444 Jpn. J. Clin. Immunol., 30 (6) 444~454 (2007) 2007 The Japan Society for Clinical Immunology 総 説 多発性筋炎 皮膚筋炎における自己抗体とその臨床免疫学的意義 平形道人 Autoantibodies

慶応義塾大学医学部 内科

総 説

多発性筋炎・皮膚筋炎における自己抗体とその臨床免疫学的意義

Autoantibodies and their clinical signiˆcance in idiopathic in‰ammatory myopathies;

polymyositis/dermatomyositis and related conditions

Michito HIRAKATA

Department of Internal Medicine, Keio University School of Medicine (Received November 6, 2007)

summary

The in‰ammatory muscle diseases, polymyositis (PM) and dermatomyositis (DM) are systemic connective tissue disorders characterized by chronic in‰ammation in skeletal muscle and involvement of various systemic organs. The pathogenesis of these heterogeneous diseases is unknown, but appear to mediate an autoimmune disorder that cul-minates in the tissue damage. Autoantibodies directed against various cellular constituents have been detected in patients with PM/DM, and 4050 of patients have autoantibodies (myositis-speciˆc antibodies : MSAs) that are found speciˆcally in myositis patients. These autoantibodies are closely associated with characteristic clinical features and therefore provide us useful information for diagnosis, patient classiˆcation as well as predict of signs, symptoms of myositis, response to treatment, and prognosis.

Autoantibodies to the cytoplasmic antigens, that are involved in protein synthesis or translation related proteins, are seen in patients with PM. Autoantibodies to eight of the aminoacyl tRNA synthetases are each associated with a similar syndrome marked by myositis, interstitial lung disease, arthritis, and other features constituting an ``anti-syn-thetase syndrome.'' However, certain diŠerences of the clinical features associated with each anti-syn``anti-syn-thetase have been noted, although their similarity is impressive. Anti-signal recognition particle antibodies are associated with severe, refractory myositis that diŠers signiˆcantly from anti-synthetase syndrome. Autoantibodies to the nuclear antigen, Mi-2 that is a transcription-regulating protein, are speciˆcally seen in patients with DM responsive to corticosteroid therapy. In recent years, novel MSAs have been identiˆed in clinically amyopathic dermatomyositis (anti-CADM140 an-tibodies) and malignancy-associated myositis (anti-p155 and p155/p140 anan-tibodies), in which autoantibodies have been thought to be negative. For understanding the pathogenic mechanisms of PM/DM, it is important to elucidate the relationship between these novel MSAs and their related clinical entities.

Recently the nature of the target MSA autoantigens has been characterized using molecular biology and proteomic techniques. However, the mechanism of development of MSAs remains unknown. Further analysis of the molecular structure and biological function of target autoantigens recognized by these MSAs might provide the clues to the under-standing of the etiology and pathogenesis of these disorders.

Key words―polymyositis/dermatomyositis; autoantibodies; myositis-speciˆc autoantibodies; aminoacyl tRNA syn-thetase; interstitial lung disease.

抄 録

多発性筋炎/皮膚筋炎（polymyositis/dermatomyositis : PM/DM）は，筋力低下を主徴とする慢性炎症性疾患で， その臨床像は多彩である．本疾患においても他の膠原病と同様，種々の細胞成分に対する自己抗体が高率に検出さ れる．特に，PM/DM に特異的に見出される自己抗体（myositis-speciˆc autoantibodies ; MSAs）は，診断，病型 の分類，予後の推定，治療法の決定など臨床的に有用である．さらに，かかる自己抗体が標的とする自己抗原が細 胞内の重要な生物学的機能を持つ酵素や調節因子であることが同定され，自己抗体産生機序を考える上で重要な情 報をもたらしている．とくに，PM に特異的な抗アミノアシル tRNA 合成酵素抗体や抗 SRP 抗体などが蛋白合 成・翻訳と関連する細胞質蛋白を標的するのに対し，DM に特異的な抗 Mi2 抗体や抗体 p155 抗体などが核内転 写調節因子を標的とすることは，自己抗体と病態形成との関連を考える上で注目される．さらに，従来，自己抗体 が稀とされてきた，amyopathic DM の抗 CADM140 抗体や悪性腫瘍関連筋炎の抗 p155 抗体は早期診断・治療な ど臨床的に有用なばかりでなく，これらの疾患の病因追究に大きな手掛かりを与えるものと期待される．本稿では PM/DM における自己抗体とその対応抗原や臨床的意義について，最近の知見を含め概説する．

表 1 特発性炎症性筋疾患の病型分類（Wortmann ら）と臨床・病理学的特徴，自己抗体 病 型 臨床的・病理学的特徴 自己抗体と臨床特徴 I 多発性筋炎 Polymyositis 成人発症の定型的筋炎．慢性間質性肺炎の合併． 筋線維の壊死．筋線維内に CD8＋T 細胞/マクロ ファージ浸潤． 抗 Jo1 抗体（間質性肺炎，関節炎の合併） 抗 SRP 抗体（治療抵抗性筋炎） II 皮膚筋炎 Dermatomyositis 成人発症で，定型的皮膚症状を伴う．筋線維束周 囲の萎縮．血管周囲に CD4＋T 細胞/B 細胞の浸 潤． 抗 Mi2 抗体（治療反応性良好） 抗 p155（TIF1g）抗体 抗 SAE 抗体 III 小児の皮膚筋炎 Juvenile Dermatomyositis 小児発症の DM．血管炎や石灰沈着の合併．筋線 維束周囲の萎縮（II の成人型より高頻度）． 抗 Mi2 抗体（治療反応性良好） 抗 p155（TIF1g）抗体 IV 悪性腫瘍を合併する筋炎

Myositis associated with malignancy DM が多く，ステロイド反応性不良．生命予後不 良．悪性腫瘍の治療で，筋症状が軽快することも ある． 抗 p155（TIF1g）抗体 V 他の膠原病を合併する筋炎

Myositis associated with collagen vascular disease

SLE，強皮症，MCTD などに合併する筋炎．他 の膠原病の多彩な臨床症状．治療反応性が比較的 良好． 抗 U1/U2 RNP 抗体（治療反応性良好） 抗 Ku 抗体（軽症強皮症の合併，日本人） 抗 PMScl 抗体（強皮症の合併，白人） VI 封入体筋炎

Inclusion body myositis

高齢者．男性が多い．潜行性発症と緩徐な進行． 遠位筋も障害．血清 CK 値上昇が軽微．ステロイ ド治療抵抗性．筋線維内の空胞．核内・細胞質内 の線維状封入体の存在． 陰性 上記病型の他に，DM の一病型として，「筋症状のない皮膚筋炎（Amyopathic DermatomyositisADM）臨床的に筋症状が明らかでないが，定型的 な DM 皮疹とその生検所見を認める」が提唱されている．予後不良な急速進行性間質性肺炎を合併することがあり，抗核抗体は陰性のことが多いとされ た．近年，抗 CADM140 抗体が clinically ADM 患者血清中に見出された．

は じ め に 多発性筋炎/皮膚筋炎（polymyositis/dermatomy-ositis : PM/DM）は，骨格筋の炎症・変性を主徴と する全身性炎症性疾患で，その臨床像は多彩であ る．本疾患においても，全身性エリテマトーデスや 強皮症などの他の膠原病と同様，種々の細胞成分に 対する自己抗体が高率に検出される1,2)_{．特に，PM} /DM に特異的な自己抗体は，診断，病型の分類， 予後の推定，治療法の決定など臨床的に有用である （表 1)2,3)_{．さらに，その対応抗原の多くが蛋白の翻} 訳・合成，遺伝子の修復，転写因子など重要な生命 現象に関わる酵素や調節因子であることが解明さ れ，自己抗体産生機序や PM/DM の病因を考える 上 で重 要 な 情 報 を も た ら し てい る3,4)_{． こ こ で は} PM/DM に見い出された自己抗体とその対応抗原 や臨床免疫学的意義について，最近の知見を含め概 説する． 1. 筋炎に見出される自己抗体 種々の細胞成分に対する自己抗体が PM/DM 患 者の 50～80に検出される1,2)_{．これらの自己抗体} は，（1) 抗 Jo1 抗体，抗 SRP 抗体のように PM/ DM に特異的に見出される筋炎特異自己抗体（my-ositis-speciˆc autoantibodies ; MSAs ），（ 2 ) 抗 U1 RNP 抗体，抗 Ku 抗体のように PM/DM とともに 他の膠原病でも見出される筋炎関連自己抗体（my-ositis-associated autoantibodies ; MAAs），（3) 筋組 織成分，熱ショック蛋白，内皮細胞などに対する自 己抗体に分類される．PM/DM 患者血清に見出さ れる主な自己抗体とその対応抗原，臨床特徴を示す （表 2）． 2. 筋炎特異自己抗体 1) 抗細胞質抗体 (1) 抗アミノアシル tRNA

合成酵素（aminoa-cyl transfer RNA synthetase ; ARS）抗体 (a) 抗 Jo1 抗体とその他の抗 ARS 抗体

アミノアシル tRNA 合成酵素（ARS）はアミノ 酸を ATP の存在下で，対応する tRNA の 3′末端に 結合し，アミノアシル tRNA を合成する反応を触 媒する酵素で，全ての種類のアミノ酸に対応する 20 種類の ARS が細胞質内に存在する． ARS に対する自己抗体の同定は，西海らが PM 患者血清に抗 Jo1 抗体を見出したのが始まりであ る5)_{．そして，抗 Jo1 抗体がヒスチジンのアンチ}

表 2 多発性筋炎・皮膚筋炎における自己抗体とその対応抗原，臨床的意義

自己抗体 対応自己抗原 筋炎における出現頻度 臨床的意義，その他の特徴

筋炎特異自己抗体（MyositisSpeciˆc Autoantibodies）

抗アミノアシル tRNA 合成酵素（ARS）抗体 2530 抗 ARS 抗 体症 候群 （筋炎 ，間 質性

肺 炎 ， 関 節 炎 ， レ イ ノ ー 現 象 ， 発

熱，「機械工の手」）

抗 Jo1 抗体 HistidyltRNA synthetase（50 kDa） 1520 PM＞DM，成人筋炎＞小児筋炎

抗 PL7 抗体 ThreonyltRNA synthetase（80 kDa） ＜5 手指硬化症を持つ SSc との重複，軽

症筋炎

抗 PL12 抗体 AlanyltRNA synthetase（110 kDa） ＜5 間質性肺炎＞筋炎

抗 OJ 抗体 IsoleucyltRNA

synthetase（multien-zyme complex）

＜5 leuRS，lysRS と反応することがある

抗 EJ 抗体 GlycyltRNA synthetase（75 kDa） 510 DM ＞ PM ， 間質 性 肺炎 を 合 併す る

DM

抗 KS 抗体 AsparaginyltRNA synthetase

（65 kDa）

＜5 間質性肺炎＞筋炎

抗 Zo 抗体 PhenylalanyltRNA synthetase

（60 k/70 kDa）

＜1 TyrosyltRNA synthetase

（61～63 kDa）

＜1

抗 SRP 抗体 Signal recognition particle（SRP）

（54 kDa，72 kDa など）

5 重症・治療抵抗性・再燃性 PM，壊

死性筋炎（米国DR5，日本DR8）

抗 Fer 抗体 Elongation factor 1a（48 kDa） ＜1 結節性筋炎，ループス腎炎，ア

トピー性皮膚炎

抗 Mas 抗体 tRNASer_{と関連蛋白（45 kDa） ＜1 アルコール性横紋筋融解症}

抗 KJ 抗体 translation factor（120 kDa） ＜1 成人発症 PM，間質性肺炎，レイノー

現象

抗 CADM140 抗体 未同定 140 kDa 蛋白 50(CADM) CADM に特異的，急速進行性間質性

肺炎を合併することがある

抗 Mi2 抗体 240/218 kDa helicase family protein,

NuRD helicase

510 成人あるいは小児 DM，ショール徴

候など高頻度（白人HLADR7 と 関連）

抗 p155(/p140)抗体 Transcriptional intermediary factor 1g （155 kDa）

20(DM) DM，とくに悪性腫瘍合併 DM

抗 PMS1 抗体 DNA mismatch repair enzyme PMS1

（120 kDa）

7.5（） PMS2, MLH1 に対する自己抗体の併

存

抗 MJ 抗体 NXP2（140 kDa） ＜5 小児 DM, DM（関節拘縮を伴う石灰

沈着の併発）

抗 SAE 抗体 SUMO1 activating enzyme

A(40 kDa)/B(90 kDa）

＜1 DM（嚥下障害，NSIP の併発）

筋炎関連自己抗体（Myositisassociated autoantibodies） 筋炎 Overlap（重複）症候群関連自己抗体

抗 U1 RNP 抗体 U1 small nuclear RNP

（premRNA splicing factor）

10 MCTD，SSc あるいは SLE との重複

症候群

抗 U2 RNP 抗体 U2 small nuclear RNP

（premRNA splicing factor）

＜5 PMSSc 重複症候群 （通常抗 U1 RNP 抗体を伴う） 抗 Ku 抗体 70 k/80 k Da DNAPK regulatory subunit 2030 PMSSc 重複症候群（日本人） SLE あるいは SSc（米国人）

抗 DNAPKcs 抗体 460 kDa DNAPK catalytic subunit ＜5 PMSSc 重複症候群，PM

抗 PMScl 抗体 核小体蛋白複合体1116 proteins

（20110 kDa）

810 PMSSc 重複症候群

（白人HLADR3 と関連）

筋炎非特異自己抗体

抗 SSA/Ro 抗体 Y1Y5 RNP（60 k/52 kDa，Y1Y5

RNA）

1020 重複症候群（Sj äogren's syndrome,

SLE） 抗 SSB/La 抗体 RNA polymerase III termination

fac-tor（48 kDa）

5 重複症候群（Sj äogren's syndrome）

抗 56kDa 抗体 未同定 56 kDa nuclear RNP 86（） 不明（成人 PM）

AntiARS＝antiaminoacyltRNA synthetases; PM＝polymyositis; DM＝dermatomyositis; CADM＝clinically amyopathic dermatomyositis; SUMO＝small ubiquitinlike modiˆerr; MCTD＝mixed connective tissue disease; SLE＝systemic lupus erythematosus; SSc＝systemic sclerosis; RNP＝ribonucleoprotein; PK＝ protein kinase.

図 1 抗アミノアシル tRNA 合成酵素抗体の臨床スペクトラ ム．抗 ARS 抗体の臨床特徴は抗 Jo1 抗体に代表され る“間質性肺炎併発 PM”という均質な病像でとらえ られてきた．しかし，近年，筋炎より間質性肺炎と密 接に関連する抗 PL12，抗 KS 抗体，PM より DM と 関連する抗 EJ 抗体，手指硬化症，軽症筋炎と関連す る抗 PL7 抗体など，各抗 ARS 抗体の特異性による 関連臨床像の相違も示唆されている． コ ド ン を 持 つ tRNA を 特 異 的 に 免 疫 沈 降 す る こ と，抗原性は tRNAhis_{に結合する 50 kDa 二量体蛋} 白にあること，tRNA のヒスチジル化を特異的に抑 制することより，その対応抗原がヒスチジル tRNA 合成酵素（histidyl tRNA synthetase : HisRS）であ

ることが同定された6,7)_{．その後，抗 Jo1 抗体に比}

べ低頻度（5以下）ながら，他の 7 種類の ARS に対する自己抗体（PL7 : threonyl RS8)_{, PL12 :} alanyl RS9)_{, EJ : glycyl RS}10)_{, OJ : isoleucyl RS}10)_, KS : asparaginyl RS11)_{, Zo : phenylalanyl RS}12)_, tyrosyl RS13)_{）が PM/DM 患者血清を中心に同定さ} れた（表 2）． (b) 抗アミノアシル tRNA 合成酵素抗体の臨床 的意義（「抗 ARS 抗体症候群」） 抗 ARS 抗体陽性例は免疫学的特異性や対応抗原 の分子構造はそれぞれ異なるものの，筋炎ばかりで なく，間質性肺炎（50～80），多発関節炎（50～ 90），レイノー現象（60），発熱（80），手指 の角質化と色素沈着（「mechanic's hand（機械工の 手）」）などを高頻度に認め，「anti-synthetase syn-drome（抗 ARS 抗体症候群）」と呼ばれる一病型を 形成する2,14～16)_{．その他に，乾燥症状や手指硬化症} との関連も報告されている3,16)_． 抗 ARS 抗体陽性例の筋炎は，筋力低下が比較的 軽度で，ステロイド療法に反応性良好なものが多 い．しかし，米国では，抗 ARS 抗体陽性例の再燃 率が同抗体陰性例に比べ高頻度である（60 vs 20 ）こと2)_{やステロイド療法で部分的な改善は認め} るものの，完全な回復が得られないこと17)_も報告さ れている． 間質性肺炎は一般的に慢性型が多く，胸部 X 線 所見では横隔膜が挙上し，肺容量（下葉）が減少す る，いわゆる「shrinking lung（縮小肺）」が特徴的 である18)_{．しかし，急性増悪例もあり，慎重な経過} 観察を要する．自験例の筋炎と間質性肺病変出現時 期を検討すると，筋炎先行例（33），間質性肺炎 先行例（29），同時診断例（38）であった．し たがって，典型的 PM/DM ばかりでなく，間質性 肺炎が先行する筋炎，特発性間質性肺炎症例でも， これらの自己抗体の測定は，診断，症状出現の推測 など臨床的に有用である．組織学的所見では NSIP が多いとされるが，OP や UIP も見られる18,19)_． 多発性関節炎は，抗 ARS 抗体陽性例の 90以上 に認める筋外症状で，手，手指関節に好発し，非破 壊性が特徴的である．しかし，手指変形（とくに DIP 関節の亜脱臼）をきたす抗 Jo1 抗体と関連す る関節障害も報告されている20)_． 皮膚症状では，「mechanic's hand」として知られ る手指先端指腹の裂溝を伴う角質化が見られること がある21)_{．レイノー現象も高頻度であるが，軽症で} 潰瘍などを形成することは少ない2,3)_． これまで，抗 ARS 抗体の中で最も高頻度に検出 される抗 Jo1 抗体陽性例の“間質性肺炎併発 PM” という均質な臨床像が抗 ARS 抗体陽性例の特徴と されてきた．しかし，近年，筋症状が明らかでない 間質性肺炎例で抗 PL12 抗体22,23)_{，抗 KS 抗体}24)_が 検出されることが報告されている．また，抗 Jo1 抗体は DM より PM 例に高頻度に検出されるとさ れてきたが，抗 EJ 抗体と DM 皮疹との密接な関 連25)_{，抗 PL7 抗体と手指硬化症を持つ PM強皮} 症重複症候群26)_{，あるいは軽症筋炎}27)_{との関連が報} 告され，各抗 ARS 抗体が特徴的臨床像を持つこと が示唆されている（図 1）． (c) 抗アミノアシル tRNA 合成酵素抗体の産生 機序 膠原病患者血清に見出される自己抗体の対応抗原 の多くが細胞障害性 T 細胞から脱顆粒で放出され る granzyme B (grB）の基質であることが報告され ている．Casciola-Rosen らはいくつかの ARS のが grB の基質であり，Jo1 (HisRS）が grB により N 末端領域（アミノ酸残基 48 番目）で特異的に分解 されることを報告している28)_{．この grB により分}

図 2 抗 Jo1(HisRS）抗体産生と組織障害のメカニズム．

(1) 外来ウイルス感染，toxin(?）への曝露などにより筋・肺組織が障害される．放出された HisRS が granzyme B(grB）など によるアポトーシスで coiled-coil 構造などを持つ HisRS 分解産物を生じる．

(2) CCR5 レセプターなどとの相互作用により，未分化樹状細胞，単球/マクロファージの遊走が誘導される．HisRS および grB 分解産物は未分化樹状細胞に貪食され，新たな ARS 自己抗原エピトープが浸潤する HisRS 特異的 T 細胞に提示され，活性 化する．さらに，ARS エピトープ特異的 B 細胞が活性化し，抗 Jo1(HisR1）抗体を産生する．このように antigen driven な状 態が惹起されると，抗原特異的細胞障害性 T 細胞も活性化され，筋・肺の障害が進行する． 解され新たに生じた HisRSN 末端領域断片が自己 免疫異常を引き起こすとともに，chemoattraction により筋や肺などに炎症性細胞浸潤を誘導する機序 が提唱されている（図 2.「抗 Jo1 (HisRS）抗体 産生と組織障害のメカニズム」仮説)29,30)_．

近年，Jo1, Mi2, Ku などの MSA の対応抗原が 筋炎の再生細胞に高発現し，自己反応性 T 細胞の 標的となる可能性が示された31)_{．一方， Levine ら} は，grB 易分解性構造を認識する抗 Jo1 抗体を作 製し，grB 易分解性構造を持つ HisRS が筋組織に なく，肺組織に豊富に存在することを報告した32)_． これらの成績は，抗 Jo1 抗体の筋炎，間質肺炎発 症との関連機序を考える上で注目される．今後，抗 ARS 抗体産生やこれらの病態形成の引き金となる ウイルスや toxin の検証，動物実験モデルにおける 抗 ARS 抗体産生や組織障害メカニズムの追究が課 題である． (2) 抗 SRP 抗体

シグナル認識粒子（Signal recognition Particle : SRP）は 7SLRNA と 6 種類のポリペプチド（72, 68, 54, 19, 14, 9 kDa）から構成される細胞質リボ核 蛋白で，54 kDa サブユニットとの結合により膜蛋 白や分泌蛋白 N 末端のシグナル配列を認識し，リ ボソームで合成された蛋白が粗面小胞体膜を通過し 細胞外へ移動するのを調節する33)_{．この SRP に対} す る 自 己 抗 体 は 筋 炎 患 者 の 約 5  に 検 出 さ れ る15,34)_{．抗 SRP 抗体の主要エピトープが存在する} とされる 54 kDa サブユニット蛋白ばかりでなく， 各 蛋 白 サ ブ ユ ニ ッ ト に 対 す る 免 疫 学 的 多 様 性 ， 7SLRNA に対する自己抗体の存在も明らかとなっ た35)_． 抗 SRP 抗体はゴットロン徴候など DM 皮疹のな い PM に検出され，悪性腫瘍や他の膠原病の併発 は少なく，典型的 PM（Bohan 分類 Type I）と関 連 する15,34)_{． 一 方 ，抗 ARS 抗 体 陽 性 例と は 異 な} り，間質性肺炎，多発関節炎，レイノー現象などの 筋外症状の合併頻度は低い．また，筋炎はステロイ ド抵抗性，再燃性が特徴的で，しばしば免疫抑制薬 の併用を余儀なくされ36)_{，近年，リツキシマブ（抗} CD20 モノクローナル抗体）の有効例も報告されて いる37)_{．筋生検では，壊死・再生像はあるものの炎} 症性細胞浸潤を認めないのが特徴的である36,38)_．し たがって，本抗体は抗 ARS 抗体とは異なる PM 病 型と関連し，筋炎の経過観察，予後推測の上で重要 な自己抗体である．一方，抗 SRP 抗体が強皮症や 関節リウマチなど PM 以外のリウマチ性疾患でも 少数ながら検出されることも報告され，その抗原エ ピトープの相違などが検討されている39,40)_．

(3) その他の抗細胞質抗体

抗 Fer 抗体は限局性結節性筋炎例に見出され， GTP 存 在下 でア ミノア シル 化 tRNA と結 合す る elongation factor 1a と考えられる 48 kDa 蛋白と反 応する41)_{．筆者が見出した抗 Fer 抗体陽性 4 例の診} 断は，米国人 2 例（筋炎 1 例，筋症状のない重複症 候群 1 例），日本人 2 例（再発性紅斑を伴うループ ス腎炎 2 例）で，必ずしも筋炎に特異的でなかっ た42)_{．アトピー性皮膚炎例でも抗 elongation factor} 1a 抗体が検出されることも報告されており，今後 の検討が必要である43)_{．抗 Mas 抗体は PM 発症に} アルコール関連横紋筋融解症が先行した 2 例に見出 され，HLA は DR4, DRw53 であった44)_{．両抗体陽} 性例ともに抗 ARS 抗体症候群の臨床像は認めなか った． 抗 KJ 抗 体 は 抗 ARS 抗 体 症 候 群 の 臨 床 特 徴 （PM，間質性肺炎，レイノー現象）を持つ 2 例に 検出された抗細胞質抗体であるが，tRNA 成分を免 疫沈降せず，アミノアシル化反応を抑制しなかっ た45)_{．抗 KJ 抗体の対応抗原は同定されていないも}

のの，グロビン mRNA の in vitro translation を抑 制し，翻訳・蛋白合成に関与するものと考えられる．

2) 抗核抗体

(1) 抗 Mi2 抗体

抗 Mi2 抗体の対応抗原は 200～34 kDa の少なく とも 8 蛋白から構成される複合体で，その中で， Mi2a (240 kDa）と Mi2b (218 kDa）が標的分子 とされる46)_{．Mi2b は nucleosome remodeling} dea-cetylase (NuRD) complex と呼ばれ，ヒストンのア セチル化による遺伝子の転写に関与する helicase family の一つで，ヌクレオソームのリモデリング に関わると考えられている47)_． 抗 Mi2 抗体は米国の PM 患者の 8，DM 患者 の 15～20に検出され，DM の疾患標識自己抗体 と考えられている2,3,48)_{．本抗体陽性例にはゴット} ロン徴候やヘリオトロープ疹とともに，ショール徴 候，V 徴候を高頻度に認める．その筋炎は抗 ARS 抗体陽性例に比べ，軽症のステロイド反応例が多 く，小児 DM でも検出される．白人例では HLA DR7 との密接な関連が報告されている2,49)_．本抗体 は本邦では稀とされていたが，教室の PM/DM 症 例を免疫沈降法で検討したところ，DM の約 10 に特異的に検出され，抗 ARS 抗体陽性例と異な り，間質性肺炎，関節炎が低頻度で，ステロイド反 応性良好な病型と関連していた．最近，紫外線曝露 と DM および抗 Mi2 抗体産生との関連が示唆さ れ，自己免疫における気候因子の影響を考える上で 興味深い50)_． (2) 抗 Ku（p70/p80）抗体 抗 Ku（p70/p80）抗体の対応抗原は 70 kDa と 80 kDa 蛋白のヘテロ二量体で，dsDNA 存在下で複 製・転写因子を燐酸化する DNA 依存性プロテイン キナーゼ（DNA PKcs）の調節因子と同定された51)_． 本抗体は，本邦では筋力低下，皮膚硬化が軽微で， 生 命 予 後 良 好 な PM 強 皮 症 （ systemic sclerosis ; SSc）重複症候群に見出される自己抗体である．し かし，欧米では重複症候群での検出率は低く，むし ろ SLE に出現頻度が高い．我々は，日本人抗 Ku （p70/p80）抗体陽性例の HLA クラス II 遺伝子を 検討し，全例が DPB10501 を持ち，DRB10901 DQA10302DQB10303 ハプロタイプが筋炎発症 と密接に関連することを報告した52)_{．DNA PKcs} (460 kDa 蛋白）に対する自己抗体も PM あるいは PMSSc 重複症候群例を中心に見出されることが明 らかになっている53)_． (3) 抗 U1 RNP 抗体 U1RNP は U1snRNA と 9 つのポリペプチド 70 K (70 kDa), A(34 kDa), B'/B(29/28 kDa), C(22 kDa), D(16 kDa), E(13 kDa), F(12 kDa), G(11 kDa）からなり，premRNA のスプライシングに関 与する．とくに，70 K ポリペプチドに対する自己 抗体は筋炎と関連すると報告されている54)_．同ポリ ペプチドはマウスレトロウイルス gag 蛋白，インフ ルエンザ B ウイルス蛋白分子相同性が報告され， 同抗体産生との関連も推定されている． 抗 U1 RNP 抗体は種々の結合織疾患に検出され るが，とくに PM/DM, SLE, SSc の重複症状を持 った症例に見出される．レイノー現象，ソーセージ 様手指，手背腫脹，手指硬化症，非破壊性関節炎が 特徴的で，経過とともに SLE, SSc（確実）診断例 となる症例もある．筋炎はステロイド反応性良好 で，抗 ARS 抗体と類似した臨床特徴を持つが，間 質性肺炎は低頻度である． (4) 抗 U2 RNP 抗体

U2 RNP に特異的な A′(32 kDa）と B″(28.5 kDa） 蛋白を認識する抗 U2 RNP 抗体が PMSSc 重複症 候群例血清に見出されている．B″ポリペプチドが U1 RNPA ポリペプチドと共通アミノ酸配列を共 有することから，B″エピトープに対する自己抗体 は U1 RNP 分子とも反応する．抗 U2 RNP (A′抗

体），抗 U1/U2RNP（B″）抗体の双方とも PMSSc 重複症候群と関連し，その筋力低下，皮膚硬化は軽 症である55)_． (5) 抗 PMScl 抗体 抗 PMScl 抗体の対応抗原は核小体，核に存在し， 110～20 kDa の 11～16 種のポリペプチドより構成 され，リボソーム粒子 assembly への関与が推定さ れている．本抗体は，PMSSc 重複症候群に特異的 に見い出された自己抗体で，PM は軽症で SSc は限 局型が特徴的である56)_{．抗 PMScl 抗体陽性白人例} の 75～100が DR3 を持ち，同抗体と HLA DR3 との密接な関連が報告されている56)_{．HLA DR3 が} 1以下の日本人での出現頻度は極めて稀である． 3. 新たな筋炎特異自己抗体

1) 抗 clinically amyopathic dermatomyositis (CADM)140 抗体 筋炎症状（筋力低下や血清筋原性酵素の上昇）の 乏しい CADM は，抗 ARS 抗体などの筋炎特異自 己抗体が検出されず，治療抵抗性の急速進行性間質 性肺炎を併発するのが特徴とされてきた．教室で は，白血病由来 K562 細胞を用いた免疫沈降反応に より，CADM 患者 15 例中 8 例（53）が特異的に 140 kDa 蛋白を認識することを見出し，抗 CADM 140 抗体と命名した57)_{．CADM 患者 15 例中 13 例} は間質性肺炎を合併し，5 例が急速進行性間質性肺 炎であったが，内 4 例で同抗体が検出された．本抗 体は CADM，特に，急速進行性間質性肺炎合併と 関連し，かかる難治性病態の早期診断に有用なマー カーとして期待される．本抗体は II 型肺胞上皮細 胞由来の A549 細胞を基質として用いると強い反応 性を示し，肺胞上皮障害との関連も示唆され，病態 形成機序の上でも注目される． 2) 抗 PMS1 抗体

Casciola-Rosen らは，DNA mismatch repair en-zyme の一つ，PMS1 に対する自己抗体が自己免疫 性筋炎 53 例中 4 例（7.5）に特異的に検出される

ことを報告した58)_{．本抗体は，DNA の修復，ある}

いはリモデリングに関与する分子を標的とし，同様 にアポトーシスの際に働くグランザイム B の基質 である DNAdependent protein kinase, Poly(ADP ribose) polymerase, Mi2，および他の DNA mis-match repair enzyme である PMS2, MLH1 に対する 自己抗体を併存することが多い．筆者も hPMS1 (120 kDa）を免疫沈降する日本人 11 例（PM 重複 症候群 6 例，DM 2 例，特発性間質性肺炎 2 例，強 皮症 1 例）を報告したが，臨床意義の検討は今後の 課題である59)_． 3) 抗 MJ 抗体 Oddis らは，K562 細胞を用いた免疫沈降法で， 炎症性筋疾患 80 例中 14 例血清に 140 kDa 蛋白を 認識する自己抗体を見出し，抗 MJ 抗体として 報 告した．MJ 例は関節炎，関節拘縮，石灰沈着，消 化管血管炎を合併した難治性再発 DM で，本抗体 陽性 14 例中 13 例が DM であった．4 例に血管炎， 6 例に関節炎，8 例に関節拘縮を伴う石灰沈着を認 めた60)_{．本抗体は小児 DM でも検出されることが} 報告されている．TargoŠ らは，抗 MJ 抗体の対応 抗原が small ubiquitin-like modiˆer (SUMO）関連 核蛋白で，転写調節に関与する NXP2 であること を報告した61)_． 4) 抗 p155 抗体 TargoŠ らは，小児 DM や悪性腫瘍関連 DM も含 む炎症性筋疾患を対象に，HeLa 細胞/K562 細胞の 免疫沈降反応・免疫ブロットにより，155 kDa 蛋白 に対する新たな自己抗体を見出した62)_{．同抗体は} 244 例中 51 例（21）｛小児 DM 30 例（29），小 児他の膠原病重複（CTD）筋炎 5 例（33），成 人 DM 8 例（21），悪性腫瘍関連 DM 6 例（75 ），成人CTD 筋炎 2 例（15）｝に検出され，と くに DM 特異自己抗体と考えられた．また，本抗 体陽性成人例は Vsign を高頻度に持ち，間質性肺 炎の併発は認めなかった．免疫遺伝学的検討では， 同抗体陽性例は Caucasian 筋炎例に特徴とされる DQA10301 と関連していた．抗 p155 抗体は予後 不 良な 悪 性 腫瘍 関 連 DM と 関連 し ， そ の早 期 診 断・治療など臨床的に有用なばかりでなく，かかる 難治性病態の解明にも役立つことが期待される．そ の対応抗原が，マススペクトロメトリーなどにより 転写関連核蛋白 transcriptional intermediary factor 1g と同定された63) 一方，日本人患者では，Kaji らが 155 kDa と 140 kDa 蛋白を認識する自己抗体を筋炎患者 52 例中 7 例（13）に見出した64)_{．抗 p155/p140 抗体陽性} 例 は DM 皮疹 が 多 く， 間 質 性肺 炎 は 認 めな か っ た．特に，悪性腫瘍が同抗体陰性例に比べ，優位に 高頻度である（71 vs.11）と報告した．TargoŠ らの p155 と抗 p155/p140 抗体は同一の可能性が考 えられるが，その異同の確認が必要である．

5) 抗 SAE (SUMO1 activating enzyme）抗体 Betteridge らは，免疫沈降法と MALDITOF マ ススペクトロメトリーを用い，DM2 例血清中に small ubiquitin-like modiˆer 1 (SUMO1) activating enzyme A subunit (SAE1 ; 40 kDa）と SUMO1 ac-tivating enzyme B subunit (SAE2 ; 90 kDa）に対す

る抗核抗体を同定した65)_{．SUMO は蛋白合成酵素} や転写因子などの特定蛋白の翻訳後修飾において重 要な役割を果すことが知られている．抗 SAE 抗体 陽性 2 例は，広範な皮膚病変（爪床血管拡張），嚥 下障害，NSIP を併発していた．対応抗原の生物学 的機能から自己抗体産生への関与が示唆されるが， 本抗体陽性症例は限られており，関連病態の検討な どは今後の課題である． お わ り に PM / DM は ， 筋 炎 を 中 心 に ， 皮 膚 症 状 ， 関 節 炎，間質性肺炎などを併発し，多彩な病像を呈す る．かつては，自己免疫現象が乏しいとされた本疾 患でも，これまで述べたように重要な生命現象に関 わる細胞内成分に対する多彩な自己抗体が見出され ている．したがって，PM/DM は，病因的にも， 臨床的にも均質な疾患ではなく，多様な臨床病態群 とも考えられる． 従って，均質な臨床病型と密接 に関連する筋炎特異自己抗体は，診断，病型分類， 治療法の選択，臨床経過・予後の推定など臨床的有 用なだけでなく，病因や病態を追究する上で重要な 手掛かりを提供することが期待される．近年，自己 抗体産生機序は，アポトーシス，免疫遺伝学的背 景，自己反応性 T 細胞の関与などから盛んに検討 されてきたが，未だ不明な点が多い．その中で，抗 ARS 抗体，抗 SRP 抗体など PM 関連抗体の標的が 細胞質内蛋白合成調節因子であるのに対し，抗 Mi 2 抗体，抗 p155 抗体など DM 関連抗体の標的が核 内調節因子であることは，筋炎特異自己抗体の病態 形成への関与を考える上で重要な知見である．今 後，筋炎特異自己抗体と臨床像との関連機序の追 究，対応自己抗原の分子構造と生物学的機能の解 明，さらに筋炎特異自己抗体産生と関連する遺伝子 の追究などが，筋炎だけでなく，広く自己免疫疾患 の病因解明や治療法の開発に役立つものと期待され る． 文 献

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