多 〈 は 光 学 活 性 体 と し て 存 在 し 、 両 対掌 体 間で 生物 活 性の 強さ が 異 な る 例 や 、 反 対 の 作 用 を 有 す る 場 合 も 知 ら れ て い る 。 従 っ て 、 そ れら の 化合 物を 光 学活 性体 と し て 合 成 す る た め の 方 法 論 の 開 発 が 、 現 在 の 有 機 合 成 化 学 に お け る 最重 要 課題 のー つ であ り、 近 年 触 媒 量 の 不 斉 源 よ り 無 限 の 光 学 活 性 体 を 合 成 し 得 る 触 媒 的 不 斉 合 成が 特 に注 目さ れ てい る。 著 者 は 、 種 々 の 天 然 物 等 の 骨 格 構 築 に 応 用 可 能 な 新 し い 触 媒 的 不 斉 炭 素一 炭 素結 合生 成 反応 の開 発 を 目 指 し 検 討 を 行 な っ た 結 果 、 不 斉Heck反 応 の 開 発 に 初 め て 成 功 し 種 々 の 二 環 式 化 合 物 の 触 媒 的 不 斉 合 成 へ と 展 開 す る こ と が で き た 。
1．シ スーデカリン誘導体 の触媒的不斉合成
二 環 式 化 合 物 は テ ル ベ ン 類 な ど の 種 々 の 多 環 式 化 合 物 の 合 成 中 間 体 と し て重 要で あ る。 著者 は プ ロ キ ラ ル な 化 合 物 に 対 し 、 エ ナ ン チ オ 場 選 択 的 閉 環 反 応 を 適 用 し 光 学 活 性二 環式 化 合物 を合 成 す る こ と を 計 画 し た 。 閉 環 反 応 に 用 い たHeck反 応 はPd触 媒 に よ る 代 表 的 な 炭 素 ― 炭 素 結 合 生 成 反 応 の ー つ で あ る が 、 反 応 に よ り 新 た に 生 成 す る 結 合 は 最 終 的 に は ツ ーpeliminationによ り炭 素 一 炭 素 二 重 結 合 と な っ て し ま う た め 本 質 的 に は 新 た な 不 斉 炭 素 中 心 が 生 成 しに くい 反 応で あり 、 これ まで 不 斉合 成に 応 用さ れた 例 は全 く報 告 され てい な かっ た。 し かし 光学 活 ´陸配位 子を用いた、
プ ロ キ ラ ル な 化 合 物 の エ ナ ン チ オ 場 選 択 的 な 閉 環 反 応 の 系 に 適 用 で き る な らば 、新 た な不 斉中 心 を有する二環式化 合物の触媒的不斉 合成へと展開可能で あると考えた。
そこでプロキラ ルな化合物1‐ [(Z)‑4‑iodo‑3‑butenyl]‑l‑methoxycarbo nyl‑2，5‑cyclohexadiene1を合成 し 、 ま ず ア キ ラ ル な 系 で 閉 環 反 応 の 検 討 を 行 な っ た 結 果 、 塩 基 と し て ジ イ ソプ ロピ ル エチ ルア ミ ン や 酢 酸 ナ ト リ ウ ム を 用 い た 反 応 で は 、 い ず れ の 場 合 も 反 応 が 途 中 で 停 止 し、 得ら れ た閉 環体 は 閉 環 後 、 更 に オ レ フ イ ン が 異 性 化 し た 化 合 物 の 混 合 物 で あ っ た 。 し か し 、 炭酸 銀を 塩 基と して 用 い る と 反 応 は 速 や か に 進 行 し 、 目 的 と す る 閉 環 体 が 単 一 成 績 体 と し て 良 好 な収 率で 得 られ る事 を 見 い 出 し た 。 そ こ で 次 に 、 い く つ か の 代 表 的 な 光 学 活 性 配 位 子 を 用 い 、 触 媒的 不斉 閉 環反 応へ の 適 用 を 検 討 し た と こ ろBINAPが 最 も 高 い 鏡 像 異 性 体 過 剰 率 を 示 し た 。 更 に 光 学 活 性 錯 体 の 生 成 条 件 等 の 検 討 を 行 な っ た 結 果 、Pd／BrNAPの 比 率 が 鏡 像 異 性 体 過 剰 率 に 大 き く 影 響 し 、PdClz
【 ぼ ）‑BINAP]錯 体 を 用 い る とPd /BINAP＝1で も 比 較 的高 い鏡 像 異性 体過 剰 率で 閉環 体 を与 える こ と が 分 か っ た 。 ま た 銀 塩 を 使 用 せ ず 通 常 の 塩 基 を 用 い た 反 応 で 低 収 率 な が ら得 られ た 閉環 体の 鏡 像 異 性 体 過 剰 率 が 極 め て 低 い こ と が わ か り 、 当 初 塩 基 と し て 用 い た 銀 塩 が エナ ンチ オ 場選 択性 の 発 現 に も 関 与 し て い る こ と が 示 唆 さ れ た 。 一 般 に オ レ フ イ ン 挿 入 反 応 の 際 、Pdは ス ク ウ エ ア ブ ラ ナ ー な4配 位 構 造 を 経 て 進 行 す る 。 銀 塩 を 用 い た 場 合 は 酸 化 的 付 加 し た 後 、Pd上 の ヨ ウ 素 が 銀 イ オ ン に よ っ て 引 き 抜 か れ 生 じ たPdカ チ オ ン に オ レ フ イ ン カ 哂E位 し た4配 位16電 子 の 遷 移 状 態 を 通 っ て 反 応 が 進 行 す る と 考 え ら れ る 。 一 方 、 銀 塩 を 使 用 せ ず 通 常 の 塩 基を 用い た 反応 にお ぃ て は4配 位 構 造 を 保 っ た め に 、2座 配 位 子 の 一 方 の ホ ス フ イ ン が 外 れ た4配 位16電 子 の 遷 移 状
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態 を 通 り 反 応 が 進 行 す る た め 鏡 像 異 性 体 過 剰 率 の 低 下 を 招 く と 考 え ら れ る 。 そ こ で 、 エ ナ ン チ オ 場 選 択 性 に お け る 銀 イ オ ン の 効 果 を 更 に 明 ら か に す る た め に 種 々 の 銀 塩 を 用 い 検 討 し た 結 果 、 炭 酸 銀 、 酸 化 銀 、 硫 酸 銀 、 リ ン 酸 銀 等 を 用 い た 場 合 、 高 い 鏡 像 異 性 体 過 剰 率 が 得 ら れ る の に 対 し 、 酢 酸 銀 等 で は 低 い 鏡 像 異 性 体 過 剰 率 し か 得 ら れ な い 事 が 明 ら か と な っ た 。 こ れ ら の 結 果 は 、Pdカ チ オ ン 中 間 体 の 生 成 が 高 い 鏡 像 異 性 体 過 剰 率 を 実 現 す る た め に 必 須 で あ る 事 を 示 し 、 更 に カ ウ ン タ ー ア ニ オ ン 部 分 もPdカ チ オ ン と 何 ら か の 影 響 を 及 ぼ し て い る 事 を 示 唆 す る も の で あ る 。 ー 方 、 上 記 反 応 条 件 は 三 置 換 ヨ ウ 化 ア ル ケ ニ ル 体 に も 適 用 で き 、(1S，6S)ー7ーAcetoxy‑
methyl‑l‑ter t‑butyldimethylsilylo xy methylbicyclo [4.4.0] deca‑2，4，7‑trieneが87％eeで得ら れた。更に、
酸 化 的 付 加 後 、 銀 塩 を 用 い ず と も に 容 易 にPdカ チ オ ン を 生 成 す る と 考 え ら れ る ト リ フ ラ ― ト を 基 質と し たHeck反応 を 検討 し た。 まず 、l‑Methoxy cmbo nyl‑l‑［ （Z） ＿4‐Lrifluo ro methanesu恥nyIoソ‐
3一buteツ1］ ‐2，5‐cyclohexameneを 基 質 と し 、 閉 環 反 応 の 検 討 を 行 な った 結 果、 本 基質 に おぃ て は溶 媒 の 極 性 が 鏡 像 異 性 体 過 剰 率 に 大 き く 影 響 を 与 え る 事 が わ か っ た 。 ま た 、1￣PiValoy10xymethyl‐1‐
［ （Z）4‐trmuoromethanesu蜘ツloxy一3￣buteツ1ト2，5‐cyclohexameneを 基質とした反 応において60％、91％ eeで 閉 環 体 が 得 ら れ 、 ト リ フ ラ ー ト 体 を 基 質 と し た 場 合 に は 銀 塩 を 用 い ず と も 効 率 良 くPdカ チ オ ン が 生 成 し 、 シ ス ― デ カ リ ン 誘 導 体 が 高 い 鏡 像 異 ´ 陸 体 過 剰 率 で 得 ら れ る 事 が 明 ら か と な っ た 。
2． シスーヒドリ ンダン誘導体 の触媒的不斉 合成
上 記 に 記 し た 不 斉Heck反 応 は シ ス ー ヒ ド リ ン ダ ン 骨 格 の 触 媒 的 不 斉 合 成 に も 適 用 で き 、 銀 塩 の 存在 下、l‑ter t‑B utyldimethylsilylo xy methyl‑l‑（3 ‑iodo‑3 ‑butenyl)2，5‑cyclohexadieneを基質とした反応、
及ぴ 銀塩を用いず に1‐ ter t‑Butyldime thylsilyloxymethyl‑l‑（3 ‑ trifluoromethanesulfo nylo xy‑3 ‑bute nyl)‑
2，5‑cyclohexadieneを基 質とした反応 におぃて、い ずれも(1S， 6R）‑1‑ tert‑B utyldimethylsilylo xy methyト 7‑methyle nebicyclo［4.3.0] nona‑2，4‑diene2が 収 率 及 び 鏡 像 異 性 体 過 剰 率 良 く 得 ら れ た。 ま た、 本 系 でも 用いる銀塩の 種類が鏡像異性 体過剰率に大 きく影響する 事も確認でき た。
3． Oppositolの 触媒 的 不斉 合 成
Oppositolは 紅 藻 類 工aurenciロsubopposita Setchellか ら 単 離 さ れ た 坑 菌 活 性 を 有 す る 海 産 セ ス キ テ ル ベ ン で あ り 、2つ の グ ル ー プ か ら ラ セ ミ 体 で の 全 合 成 が 報 告 さ れ て い る 。 著 者 は 先 に 得 ら れ た シ ス ー ヒ ド リ ン ダ ン 誘 導 体2を 正 宗 ら が 報 告 し た(1S，5R，6R，7R)‑7‑Benzyloxymethyl‑
2‑bromo‑l‑methyl‑5‑oxobicyclo[4.3.O]nonane3に 導 く こ と に よ りOppositolを 光 学 活 性 体 と し て 合 成 す る こ と を 計 画 し た 。2の 共 役 ジ エ ン 部 を 鉄 カ ル ボ ニ ル 錯 体 で 保 護 し 、 ジ シ ア ミ ル ボ ラ ン と 反 応 さ せ た 後 、 生 じ た 水 酸 基 を べ ン ジ ル 基 で 保 護 し(1R，6R，7R)‑7‑Benzyloxymethyl‑l‑methylbicyclo̲
［4． 3.0] nona‑2，4‑dieneへ と 変 換 し た 。 次 に 、 一 重 項 酸 素 と 反 応 さ せ た と こ ろ 収 率 良 く ジ ェ ン 部を エ ン ド ベ ル オ キ シ ド に 変 換 で き た 。 更 に ト リ エ チ ル ア ミ ン で 処 理 す る と 容 易 に 開 環 し 、 ト リ エ チ ル シ リ ル 化 し た 後 、 水 素 化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム で 還 元 し た と こ ろ(1S，2R，5R，6R，7R)‑7‑Benzyloxymethyl‑
2‑hydroxy ‑l‑methyl‑ 5‑triethylsilyloxybicy clo［4.3.0] no naneが良 好な収率で得 られた。生じ た水酸基を 正 宗 ら と 同 様 の 方 法 に て 臭 素 化 し た 後PCCで 酸 化 し た と こ ろ 正 宗 ら の 中 間 体3が 得 ら れ 、 Oppositolを 光学 活 性体 と して 合 成す る ルー トの 開 発に 初 めて 成 功し た。
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