CDISC標準準拠データ提出における
留意点について
独立行政法人医薬品医療機器総合機構
次世代審査等推進室
本日の内容
•
次世代審査の準備状況
–
全体の進捗
–
パイロット実施結果
•
申請電子データ提出確認相談の実施状況
•
CDISC標準準拠データ提出における留意点
–
技術的ガイドの改正について
–
FAQの公開及び改訂について
–
申請電子データ提出に際して利用可能な規格
–
バリデーションルールとバリデーション実施につい
て
本日の内容
•
次世代審査の準備状況
–
全体の進捗
–
パイロット実施結果
•
申請電子データ提出確認相談の実施状況
•
CDISC標準準拠データ提出における留意点
–
技術的ガイドの改正について
–
FAQの公開及び改訂について
–
申請電子データ提出に際して利用可能な規格
–
バリデーションルールとバリデーション実施につい
て
中長期的な展望
H28年度 ～H30年度 H31～33年度 H34～35年度 • 申請データを滞 りなく受け取り 適切に管理 • 審査でのデータ 活用が可能 • 承認までの期 間維持、企業 負担徐々に減 少へ • 審査での有効 性・安全性の予 測向上 • 毒性試験、製造 販売後調査等 の電子データ利 用の検討へ • 各ガイドラインや 留意事項等を策 定 • 品目横断的検討、 疾患モデルの検 討を本格化 • 疾患モデルを 策定 • 疾患別ガイドラ インを策定 「世界 第一級の」 審査機関へ データ受け入れ 体制整備 個別品目審査での データ活用が定着 品目横断的検討 本格的に開始 ガイドライン発信 →開発への貢献 アジア人のデータに 基づくガイドライン、 疾患モデル等 現時点の想定と期待 ペーパーレス 現在平成32年度までのスケジュール
Task 平成26年度 平成27年度 平成28年度 平成29-32年度 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 H29 H30 H31 H32 通知・ 情報発出 審査 申請電子 データ 提出確認相談 申請電子 データ システム 平成26年度 パイロット （2回実施） 関連情報を随時更新 相談試行（事前面談） 平成27年度パイロット 基本的通知 ・Q&A 相談枠新設（申請電子データ提出確認相談） システム構築・パイロットテスト 申請電子データ提出確認相談に関する実施要項 実務的通知・Q&A・技術的ガイド 4/27 5/15 申請時電子データ 受入開始 3.5年の猶予期間（経過措置期間） 10/1 3/31 経過措置 期間終了 6/20 FAQ 11/27 技術的ガイド改正 6/30 FAQ改訂 7/8 ポータルサイトオープン（ユーザ管理機能利用開始） 8/2 7/30 データカタログ バリデーションルール 11/18 第2回実務担当者ワークショップ 受付通知等改正 8/31-9/1 パイロット 結果報告 6/30 申請予告機能利用開始 パイロット結果報告 7/14 8/29 7/14 8/24 8/29申請時電子データ提出に関する情報発信
通知、情報発信等 発出時期 基本的通知・基本的通知に係るQ&A 2014/06/20 実務的通知・実務的通知に係るQ&A 2015/04/27 技術的ガイド 2015/04/27 申請電子データ提出確認相談に関する実施要項 2015/05/15 実務的通知に関する説明会 2015/05/28 申請電子データ提出に際して利用可能な規格一覧（データカタログ） 2015/07/30 申請時電子データ提出にかかる実務担当者のためのワークショップ 2015/09/28 バリデーションルール 2015/11/18 FAQウェブページ 2015/11/27 ポータルサイト使用マニュアル（ドラフト）・説明補足動画 2016/03/28 ポータルサイト使用マニュアル（Ver.1.0）公開 2016/06/29 技術的ガイド一部改正 2016/06/30申請時電子データ提出に関する情報発信
通知、情報発信等 発出時期 申請電子データシステム 利用開始日について 2016/07/07 FAQウェブページ改訂（第二弾） 2016/07/08 H27年度システムパイロット結果（ホームページ掲載） 2016/07/14 ポータルサイト使用マニュアル（Ver1.1） 2016/08/01 「コモン・テクニカル・ドキュメントの電子化仕様の取扱いについて」の一部 改正について 2016/08/24 技術的ガイド一部改正 2016/08/24 ポータルサイト使用マニュアル（Ver1.2）※以降随時更新 2016/08/26 FAQウェブページ改訂（第三弾） 2016/08/29 申請時電子データ提出にかかる実務担当者のためのワークショップ 第2回（臨床薬理セッション（半日）/ CDISCセッション（全日）） 2016/08/31, 09/01 申請・届出等の受付等業務の取扱いに関する通知改正 2016/9月予定 本日申請電子データシステムに関する状況
内容 時期 申請電子データシステムに関する説明会 2016/07/14 ポータルサイト利用開始（ユーザー登録、管理機能） 2016/08/02 ポータルサイト申請予告開始（承認申請の受付予告） 2016/08/29 申請電子データ受入開始 2016/10/01本日の内容
•
次世代審査の準備状況
–
全体の進捗
–
パイロット実施結果
•
申請電子データ提出確認相談の実施状況
•
CDISC標準準拠データ提出における留意点
–
技術的ガイドの改正について
–
FAQの公開及び改訂について
–
申請電子データ提出に際して利用可能な規格
–
バリデーションルールとバリデーション実施につい
て
パイロットの実施状況
平成25年度 平成26年度1 平成26年度2 平成27年度 目的 実施可能性 実施可能性 審査プロセスにおける データ利用 審査プロセスにおけるデータ 利用 実際の審査におけるデータ 利用 入手データの 品目数 5品目 4品目 3品目 CDISC：14品目 標準的薬物動態試験： 4品目 PPK/PD：7品目 PBPK：2品目 担当者 約80名の審査員＋ 約20名の準備室担当 者 約180名の審査員＋ 約20名の推進室担当者 約190名の審査員＋ 約20名の推進室担当者 約190名の審査員＋ 約20名の推進室担当者 実施方法 - 全ての審査員が CTD記載の一部の 解析を試みる - 全ての審査員がCTD 記載の主要な解析結 果（又はそれに準ずる もの）を得ることを試 みる - 審査チームの打ち合 わせにおいて、電子 データを用いた審査 プロセスについて検 討する - 生物統計担当者を含む 何名かの審査員が、主に 解析を担当する - 審査チームの打ち合わせ において、解析結果に基 づいてさらに必要と考えら れる解析内容や、電子 データを用いた審査プロ セスについて検討する - 実際の新薬承認審査 とほぼ並行して実施す るパイロット - パイロットは実際の審 査に影響を及ぼさない平成27年度パイロット（新薬審査部）
•
新医薬品の承認申請時に提出される臨床試
験データについて、
–
PMDAの担当者が一定の手順で導入ソフトウェア
を使用した解析を行うことにより、審査に必要な
解析結果が入手できることを確認する。
–
審査プロセスにおける解析結果の活用方法につ
いて実際の審査を想定した環境の中で検討する。
•
提出可能な臨床試験データをパイロットに提供しても
らうだけでなく、実際の承認申請に合わせて臨床試験
データを提出してもらう品目がある。
パイロット結果（新薬審査部）
•
パイロット結果
–
CDISC標準に準拠した電子データについて、有効性、安全
性等のデータの視覚化による確認や、実際の審査におい
て必要とされることがある解析（例えば、関連する因子を
考慮した解析）等の実施が可能であった。
• 一部、実際の照会事項の内容に関する解析も実施されていた。–
一部の審査員においては、審査上論点となり得る点を想
定した独自の解析の実施が可能であった。
–
実際の審査に併せたデータの検討の実施により、審査プ
ロセスにおいて想定される手順や検討に要する時間につ
いて審査員の理解が進んだ。
•
今後の課題
–
データ標準、ソフトウエアに関する研修等は今後も必要で
あり、審査員の各種研修の更なる充実を図る予定。
パイロット結果（新薬審査部）
•
CDISC標準準拠データに関連した結果
– 解析結果メタデータの有用性が審査員に再認識された。 – メタデータ（define.xml、SDRG、ADRG等）の使い分けに関しては今後も 検討するが、多様な側面からの解説は有用であると考えている。 – 試行的に実施したバリデーションの結果では、Rejectに相当するエ ラーのある臨床試験データも見られた。 • 特に、Define-XMLに関するエラーが多く見られた。•
結果を踏まえての留意点
– 解析結果メタデータについては、可能な限り提出していただきたい。 （当面は、define.xmlとは別にPDFで提出していただくことでもよい）。 – メタデータを充実させてもらうことにより、審査部からのデータの内容 に関する照会事項が増えないようにしたいと考えており、定義書及び 付随する文書の整備にご協力いただきたい。 – バリデーションについては、Rejectに相当するエラーの回避、Errorに 相当するエラーに関する事前の説明をお願いしたい。 • Define-XMLは、PMDAのシステムにおいてバリデーション等に関する情報を 読み取って用いることから、標準への準拠に特にご留意いただきたい。品目審査で想定される提出データの利用
• 被験者背景の分布の確認 • 臨床検査値の変動 • 有害事象の発現状況 多くの臨床試験 で共通の解析 方法による検討 • 評価変数の特徴（連続変数、離散変 数、イベントまでの時間）に基づく一般 的な解析方法による検討 有効性・安全性 の比較的一般 的な解析方法に よる検討 • プログラミングを要する解析方法（新し い解析方法、複雑な解析方法等） • シミュレーション 比較的複雑な 解析方法による 検討 JMP Clinical等 主にSDTMを使用 JMP等 主にADaMを使用 SAS等 SDTM及びADaM を使用ADaMデータセットの利用に必要な点
• 治験実施計画書に記載の評価変数との関係 • 解析結果（CTD記載の結果）との関係 解析に必要なデータセットの特定 • BDSの構造の理解と必要なデータ行の特定 • 必要な変数とその値 解析に必要なデータの特定 • 評価変数の特徴に応じた一般的な解析方法 • 治験実施計画書・統計解析計画書に記載の方法 との関係 解析方法の選択 解析データセットの説明の ための資料の充実 －データセット定義書 －解析結果メタデータ －データガイド（ADRG） PMDA内の関連する研修等 解析データセットの標準へ の準拠 －ADaMへの準拠 －推奨される方法の使用平成27年度パイロット（信頼性保証部）
電子データの信頼性調査への活用検討
① 事前提出資料の軽減
② 調査前の補助的利用
③ 調査当日の確認事項軽減
電子データが提出された臨床試験に対する
信頼性調査への対応方針を検討すること
［目 的］
電子データが提出された際の対応の方向性を決定
パイロット結果（信頼性
保証部
）
1.
事前提出資料の軽減
–
電子データから施設症例対応表（一部情報を除く）が作成可能
• 施設症例対応表の代用として施設名と施設番号の対応表を提出す ることが可能 • 理事長通知を改正※ ※ 「医薬品の承認申請資料に係る適合性書面調査及びGCP実地調査の実施手続きについて」 （平成28年5月11日付け薬機発第0511005号独立行政法人医薬品医療機器総合機構理事長通知）2.
調査の補助的利用
–
事前調査時に補助的に利用できる資料が作成可能
• 電子データを元に作成した資料を事前調査時に利用3.
調査当日の確認事項軽減
–
電子データと共に提出される資料のごく一部が調査当日に確
認した資料と重複
• 調査当日の確認は従前の方法で調査を実施今後の対応（信頼性保証部）
1.
パイロットを踏まえた調査の確実な実施
–
電子データの提出開始（平成２８年１０月より）に
向け確実に実施する調査体制の整備
2.
更なる調査手法の検討
–
実際に提出された電子データを用いて、引き続
き電子データを活用した調査手法の検討を実施
予定
※ 電子データ提出の有無による調査方針や調査時の
ポイントに変更はない
本日の内容
•
次世代審査の準備状況
–
全体の進捗
–
パイロット実施結果
•
申請電子データ提出確認相談の実施状況
•
CDISC標準準拠データ提出における留意点
–
技術的ガイドの改正について
–
FAQの公開及び改訂について
–
申請電子データ提出に際して利用可能な規格
–
バリデーションルールとバリデーション実施につい
て
申請電子データ提出確認相談の実施状況
•
昨年5月の通知以降、8月31日時点で31件の相談申
込み
–
今年度に入り増加傾向
•
既に複数回の相談が実施されている品目も
•
各相談の特徴は様々
–
記録あり（有料）、記録なし（無料）
–
企業（内資、外資）
–
疾患領域
–
相談時期（申請まで数ヶ月～1年）
–
1回あたりの相談事項の数
•
相談事項には重複するものもあり、順次FAQ等に反映
主な相談内容
•
品目（臨床試験）の状況に合わせたデータ格納方法等
–
SDTMドメインや変数の構成、カスタムドメインの作成、
SUPPQUALの使用等、データ間のトレーサビリティ
•
Trial Design Modelへの情報の格納について
※
•
WHO DDsによるコード化と関連する事項
※
•
SI単位への変換
※
•
申請中のデータの追加提出、複数時点データの提出
における留意点
※
•
特定の変数に関する内容
–
USUBJID、RACE
•
バリデーション結果の確認
–
Errorの理由、バリデータのバグ等
※
※：別項で記述
USUBJID、RACEについて
•
再スクリーニングされた被験者のUSUBJID
–
CDISC標準として対応が議論されているところと認識して
おり、現時点では個々の申請者による対応についてご説
明いただければと考えている。
–
今後、標準的なデータ格納方法が確立された場合には、
その方法を周知するので、順次対応していただきたい。
•
RACEの分類がCTと異なる場合や、国内試験でのRACE
を定義していない場合
–
RACE変数のCTに従っていただきたい。
–
SDTMのDM ドメインのRACEはExpectedであるため、値を
NULL として作成することは可能。
–
ただし、ADaMではRACEはRequired 変数であることから、
今後実施する試験では試験実施計画書に人種を定義し、
データ収集する等の対応を検討してほしい。
申請電子データ提出確認相談の留意点
•
従来の相談との関係
–
従来の治験相談
•
電子データの提出対象となる評価資料の範囲
–
申請電子データ提出確認相談
•
電子データの具体的な提出内容
実務的通知 4.• 電子データの提出対象となる評価資料の範囲については、従来
の治験相談において、主にデータパッケージの議論をする際等
に確認して下さい。
• ISS/ISEに関する電子データ、解析（ADaM）データセットの提出要
否、範囲についても、審査における重要性等を考慮する必要が
あることから、従来の治験相談において相談して下さい。
• 判断に迷う場合には、適宜事前面談にて確認して下さい。
申請電子データ提出確認相談実施要項 FAQ 1-12申請電子データ提出確認相談の留意点
•
本相談実施の目的
–
「新医薬品の承認申請時の電子データ提出に伴う事項に
ついて、承認申請前の段階で
個々の品目ごとに内容を検
討し、承認申請の準備及び承認申請後の審査を円滑に
進める
こと」
申請電子データ提出確認相談実施要項• 個々の品目について、相談事項を明確にして申し込んで
下さい。
• 資料全般について「何か問題があればご指摘下さい」といった相 談では、十分な検討は困難です。• 本相談は相談品目に対しての助言を行うものです。
• 臨床試験デザインや、同じ品目の他の臨床試験データの状況等、 個々に検討してお答えしており、助言内容が必ずしも他の品目や 類似の状況に対しても最良であるとは限りません。 • 「ノウハウとして蓄積」される場合にはこの点にもご留意下さい。よくある質問
•
実際の電子データを提出した上で相談する
ことは可能か？
•
電子データ全体の事前確認にあたる可能
性があり、審査との線引きが難しいことから、
相談の中で対応するのは困難。
•
具体的な相談事項として懸念点をまとめ、
提示していただきたい。
Q
A
本日の内容
•
次世代審査の準備状況
–
全体の進捗
–
パイロット実施結果
•
申請電子データ提出確認相談の実施状況
•
CDISC標準準拠データ提出における留意点
–
技術的ガイドの改正について
–
FAQの公開及び改訂について
–
申請電子データ提出に際して利用可能な規格
–
バリデーションルールとバリデーション実施につい
て
基本的通知及び実務的通知
•
「基本的通知」
–
平成26年6月20日薬食審査発0620第6号通知「承認申請時の
電子データ提出に関する基本的考え方について」
–
将来的に新薬承認申請時に電子データの提出を求めるという
最初の通知
–
事務連絡「承認申請時の電子データ提出に関する基本的考え
方について」に関する質疑応答集（Q&A）も同日に発出
•
「実務的通知」
–
平成27年4月27日薬食審査発0427第1号通知「承認申請時の
電子データ提出に関する実務的事項について」
–
基本的通知に記載されなかった詳細
について記載
–
事務連絡「承認申請時の電子データ提出に関する実務的事項
について」に関する質疑応答集（Q&A）も同日に発出
技術的ガイドとその改正
•
「技術的ガイド」
–
平成27年4月27日薬機次発第0427001号通知「承認申請時の
電子データ提出に関する技術的ガイドについて」
–
より技術的な詳細
について記載
–
標準の改訂や審査の経験等に基づき
改訂する可能性
がある
• 概ね1年に1回の頻度で見直しを行う予定•
技術的ガイドの改正
–
平成28年6月30日薬機次発第0630001号通知「承認申請時の
電子データ提出等に関する技術的ガイドについて」の一部改
正について
• パイロットの経験や業界との意見交換の内容に基づいた改正–
平成28年8月24日薬機次発第0824001号通知「承認申請時の
電子データ提出等に関する技術的ガイドについて」の一部改
正について
• 改正内容は申請予告が可能となる期間の延長（3週間→5週間）のみCDISC準拠データに関連する主な改正内容
•
審査予定事前面談時の資料
•
申請電子データ等のファイルサイズ
•
フォルダ名及びファイル名に使用できる文字
•
統制用語や辞書に定義された文字の使用
•
データガイドの内容
•
バージョンの受け入れ可否の基準日
審査予定事前面談時の資料
•
新医薬品承認審査予定事前面談
の実施にあたって
は、提出予定の申請電子データの内容を「独立行政
法人医薬品医療 機器総合機構が行う対面助言、証
明確認調査等の実施要綱等につい て」（平成24年3
月2日付け薬機発第0302070号独立行政法人医薬品
医 療機器総合機構理事長通知）の
別紙8「申請電子
データ提出確認相談資料様式」
を用いてまとめ、提出
すること。
バリデーションのエラーに関する事前の説明についても、
最終的には審査予定事前面談時の上述の資料の内容に
ついて、申請前に確認することを予定しています。
技術的ガイド 3.1申請電子データ等のファイルサイズ
•
データセットについては、１つのファイ ルサイズが5ギ
ガバイト以上の場合は、事前にPMDAに相談すること。
•
申請電子データ以外のファイルを、ポータルサイトを
介して送信する際の１ファイルあたりのサイズ上限は
別途示す。
•
PMDAに提出する各種の電子ファイルについて、１回
の提出操作で送信可能な総ファイルサイズの上限は
40ギガバイトである。
技術的ガイド 3.4実際にはFAQ Q3-12に、ゲートウェイ提出可能な電子ファイ
ルの容量の上限として記載しています。
フォルダ名及びファイル名に使用できる文字
•
フォルダ名は 32 文字以下とし、以下の文字から構成すること。
– アルファベットの"a"から"z" [U+0061 から U+007A]
– 数字の"0"から"9" [U+0030 から U+0039] – ローライン"_" [U+005F] – ハイフン-マイナス"-" [U+002D]
•
ファイル名は、データセットについては 32 文字以下、データ セット
以外のファイルは 64 文字以下（それぞれ拡張子を含 む）とし、拡張
子及び直前のピリオドを除く名称部分を以下の 文字から構成する
こと。
– アルファベットの"a"から"z" [U+0061 から U+007A]
– 数字の"0"から"9" [U+0030 から U+0039] – ローライン"_" [U+005F] – ハイフン-マイナス"-" [U+002D] 技術的ガイド 3.5
フォルダ名とファイル名に分けて記載し、ハイフン－マイナ
スを追記しました。
統制用語や辞書に定義された文字の使用
•
データセット作成時には CDISC 標準をはじめ、
利用する統制用語や辞書に定義された文言
をそのまま使用することと し、スペリングや大
文字・小文字等の表記を変更しないこと。
技術的ガイド 4.1.1.1業界側から指摘を受け、明確化するため追記。
データガイドの内容
•
SDTMデータセット及びADaMデータセットの
データガイドに含まれる内容について整備し
た。
•
どちらのデータガイドにも、「用いられた標準、
統制用語、辞書及びそのバージョン」が含ま
れること（が望ましい）とした。
技術的ガイド 4.1.2.3ADaMデータセットのデータガイドにも、ADaMに対する統
制用語等のバージョンの記載が必要であるため追記。
バージョンの受け入れ可否の基準日
•
CDISC 標準に準拠したデータセット及び定義書を
作成するにあたり 使用する、CDISC 標準、統制
用語、辞書等について、PMDAにおいて受け入
れ可能なバージョンはPMDAのHPを参照すること。
•
バージョンの受入れ可否は、申請者が承認申請
書に記載する提出年月日を基準に判断する。
FAQ 4-1実際には、「申請電子データ提出に際して利用可能な規格
一覧」として公開している。
上述の一覧の、受付開始時期、受付終了時期の基準が申
請者が承認申請書に記載する提出年月日となる。
技術的ガイド 4.1.3本日の内容
•
次世代審査の準備状況
–
全体の進捗
–
パイロット実施結果
•
申請電子データ提出確認相談の実施状況
•
CDISC標準準拠データ提出における留意点
–
技術的ガイドの改正について
–
FAQの公開及び改訂について
–
申請電子データ提出に際して利用可能な規格
–
バリデーションルールとバリデーション実施につい
て
FAQの公開及び改訂
•
FAQホームページ
–
申請電子データに関して、通知や技術的ガイドに
対する質問、説明会での質疑応答、パイロット協
力企業との面談や申請電子データ提出確認相談
の内容等に基づき、補足的な説明を提供する。
–
内容によっては、将来的に技術的ガイドの改訂
等に反映される可能性もある。
–
一定期間（概ね半年）ごとに新規FAQの追加等を
検討する予定。
FAQの公開及び改訂
•
FAQ公開と追加・修正
–
平成27年11月にFAQの提供を開始
•
5つのカテゴリに分けて提供
1. 申請電子データに関する審査・相談制度についての質問 2. 申請電子データとeCTDとの関連についての質問 3. ゲートウェイシステムについての質問 4. CDISC標準に準拠した申請電子データについての質問 5. 臨床薬理領域の申請電子データについての質問–
平成28年7月、8月に追加及び修正を実施
•
パイロットや申請電子データ提出確認相談の経験や、シス
テム構築の結果を反映（7月）
•
申請予告が可能となる期間の延長（3週間→5週間）（8月）
CDISC標準準拠データに関連した主なFAQ
• 平成27年11月公表分
– 提出に際して使用可能な標準のバージョン、差換え／追加提出時の標準のバージョン
– CDISC標準データに対するバリデーションの対象範囲
– データ提出について（ISS/ISE、照会事項の添付資料）
– データの格納方法（ Trial Design Model 、WHO DDsデータ、SI単位データ、日本語データ）
– 日本語データの提出方法 – プログラムの提出 – 各種データを格納すべきフォルダ – 文字セット、符号化方式の情報の提示 – 中間解析時のデータ提出 – SDTM IG v3.1.2 Amendment利用の注意 • 平成28年7月追加分 – SDTM、ADaMデータセットと共にフォルダに格納できるデータ – 符号化情報の取得と記載内容 – SI単位について許容可能と考えられる範囲 – 中間解析データの提出方法及び留意点 – 試験番号の異なる複数の試験間で継続している長期投与データの提出方法 以下の説明スライドは説明用にまとめたものですので、詳しくは原文をご確
差換え、追加提出時の標準のバージョン
•
審査中の差換え、追加提出の際の規格のバージョンは
申請時と同じにすべきか。
•
申請時に提出したバージョンの受付が終了していた場
合はどうするべきか。
•
申請時に受け付けたバージョンでの提出が基本となる。
•
既に提出している申請電子データの差分を提出する場
合は、既提出のバージョンに揃える。
•
また、バージョンの重複期間中に申請（初回の提出）を
した以下のようなケースでは、申請時に受け付け可能で
あった新しいバージョンで提出することも可能。
–
追加で新規の申請電子データを提出する場合
–
既提出の申請電子データについて差分も含め全てを新しい
バージョンで作成しなおして提出するような場合
FAQ 4-2Q
A
差換え、追加提出時の標準のバージョン
FAQ 4-2 Ver.1.0 Ver.2.0 受付開始時期 受付終了時期 受付開始時期 受付終了時期 重複期間 申請 Ver.1 差分提出、差換え Ver.1 追加提出（全て再作成） Ver.1/Ver.2とも可図4-2：規格のバージョンについて
バリデーションの対象範囲
•
PMDAで実施するCDISC標準データに対する
バリデーションの対象範囲は。
•
SDTMデータセット及びADaMデータセット、
並びにデータセットの定義書、統制用語及
び外部辞書の内容を対象としてバリデー
ションを実施する。
•
日本語を含むデータセットはバリデーション
の対象とはせず、対応する英数字のデータ
セットのみをバリデーションの対象とする。
FAQ 4-3Q
A
ISS/ISEに関する電子データの提出
•
どのような場合に統合解析（ISS/ISE）に関する電子データの提
出が必要となるか。
•
ISS/ISEに関する電子データの提出範囲は。
•
A：基本的には実務的通知1.（2）を参照
– 特別な集団の評価やまれな有害事象の特徴の把握といった特定 の有効性、安全性の評価のために複数の臨床試験の統合解析が 実施され、その結果が申請品目の有効性、安全性及び用法・用量 の評価にあたり重要な根拠資料の位置づけとなる場合に、ISS/ISE に関する電子データの提出が必要•
提出要否については、申請電子データ提出確認相談ではなく治
験相談において相談すること。
•
提出に際しては、統合解析に用いられたデータセットに加えて、
データセットの定義書及び解析プログラム（又はプログラム仕様
書）を提出する必要がある。
•
提出すべきファイルの種類等の詳細に関しては、申請電子デー
タ提出確認相談において相談できる。
FAQ 4-4Q
A
照会回答の添付資料としての電子データ提出
• 審査中の照会に対する回答の添付資料として電子データの提出が必 要となるのはどのような場合か。またその際の提出対象となる電子 データの範囲は。 • 審査中の照会に対する回答の添付資料として電子データの提出を求 めるケースは以下の3つが考えられ、電子データを照会に対する回答 の添付資料及び／又はeCTDの改訂として提出することとになる。 – 承認申請時点において電子データの提出対象となる臨床試験が継続実 施中であり、審査中に追加の電子データを提出する場合 – 照会に対する回答を作成する過程で申請者によって重要な検討がなされ、 その際に使用した解析データセットの提出が審査において非常に有用で あると考えられた場合 – 有効性、安全性及び用法・用量の根拠として重要と考えられた臨床試験 や解析に係る電子データが申請時に提出されていなかった場合 • 追加提出する内容に応じて変更が発生する文書等（データセットに付 随して提出すべき文書や解析プログラム等）も併せて提出する。 – 個々の文書等の要否の詳細は担当の審査チームに相談すること。 FAQ 4-5Q
A
Trial Design Modelのドメインに含める情報
• 治験実施計画書等が日本語で作成されている場合の、SDTMのTrial Design Modelのドメインには、情報を英語に翻訳した上で格納する必 要があるか。
• 各情報を英語に変換して格納する必要がある（ Trial Design Modelに 格納されるデータは、英語に変換した場合に損なわれる情報は大きく ないと考えられる）。 • SDTMのTSドメインについて、PMDAが最低限提出を求めるパラメータ 及びコードは何か。 • A： SDTM IG v3.1.3以降に基づく場合は、TSドメインにRequired又は Conditionally Requiredに分類されるパラメータを含める。SDTM IG v3.1.2に基づく場合は、SDTM IGの 7.6.2-4項を参考に格納可能なパラ メータを含める。統制用語、及びISOコードを用いるパラメータには、適 切なコード値を格納する。
• Registry Identifierには、CLINICALTRIALS.GOV、EUDRAC、又は JAPIC等 の登録番号を格納する。 • UNII、NDF-RT、DUNS、SNOMED CTを用いるパラメータは、申請者が使 用可能なコードの値のみを格納することで差し支えない。 FAQ 4-6
Q
A
Q
A
WHO DDsデータの格納方法
•
WHO DDsの利用を必須とすることの背景及びSDTMの
CMドメインへのWHO DDsデータの格納方法は。
•
臨床試験データの国際的標準化の推進及び将来的な
品目横断的解析の実施を背景にWHO DDsの利用を求
める。
•
WHO DDsの内容を網羅した上で、WHO DDsに存在しな
いものについては独自のコード等を使用することは可
能。
–
一部で独自のコード等を使用した旨をデータガイドで説明
•
WHO DDsのATCコードも可能な限り格納する。
•
複数のATCコードを割り振る場合には、Supplemental
Qualifier special-purpose datasetを用いる。
FAQ 4-7
Q
WHO DDsデータの格納方法
•
CMドメインへのWHO DDsデータの格納方法
の例
Variable Name
Variable Label
WHO DDs
CMDECOD
Standardized
Medication Name
WHO DDs Generic
name
CMCLAS
Medication Class WHO DDs ATC text
CMCLASCD
Medication Class
Code
WHO DDs ATC
code
表4-7 CMドメインとWHO DDsの関連
SI単位による値の格納
• SI単位への変換対象となる変数の範囲は。 • SI単位以外の単位のデータが取得された場合における、取得された単 位のデータとSI単位データ（変換後）のそれぞれのSDTMへの格納方 法は。 • 基本的に、SDTMのデータセットに格納される検査項目に係る全ての 変数及びパラメータについて、SI単位が設定されているものについて はSI単位での格納を求める。 • 取得された単位のデータとSI単位のデータを併せてSDTMに格納する 場合、SI単位のデータは--STRESC（必要に応じて--STRESN）、取得され た単位のデータは--ORRESに格納する。 – データガイド又はデータセットの定義書において取得された単位のデータ 及びSI単位のデータそれぞれの格納方法と単位間の変換式を説明。 • 国際共同試験等で施設や地域ごとに異なる測定単位でデータを取得 する等、同一パラメータ（検査項目）内で複数の単位でデータが取得さ れる場合があるが、必要に応じてSI単位以外の単位で統一したデータ をSUPP--に格納することは可能。 FAQ 4-8Q
A
SI単位の範囲や留意事項
•
SI単位による値を格納するにあたり、PMDAが
許容可能と考えるSI単位の範囲やその他の留
意事項があれば示してほしい。
•
現時点では、国際度量衡局（BIPM：Bureau
International des Poids et Mesures）が公表して
いる報告書にある、SI単位の使用、及びSIとの
併用が認められている非SI単位の併用、並び
にSI接頭語の使用が、申請者が参考とするこ
とのできる資料の一つ。
•
接頭語は、原則として格納される数値が0.1か
ら1000に含まれるように使用すること。
FAQ 4-23Q
A
日本語データの提出方法
• 解析帳票において日本語で表示させたい変数については、データセッ トに日本語を格納することとしたい。この場合、申請電子データ提出に あたっては、英数字のみからなるデータセットを別途用意する必要が あるか。 • 申請電子データの提出にあたっては、英数字のみからなるデータセッ トを提出することを基本とする • 言語間で情報を損なうことなく適切な翻訳（解析帳票上の日本語から 英語への変換）が可能な変数は、申請時に提出するデータセットには 英語を格納し、英数字のみのデータセットを提出することでよい。 – データセット作成時に言語間の翻訳がなされた時は、その旨データガイド で説明すること。 • このとき、英数字のみのデータセットに加え、翻訳された英数字による 値の代わりに解析帳票作成時に利用した翻訳前の日本語が格納され たデータセットを併せて提出することも可能。 FAQ 4-9 技術的ガイドに例として記載されている英数字データセット及び日本語デー タセットの作成方法とは異なりますが、上述のような提出方法も可能であり、 審査員が利用しやすいという側面もあるようです。Q
A
日本語データ格納方法の例
•
例1）日本語の医師記載用語を英訳せずそのまま格
納する場合（AETERM等を日本語で収集）
AEドメイン（英数字データセット）
AEドメイン（日本語データセット）
Row STUDYID DOMAIN USUBJID AESEQ AETERM AESTDTC AEENDTC AEMODIFY AEDECOD 1 ABC123 AE 123101 1 JAPANESE TEXT IN
SOURCE DATABASE 2005-10-12 2005-10-12 Headache
2 ABC123 AE 123101 2 JAPANESE TEXT IN
SOURCE DATABASE 2005-10-13T13:05
2005-10-13T19:00 Back pain
3 ABC123 AE 123101 3 JAPANESE TEXT IN
SOURCE DATABASE 2005-10-21
Pulmonary embolism
Row STUDYID DOMAIN USUBJID AESEQ AETERM AESTDTC AEENDTC AEMODIFY AEDECOD 1 ABC123 AE 123101 1 頭痛 2005-10-12 2005-10-12 Headache 2 ABC123 AE 123101 2 背部痛 2005-10-13T13:05 2005-10-13T19:00 Back pain 3 ABC123 AE 123101 3 肺塞栓 2005-10-21 Pulmonary embolism 日本語でデータ収集したテキスト項目については英語 文字列（「JAPANESE TEXT IN SOURCE DATABASE」）を格納
日本語でデータ収集したテキスト項目については、日本 語をそのまま格納
日本語データ格納方法の例
•
例2）原文の日本語を英訳することが困難であり、使
用する英語文字列を相互に区別する必要がある場合
技術的ガイド別紙3抜粋QSドメイン（英数字データセット）
QSドメイン（日本語データセット）
Row STUDYID DOMAIN USUBJID QSSEQ QSTESTCD QSTEST
1 ABC123 QS 123101 1 QSTEST1 JAPANESE TEXT IN SOURCE DATABASE01
2 ABC123 QS 123101 2 QSTEST2 JAPANESE TEXT IN SOURCE DATABASE02
3 ABC123 QS 123101 3 QSTEST3 JAPANESE TEXT IN SOURCE DATABASE03
Row STUDYID DOMAIN USUBJID QSSEQ QSTESTCD QSTEST
1 ABC123 QS 123101 1 QSTEST1 自分で布団を敷けますか？
2 ABC123 QS 123101 2 QSTEST2 ぞうきんがけはできますか？
3 ABC123 QS 123101 3 QSTEST3 ラジオ体操をしても平気ですか？
日本語でデータ収集したテキスト項目については英語 文字列（「JAPANESE TEXT IN SOURCE DATABASE」）を格 納するが、英語文字列を相互に区別するため末尾に 番号を記載
日本語でデータ収集したテキスト項目については、日本 語をそのまま格納
FAQ4-9での日本語データ格納方法の例
•
技術的ガイドの例1）を例とした例示（AETERMを英訳。実際には意
味を変えないで英訳することが困難な場合もあると考えられる。）
AEドメイン（英数字データセット）
AEドメイン（日本語データセット）
Row STUDYID DOMAIN USUBJID AESEQ AETERM AESTDTC AEENDTC AEMODIFY AEDECOD 1 ABC123 AE 123101 1 Headache 2005-10-12 2005-10-12 Headache
2 ABC123 AE 123101 2 Back pain 2005-10-13T13:05
2005-10-13T19:00 Back pain
3 ABC123 AE 123101 3 Pulmonary
embolism 2005-10-21
Pulmonary embolism
Row STUDYID DOMAIN USUBJID AESEQ AETERM AESTDTC AEENDTC AEMODIFY AEDECOD 1 ABC123 AE 123101 1 頭痛 2005-10-12 2005-10-12 Headache 2 ABC123 AE 123101 2 背部痛 2005-10-13T13:05 2005-10-13T19:00 Back pain 3 ABC123 AE 123101 3 肺塞栓 2005-10-21 Pulmonary embolism 日本語でデータ収集したテキスト項目を英訳して格納 日本語でデータ収集したテキスト項目については、日本 語をそのまま格納
日本語データの提出方法
•
言語間の翻訳（例：日本語→英語）が発生した場合、そ
の翻訳の適切性を証明する必要はあるか。
•
翻訳に関する証明書等の提出は特段求めませんが、翻
訳の適切性は申請者によって確保してください。
•
英数字のみからなるデータセットに加えて、日本語を含
むデータセットを提出する場合、データセットの定義書は
それぞれに対して一つずつ作成する必要があるか。
•
データセットの定義書は英数字のみからなるデータセッ
トに対するもののみを作成することで差し支えありませ
ん。
•
データセットの定義書は英数字データセットと同じフォル
ダに格納してください。
FAQ 4-11, 12Q
A
Q
A
英語や日本語以外の言語
•
データセットに英語でも日本語でもない他の言語が
入る可能性のある場合はどのように対応したらよい
か。
•
基本的には内容が全て英語に変換されたデータ
セットを提出することを求める。
•
特定の変数の英語への翻訳の必要性については、
該当変数の重要度にも依存する可能性があるので、
個々のケースについては必要に応じて申請電子
データ提出確認相談を利用すること。
–
言語間の変換がなされた場合はその旨をデータガイド
で説明すること。
FAQ 4-10Q
A
解析プログラムの代替
•
明示的なプログラムの作成を必要としない解析ソフト
ウェアを用いた場合は、操作ログの提出をもってプログ
ラムの代わりとしてもよいか。「解析アルゴリズムの分か
る仕様書等の提出」が別途必要となるか。
•
「解析アルゴリズムの分かる仕様書等」に記載すべき内
容の例を示してほしい。
•
操作ログに基づき解析アルゴリズムが分かる場合は、
その提出をもってプログラムの代わりとすることが可能。
–
操作ログのみでは解析アルゴリズムが分からない可能性が
ある場合、「解析アルゴリズムの分かる仕様書等の提出」が
別途必要となる。
•
「解析アルゴリズムの分かる仕様書等」には、解析対象
となるデータセット及び変数と解析手法の詳細を具体的
に記載してほしい。
FAQ 4-13Q
A
各種データを格納すべきフォルダ
•
CDISC標準以外の形式でまとめられたデータセットをCDISC
標準の形式に変換して提出する際のトレーサビリティの説
明として提出する、作成に用いたデータセット（CDISC標準
への変換前）とAnnotated CRF
•
→「legacy」フォルダに格納
•
統合解析（ISS/ISE）に関する電子データ
•
→統合されているか試験毎かにかかわらず「iss/ise」フォル
ダ（フォルダ名はeCTDのCSRが入っているフォルダ名と一
致させる必要がある）に格納
•
解析用プログラムの提出が困難である場合の、解析アル
ゴリズムを示した仕様書
→「programs」フォルダに格納
FAQ 4-14～16Q
A
Q
A
Q
A
格納すべきフォルダに関する重要な改訂箇所
•
Q4-17
–
Q．ADaMデータセットの変数作成の過程の把握のために、
ADaM作成に用いた参照データ(Lookup tables等の参照用テー
ブルやMetadata等)を提出する場合のフォルダ
–
A．ADaMデータセットと同じフォルダへ格納
•
Q4-18
–
Q．ADaMのデータソースとして、Multiple Imputation等による欠
測値の補完に関連したデータ等を提出する場合のフォルダ
–
A．ADaMデータセットに付随したデータまたは文書として、
ADaMデータセットと同じフォルダに格納
「misc」
「misc」
• バリデーション実施との関係を踏まえての改訂。
• データセットを格納するフォルダの変更になりますので、留
意して下さい。
FAQ 4-17, 18文字セットと符号化方式
•
申請時にデータガイドに含めて提示すべき文字セット及び
符号化方式の情報の具体例は。
•
例は以下の通り。
–
【文字セット】JISX0208 【符号化方式】Shift-JIS
–
【文字セット】JISX0208 【符号化方式】EUC-JP
–
【文字セット】UNICODE（USC-2） 【符号化方式】UTF-8
•
符号化方式の情報はどのようにして得ればよいか。
•
原則として、データセットのプロパティから符号化方式を得
てください。
•
符号化方式がUTF-8の場合、文字セットUNICODEの後の情
報（USC-2等）まで記載する必要はあるか。
•
ありません。
Q
A
Q
A
FAQ 4-19、4-19-1、4-19-2Q
A
SDTM IG v3.1.2 Amendment
•
SDTMデータセット作成にSDTM IG v3.1.2
Amendmentを用いた場合の留意点は。
•
データセットの定義書にSDTM IGバージョンを
記載する際、「SDTM-IG 3.1.3」と記載すること。
•
異なる記載である場合、CDISC標準に準拠した
データに対するバリデーションが正しく実行さ
れません。
FAQ 4-21Q
A
SDTMデータセット等と共に格納できるデータ
•
SDTMデータセット、ADaMデータセットを格納する
フォルダに、CDISC標準に準拠していないデータセッ
トやファイルを格納して提出することは可能か。
•
SDTMデータセット、ADaMデータセットを格納する
フォルダには、CDISC標準に準拠したSAS XPORT形式
のデータセットに加えて、データセットに付随する
XML形式の定義書及びスタイルシート並びにPDF形
式の文書等を格納することは可能。
•
csvファイル、定義書以外のXML形式のファイル、
CDISC標準に準拠していないSAS XPORT形式のデー
タセットは格納しないこと。
FAQ 4-22バリデーション実施における誤認識を避けるため規定。
Q
A
中間解析時のデータ提出
•
中間解析結果に基づき承認申請する場合、中間解析の
ためのカットオフ時点以降、承認申請時までに入手した
データも申請時に提出するデータに含めてもよいか。
•
この場合、中間解析時のカットオフ時点までのデータは
必須、それに加えてカットオフ時点以降のデータを含め
ることも可能。
•
例えば、中間解析後一定期間が経過してから申請され
る場合等では、中間解析以降のデータを含めて申請す
ることが有用と判断される場合がある。
•
中間解析以降のデータを含めて申請する際には、カット
オフ時点までのデータとそれ以降のデータのいずれか
が明確になるようにし、当該データの取扱いについて、
データガイドにおいて説明すること。
FAQ 4-20Q
A
中間解析データの提出方法及び留意点
• 中間解析が実施された臨床試験では、最終解析時のデータに加えて 中間解析に関するデータの提出も必要とされる場合があるか。 • 承認申請時に最終解析時のデータに加えて、中間解析に関するデー タを併せて提出する場合の提出方法及び留意点はあるか。 • 臨床試験の中間解析の結果に基づき試験の中止／継続、重要な試 験デザインの変更の要否や変更内容等に関する判断をした場合、中 間解析に用いた解析データセットの提出を求めることがある。 • 中間解析時の解析データセット及び解析プログラムを提出する際は、 解析データセットの定義書とともに「misc」フォルダに格納し、「申請電 子データ提出確認相談資料様式」及びデータガイドで説明してください。 – 中間解析用のSDTMを作成しない場合は中間解析時点のSDTMの提出は 不要。 • 中間解析時の電子データ提出の要否や提出範囲等については、治験 相談において相談してください。 FAQ 4-24 • 中間解析段階のデータの整備状況を踏まえて格納場所等を指定しています。 • miscフォルダに格納された中間解析データはバリデーション対象になりません。Q
A
継続長期投与データの提出方法
• 試験番号の異なる複数の試験間で継続している長期投与時のデータを集計 する場合（例：第III相試験（試験番号001）完了後、引き続き継続投与試験（試 験番号002）に組み入れられた同一症例のデータを2試験間にわたり集計する 場合。なお、第III相試験のデータは承認申請時に提出済）、どのようにフォル ダ名を規定して電子データを追加提出すればよいか。 • このような状況で追加提出する場合、追加提出データ（試験番号001と002の 併合）は試験番号002のフォルダに格納して提出してください。 – （Q3-20：承認申請後のCDISC準拠データのデータセットの追加提出方法及び手段、も参 照。） • 複数試験間の併合データにおいては、データセット上でいずれの試験に由来 するデータなのかが分かるようにしてください。 • データガイドにおいては、複数試験間の集計データを追加提出する旨とデータ の集計方法、及び追加提出データにおける継続投与試験からの新規症例の 組み入れの有無等をはじめとした留意点について説明してください。 • データの集計方法や提出方法の詳細については、必要に応じて申請電子 データ提出確認相談において相談してください。 FAQ 4-25 継続試験に関する提出方法とeCTD項番との関係については現在整理中です。Q
A
本日の内容
•
次世代審査の準備状況
–
全体の進捗
–
パイロット実施結果
•
申請電子データ提出確認相談の実施状況
•
CDISC標準準拠データ提出における留意点
–
技術的ガイドの改正について
–
FAQの公開及び改訂について
–
申請電子データ提出に際して利用可能な規格
–
バリデーションルールとバリデーション実施につい
て
申請電子データ提出に際して利用可能な規格一覧
•
データ標準等について受け入れ可能なバージョ
ンを示したもの。
•
申請電子データの標準と、統制用語および外部
辞書標準の2シートからなる。
•
以下よりダウンロード可能
–
http://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/about-reviews/p-drugs/0028.html
–
ZIPファイルに、英語版・日本語版の両方が含まれる。
•
バージョンの受入れ可否は、申請者が承認申請
書に記載する提出年月日を基準に判断する。
技術的ガイド4.1.3申請電子データの標準（平成27年7月30日）
用途 規格 バージョン 実装ガイド バージョン 形式 受付開始時期 (YYYY-MM-DD) 受付終了時期 (YYYY-MM-DD) 備考 データセット -提出 SAS Transport (XPORT) 5 - XPT 2016-10-01 データセット SDTM 1.4 3.2 XPT 2016-10-01 データセット SDTM 1.3 3.1.3 XPT 2016-10-01 データセット SDTM 1.2 3.1.2 Amendment1 XPT 2016-10-01 データセット SDTM 1.2 3.1.2 XPT 2016-10-01 データセット ADaM 2.1 1.0 XPT 2016-10-01 定義ファイル Define 2.0 - XML 2016-10-01 定義ファイル Define 1.0 - XML 2016-10-01 文書 PDF 1.4-1.7 - PDF 2016-10-01 詳細は原則 としてeCTD に含める PDFの仕様統制用語および外部辞書標準（平成27年7月30日）
統制用語標準 バージョン 受付開始時期
(YYYY-MM-DD)
受付終了時期
(YYYY-MM-DD) 備考 CDISC Controlled Terminology 2009-02-17以降 2016-10-01
MedDRA 8.0以降 2016-10-01
WHO Drug Dictionary Enhanced 2008:3
