【 １ 】
氏 名 中村 康子
学 位 の 種 類 博 士 （医学）
学 位 記 番 号 第 6 2 2 号
認 定 課 程 名 防衛医科大学校医学教育部医学研究科 学 位 授 与 年 月 日 令和２年２月２１日
論 文 題 目 Chédiak-Higashi症候群における神経障害の病態解析
審査担当専門委員
（主査）東 京 医 科 歯 科
大 学 教 授 北 川 昌 伸 東 京 大 学 教 授 矢 冨 裕 新 潟 大 学 教 授 鈴 木 利 哉
審 査 の 結 果 の 要 旨
Chédiak-Higashi 症 候 群 （CHS） に お け る 神 経 障 害 の 病 態 は 不 明 な 点 が 多 い 。 申 請 者 ら は CHS の 神 経 細 胞 の 機 能 障 害 の 病 態 解 明 を 目 的 と し て CHS の 原 因 遺 伝 子 と 考 え ら れ て い る LYST 遺 伝 子 の 解 析 、 臨 床 デ ー タ 収 集 お よ び 患 者 由 来 の 線 維 芽 細 胞 や 神 経 細 胞 に 分 化 さ せ たiPS 細 胞 を 用 い た 解 析 に よ り 研 究 を 行 っ た 。 そ の 結 果 、CHS 症 候 群 の 患 児 の 遺 伝 子 変 異 が 、LYST遺 伝 子 の ス プ ラ イ ス サ イ ト 変 異（NM_000081.2：c.3393+1 G>T）で あ る こ と を 同 定 し た 。患 者 由 来 の 線 維 芽 細 胞 で の LYST 蛋 白 発 現 は 31.3％ と 低 下 し て い た 。同 様 に し て 、多 施 設 の 5 名 の CHS患 者 の 臨 床 デ ー タ を 収 集 し 、解 析 し た 。全 6 症 例 の う ち 、幼 児 以 外 の 5 症 例 で 神 経 障 害 を 認 め 、 造 血 幹 細 胞 移 植 後 も 神 経 障 害 は 改 善 せ ず 、 神 経 障 害 が 大 き な 問 題 で あ る こ と が 分 か っ た 。ま た 、患 者 の iPS 細 胞 由 来 の コ リ ン 作 動 性 神 経 細 胞 、GABA 作 動 性 神 経 細 胞 、 ド ー パ ミ ン 作 動 性 神 経 細 胞 の 免 疫 染 色 で は 、 リ ソ ソ ー ム 膜 関 連 蛋 白 で あ る LAMP2 の 発 現 の 輝 度 亢 進 お よ び 核 周 囲 へ の 局 在 化 を 認 め た 。PAS染 色 で は 、PAS 染 色 陽 性 の 巨 大 顆 粒 、 お よ び リ ポ フ ス チ ン 様 の 顆 粒 を 認 め 、 電 子 顕 微 鏡 で は 巨 大 リ ソ ソ ー ム を 認 め た 。 ミ ト コ ン ド リ ア は 一 部 に 多 形 性 と 肥 大 を 認 め た 。 ま た 、 リ ソ ソ ー ム お よ び ミ ト コ ン ド リ ア は 、 核 周 囲 に 局 在 化 し て い た 。 基 底 状 態 に お い て 、iPS 細 胞 由 来 ド ー パ ミ ン 作 動 性 神 経 細 胞 の オ ー ト フ ァ ゴ ソ ー ム や オ ー ト リ ソ ソ ー ム は 亢 進 し て い た 。
以 上 よ り CHSに お け る 神 経 障 害 は 、リ ソ ソ ー ム 機 能 の 低 下 な ど の 細 胞 小 器 官 の 異 常 に よ る も の と 考 え ら れ た 。
この新たな知見は今後、CHSの病態解明に重要な役割を担うだけではなく、新たな観点
から臨床治療への応用や発展が期待しうる。審査では質問に対して概ね的確な回答を得た が、論文題目、材料と方法の追記、細かな文言等について修正すべき点があったため修正 した申請書を提出してもらい、さらに確認を行った。以上の結果を総合して本論文の学術 的価値は高く、博士（医学）として合格と判定した。
