私の乳癌の診断と治療
まさい乳腺クリニック
正井良和
乳癌の病理
診断技術の進歩と意識の高まりにより早い段階 の乳癌が増えている。
ステージ０は15％、１は40％、２は20％、３は10 ％、４は5％程度の印象。
過去の乳癌の治療成績
約８５％ 約７５％ 約７０％ 約４０％ 約１０％ （１０年生存率）20年以上前
１
0年以上前
治療法の進歩により治る人がどんどん増えている。 私個人はステージ４でも治癒をめざして良い時代が 来たと考えている。乳癌治療の特色
• 有効な抗癌剤が多い
• ホルモン療法が有効
• 分子標的治療剤ハーセプチンやタイケルブが使える
• 骨転移に対しゾメタなどが有効（ゾメタは再発予防効果もある）
•温存手術の割合が増加し、9割以上に施行されている
• センチネルリンパ節生検が広く行われるようになり、QOL（quality oflife：生活の質）を損ねる後遺症である上肢浮腫が減尐してきた
手術
薬物療法
概ね進行が遅く、治療によく反応するため比較的治りやすい癌です
• I．診断
–
診断の流れ
–
病理学的検査
• III．薬物療法
–
ガイドライン
–
ホルモン療法
–
化学療法
術後補助化学療法 術前化学療法 転移性乳癌の治療• II．手術
–
整容性向上のために
–
センチネルリンパ節生検
I. 診断
診断の流れ
診断の流れ
問診・視触診
マンモグラフィ
(MMG)
乳腺超音波
(US)
良性
乳癌
CNB・FNA・
US下MMT
マンモトーム
(MMT)生検
異常なし
CT・MRI etc.
治療へ
3-12か月後の再診または
切除（生検）
1-2年毎の検診
若年者で省略の場合あり USで腫瘤なく異常石灰化のみ＊ USで腫瘤あり＊＊
血性乳頭分泌のみの場合は細胞診と共に
MRIを行う
ここまでがマンモグラフィー検診マンモグラフィ（
MMG
）
腫瘤
腫瘤のカテゴリー分類
形態
境界
濃度
円形 多角形 分葉形 不整形 明瞭平滑 微細鋸歯状 不明瞭 スピキュラ 評価困難 脂肪濃度 高濃度 等濃度 １ 異常なし ２ 良性 ３ 高確率で良性 ４ 悪性の疑い ５ 悪性 2 3 4 5石灰化のカテゴリー分類
良性石灰化（１，２）
鑑別が必要な石灰化
血管 線維腺腫 円形 中心透亮性 瀰漫性 領域性 集簇性 線状 区域性 微小円形 淡く不明瞭 多形性・不均一 微細線状 2 2 3 5 3 3 4 5 3,4 4 5 5 １ 異常なし ２ 良性 ３ 高確率で良性 ４ 悪性の疑い ５ 悪性マンモグラフィーの問題点
• 若い方は乳腺が多く、腫瘤が見分けにくい
→だからMMG検診は40歳以上。
• 「はずかしい」
→当院では女性技師が月水土に来ます。
• 「痛い」
→おなかの脂肪をつまんでも痛くないように、痛むのは
乳腺である。正確な診断のためにも生理のある方の検
診は乳腺が柔らかくなる生理後（開始後
5-12日）が良い。
乳腺超音波カテゴリー分類
私の病理検査法
超音波で異常あり
5mm以上
USガイド下針生検
CNB:coreless needle biopsy穿刺吸引細胞診
FNA：fine needle aspiration ABC：aspiration biopsy cytologyマンモトーム生検
経過観察
yes
yes
yes
no
no
no
ＵＳ下マンモトーム生検・
切除生検
MMGでcat.3以上の石灰化
USガイド下FNA
判定困難
判定困難
• 吸引細胞診（FNA, ABC）
多くの場合良性・悪性の鑑別のみ
乳管内乳頭腫と非浸潤癌の鑑別が困難な場合あり
• 針生検(CNB)
組織診で免疫染色が可能。治療決定に必要
ER/PgR,
HER2, MIB-1等を検査できる
• マンモトーム(MMT)
多量に採取できるため病理診断はさらに確実だと思う
がそれほどのメリットはないと思う。
小さな良性腫瘍を全部切除することができる
マンモトーム生検
神戸中央市民病院では
2006年5月よりステレオガイド下マンモトーム（日立製）を
導入した。現在も神戸市には
1台しかない。（エコーガイド下のマンモトーム生検を
行っているところはある）
II. 手術
整容性向上のために
整容性向上のために
（
A） 組織欠損部の充填
（
B） 皮膚切開の工夫
センチネルリンパ節生検
これまでの乳癌手術では腋窩リンパ節はすべて郭清され、
その結果
20-30%の確率で上肢浮腫が発症していた。
転移の無いリンパ節の切除は有害無益である。そこで術
前転移が無いと診断した症例に対し、最初に転移する
はずのリンパ節（センチネルリンパ節）の生検を行い、転
移がなければ以下の郭清を省略する方法が導入された。
同定には色素法・
RI法があるが、我々はさらにICG蛍
光法（
PDE法）を開発した。
III. 薬物療法
ガイドライン
ホルモン療法
ガイドライン
大規模臨床試験の結果に基づいた、個々
の症例に最適な治療を行うための目安
治療全般 ー 日本乳癌学会・ＮＣＣＮ（米）・・・
生存率 1.00 術後の年数 1 12 0.75 0.50 0.25
ガイドラインに基づいた治療
0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 P<0.00005ガイドラインから外れている治療
カナダでの1,541 人の調査(1988~1992) JCO 22: 3685, 2004ガイドラインに基づく治療
St. Gallen 2009
(St. Gallen 2011はほとんど同じ)
ER(+)
ER(-)
HER2（+）
C+Tr+H
C+Tr
HER2(-)
H±C
C
2011年St.Gallenではこれらのgroupはホルモン反応性の強度・Ki-67値・
HER2によってLuminal A(低悪性度)とLuminal B(高悪性度)に再編された
Adjuvant! Online
例）
60歳 ER(+) grade2 2.1-3.0cm リンパ節転移1-3個 の10年生存率
術後療法 ： アロマターゼ阻害剤
+ 化学療法（AとA→TAXANの比較）
・術後補助化学療法の効果がわかるインターネットの無料サイト
・米国
San Antonio data baseなどを基に作成
ホルモン療法
女性ホルモン（エストロゲン）が増殖に必要
な乳癌（ホルモン反応性乳癌）に対し、女性
ホルモンを減らしたり働きを弱めることで抗
癌作用を発揮する
乳癌のホルモン療法
ER陽性細胞が1％以上のホルモン反応性乳癌患
者（約2/3）
に行う。
術後補助療法では
5年間投与が目安
である。ただ
し10年行ったほうが良いという臨床試験結果も出始
めている。
抗癌剤感受性の低い高齢者には副作用の点から
も良い適応になる。
最近ER陽性・HER2陰性乳癌に乳房温存率向上を
目的とした術前ホルモン療法がおこなわれるように
なった（針生検でMIB-1を再検することにより早期に
効果判定ができる）。
ホルモン療法の作用点
MPA（ヒスロンH/プロベラ）
の作用機序は多岐にわたっている
リュープリン ゾラデックス ノルバデックス フェアストン アリミデックス フェマーラ アロマシン化学療法
ＤＮＡ合成などを阻害し、増殖能の高い細胞
を無差別に攻撃する
→ 毛母細胞や腸管など増殖能の高い正常細胞
術後化学療法
(adjuvant)
治癒率の向上
無再発生存期間の延長
術前化学療法
(Ｎeo-Ａdjuvant Ｃ)
(Ｐrim.Ｓystemic Ｔ)
乳房温存率の向上
抗癌剤感受性の確認
（他adjuvantと同じ）
転移性乳癌
延命
症状緩和
QOL向上 （治癒？）
乳癌の状態によって以下の3つに分けられ、それぞれ治療の目的が異なる
私の術後化学療法
• 化学療法が必要な症例は術前化学療法を行っているため
適用例はほとんどない
• 適否はSt.GallenとNCCNに基づいている
• 再発して後悔しないように私はややover気味にしている
• 術前化学療法の後の高再発危険群に対しTS-1/Xelodaを
投与することもある（特にtriple negativeのnon-pCR症例）
最近ER(+)乳癌でCの重要性が低下したような潮流がある
が（St. Gallenなど）、C+H≒Hが示されるまで私のなかでC
の重要性は変わらないだろう
化学療法の適否が判断困難な症例は多数存在する
免疫組織染色でKi67（MIB-1）の発現割合 を測定する。 Oncotype DXなどキット製品による測定。 保険適応無く実費で約50万円の患者負担。 ↓ Prospectiveな検証は現在進行中である （結果は出ていない） ↓ 2011年St.Gallenでは30％以上を高値、 15％以下を低値とする どれかひとつでもあれば化学療法？32歳 女性 左乳癌 T2（2.5cm） N1(1/4) M0
IDC(Papillo-tubular ca.) Grade3
ER(+)>10% PgR(+)>10% HER2(1+)
2006.5 Bt+Ax 施行
Adjuvant : 5’-DFUR 1年間 ・ Zol+TAM 2年間投与中
2008.5 胸壁再発（切除）から肝転移・左PSLN再発発見
5.30 神戸中央市民病院紹介
6.2 DOC75 ①
6.23 DOC75 ②
CT：08年5月→11月 PET：08年4月→09年3月
私の
ER(+)HER2(-)化療方針
• ER(+)HER2(-)は他のtypeに比べて著効率が低いこ
とは承知しているが、再発して後悔しないためにも
適応を広くしている（するだけしたら再発しても仕方
がない）。
• 閉経前患者には効果が高く、積極的に使用したい
（年齢が評価項目から落ちたのは納得できない。
40歳で再発するのと80歳で再発するのは社会的意
味合い、quality of
total
lifeが違う）。
ただし、ホルモン療法が適当と考えられる症例
には術前からホルモン治療だけを行う
投与後
2週目以降に針生検を再施行しMIB-1
値の変動をみて治療をそのまま続行するか追
加・変更するかを決めている
乳癌術前化学療法の意義
1.
本来なら乳房切除術が必要な３ｃｍ以上の乳癌に対し
ても腫瘍を縮小させることにより
乳房温存術の可能性
をもたらすこと
2． 温存可能症例に対してもさらに腫瘍を縮小させることに
より、切除範囲を縮小させて
乳房変形の尐ない手術
の
可能性をもたらすこと
3． 原発巣消失例は
予後が改善
すること
4． 抗癌剤の有効性がin vivoの状態で検証でき、無効な
抗
癌剤の無駄な投与をしなくてすむ
こと・
再発時の薬剤
選択の参考になる
こと
• St. Gallenなどのガイドラインで化学療法が必要とされた
症例に積極的に行っている。
• 乳房温存を希望されないなど、乳房切除術が前提であっ
ても抗癌剤の反応性をみるために行うことを勧めている。
• ER(+)PgR(-)乳癌でも縮小率は悪くなく、より美しい温存術
を行うため積極的に行っている。
私の術前化学療法の適応
化学療法を行うべき症例
タイプ別の腫瘍縮小効果
（腫瘍径の積の推移）
開始前 3コース目前 5コース目前 7コース目前 手術前 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 投与前 3コース前 5コース前 7コース前 OPE前 Luminal A Luminal B HER2 Triple Negative私の術前化学療法の基本
regimen
• ER(+)HER2(-)
ABIx４→（EC+Xel)x4→
手術
→ホルモン療法（5年）
• HER2
（ABI+Tr)x４ → (EC+Xel)x4 →
手術
→ Tr x14（±ホルモン療法）
• Triple negative
ABIx6→ (EC+Xel)x6 →
手術｛
→ TS-1/Xeloda(1-2年)}
• 高危険群と判断すればそれぞれ６コース行う • 心疾患合併例でTC（DOC+CPA）を行うことあり
• ＴＡＸＡＮは血管新生阻害作用があるため術後療法ではＥＣ+Xelを先行している • ＥＣ＜EC+Xelである
• Anthracycline containing regimen単独よりTAXANE
を加えたほうが術前化学療法の成績がよいが、
投与
順の根拠はない
。
• Preliminary study（FEC→DOC)でFECよりDOCのほう
が腫瘍縮小率・有害事象とも勝っていたためDOCを
先行させた。
DOC 75 x 4 followed by FEC 75 x 4
根拠
効果予測のための短期術前療法
増殖因子としての癌遺伝子
Ki67(免染抗体：MIB-1)
が
ERやHER2と比肩する予後因子・治療決定のための
因子として認識されるようになった。
ER(+)HER2(-)で化学療法適用の重要な指標である
（cut off lineは14%が有力）。
一方、術前にホルモン剤・抗癌剤を２週間投与しても
腫瘍径はほとんど変わらないがMIB-1は大きく変動し、
症例
56歳 女性 T2（23mm） N0 M0
浸潤性乳管癌(
metaplasric carcinoma
） Grade 3
ER(-)0% PgR(-)0% HER2(0)
MIB1 80%
09.2.20 3.10
TS-1:100mg/日
7日間
5日間
２休 ３休Bp+SLNB
Metaplastic carcinoma
pT2 pN0 ｆ ly- v- Grade 3
広範なDCISあり
MIB1 ： ８０％ → ６％
Adjuvantは DOC→TS-1を行った。
再発乳癌
• 再発後の平均生存期間は約５年
• 遠隔再発症例はほとんどが癌死
• 局所再発（乳腺・所属リンパ節）は４人に１人が癌死
局所再発は小さな段階で見つかることが多く、局所再発が 遠隔転移をもたらすというより偶々局所再発と遠隔再発が 同時期に起こったと考えるべきか進行・再発癌に対する治療
治癒させることは困難
縮小は必ずしも延命につながらない（TTPが重要）
継続投与による長期不変も期待する効果のひとつ
過大な副作用は逆効果
悪液質の増悪 治療はHortobagyi（１９９７）の治療アルゴリズムに基づいて行うことが一般的である
Modified Hortobagyiのひとつ
進行・再発癌に対する治療
治癒させることは困難？
縮小は必ずしも延命につながらない（
TTPが重要）
継続投与による長期不変も期待する効果のひとつ
過大な副作用は逆効果
悪液質の増悪 治療はHortobagyi（１９９７）の治療アルゴリズムに基づいて行うことが一般的である 悪液質の増悪 悪液質の増悪
術前化学療法で
pCRに普通感がある
現在、無治療例に対しては？
比較的効きにくい肝や肺に対して手術・
放射線・
RFAは？
症例によっては治癒を目指すべきで
はないか（特に初診
Stage IV）？
いつまでもHortobagyiでいいのか？
• 病勢進行や年齢的なことからいずれは施行するはずの化学
療法の導入のタイミングを逸してしまわないか
• 再発乳癌の初回治療で全生存期間がDOC+Xeloda ＞DOCと
の報告がある。初回治療は強力にしたほうが良いのでは？
• 初診時遠隔転移のあるStage IV乳癌、ろくな治療を受けてい
ない再発乳癌は分けて考えるべきだと思っている（特にHER2
陽性乳癌。化学療法でpCRが得られると驚きをもって報告さ
れたのはほんの10数年前。
治癒を目指してもいいのでは？
）
症例
（症例）
44歳 閉経前女性
（家族歴・既往歴）
特記点なし
（主訴）
全身痛・左乳房腫瘤
（現症）
2008年7月 転倒、以後腰痛持続。左乳房腫瘤自覚。
10月 腰痛増悪し近医受診。乳房腫瘤急速増大。
11月 紹介先の整形外科にてCT・US・骨シンチを受け、乳
癌による多発骨転移の可能性が高いと診断された。
11月27日 当院整形外科紹介受診。
28日 進行乳癌の疑いとして本科紹介。
（初診時所見）
疼痛のため体動困難。しびれは無い。
左乳房全体が硬く腫大しAxLN触知。
胸壁固定無し。皮膚変化無し。
骨シンチ（
11/20・他院）
第1斜位
血液検査
(11/28)
CBC 生化学 腫瘍マーカー
WBC 7900 TP 6.3 BUN 22 CEA 28.4 RBC 276 Alb 3.3 CRTN 1.67 CA153 1948 Hb 8.0 GOT 81 UA 6.9 BCA225 1230 Ht 24.7 GPT 79 Na 139 NCCST439 5.6 PLT 23.2 LDH 555 K 3.5 1CTP 44.0 Myelo 3 CPK 109 Cl 103 MetaMye 4 T-Bil 0.6 Ca 12.7 Band 2 ALP 860 Seg 50 CHE 550 Eos 2 TG 226 Lym 30 CHOL 204 Mono 9胸部
US（11/28）
左AC領域を中心に径8cm以上の腫瘤あり 皮膚に特変なし AxLN swelling PSLN swelling SCLN swelling無しCT(11/28)
AxLN swelling 左乳房腫瘤 両側胸水(+無気肺)
肺・肝に明らかな腫
瘤像なし
治療方針
左進行乳癌｛
T3/N3b/M1（骨&胸膜？）｝が疑われるが病理
診断は行われていない。病理結果が出てから治療を行って
も大勢には影響しないと思われる
多発骨転移は明らかであり、告知後約
2週間無治療であった
Ptの心情を考慮して
まず即座にゾメタ（
+NSAID）を開始した
（骨への
RTは将来の手術可能性を考え、薬物の効果が不十
分な場合に考慮する）。
針生検の結果を待って本格的な治療を開始するのもひとつ
の見識だが、同じ理由で翌日から治療を開始した。
が、
化学療法
or ホルモン療法
• ４４歳という年齢からして、必ず
いつかは化学療法
を行う
• ER（+）ならさらに
化学閉経による効果
も期待できる
• Ptの重篤感が強く、治療に
即効性
を求めたい
進行・再発乳癌の治療方針は
Modify版も含めてHortobagyiのアルゴ
リズムによるのが現在も一般的である。本症例のホルモン感受性は
未だ明らかでないが、
life threateningな状態かどうかは議論の余地
のあるところと考えられるのでホルモン療法の選択肢もありうる。
しかし
という理由で
化学療法を選択した
。
Anthracycline or TAXAN
• TC＞AC、また経験上TAXAN（DOC）単剤でも治療効果は
FECに
劣らない
• HER2陽性の場合
ハーセプチンの併用
が容易
• TAXANも
卵巣機能抑制効果
は強力で、
ER(+)ならばホルモン療法
の効果も期待できる
• TAXANは
胸膜移行性
が良く現時点での
life threatening factorであ
る癌性胸膜炎（？）に効果が期待できる
Anthracyclineから入るのが一般的であろう
しかし
の理由で
DOCを選択
した。
・用量はDOC75を目安に100mg/bodyとした ・TC＞Tと思われるが ①いつかFEC/ECに変更する予定で、CPA大量投与後の副作用が心配 ②肝機能・腎機能の低下があり安全に行いたいのでDOC単独とした経過（１）
11/28 1W 2W 3W 12/21 初診 緊急入院 ゾメタ（+NSAID） DOC 退院 Tr DOC+Tr+ゾメタIDC solid-tubular ca. HG1 ER 70% PgR 0% HER2 (3+:40%) CEA 28.4 CA153 1948 BCA225 1230 1CTP 44.0 GOT 81 GPT 79 LDH 555 BUN 22 CRTN 1.67 Ca 12.7 疼痛スケール 安静時３ 体動時７ 鎮痛剤不要 自力歩行可能 食餌摂取良好 14.9 1065 762 27.7 22 18 355 11 0.62 8.0
US
11/28
2/4
(DOCx4後) （PSLN 消失）原発巣
（縮尺不同）AxLN
（同縮尺） 3 x 1 cm > 8 x 3 cmその後の治療方針
• PDまたは重篤な副作用がでるまで同じ治療
（
DOC+Tr+Zometa）を継続する
• 次は ＥＣ+Zometaを行う
→縮小傾向のまま9コース施行
足の爪がはがれたため中止
FECではなくECを行った理由：
Ｆは経口剤として次に使うことにして、副作用の軽減を図る
→ＥＣ75から90に増量し計8コース（Ｅ：約700mg/m2）施行
経過（２）
11 2009.1 3 5 7 9 11 2010.1 CEA 30 20 10 0 ICTP 50 40 30 20 10 DOC+Tr+Zometa(1/3W) x 9 Tykerb+Capecitabin+Zometa EC+Zometa(1/3W) x 8 11/28 12/18 2/4 4/3 6/5 CA153 1948 1065 191 33 WNL→ BCA225 1230 762 WNL→次の治療は？
• 分子標的治療剤を使用したい
• 脳転移を予防したい
• ホルモン療法も併用したい
Long Time To Progressionを目指す
乳癌の分子標的治療薬
癌細胞の増殖促進シグナルは癌細胞膜上
の
HER２蛋白から細胞内のチロシンキナーゼ
系へと伝わる。
ハーセプチン
（トラスツズマブ）は抗原である
HER2蛋白に対する抗体である。
タイケルブ
（ラパチニブ）はチロシンキナーゼ
阻害薬である。
Bendell et al. Cancer 2003
34%
Heinrich et al. ASCO 2003
43%
Brufsky et al. ASCO 2003
50%
Clayton et al. Br J Cancer 2004
25%
Altaha et al. ASCO 2004
33%
Stemmler et al. ASCO 2005
31%
Yau et al. Acta Oncol 2006
30% (at 1 y)
Gori et al. The Oncologist 2007
35%
Brufsky et al. ASCO BCS 2008
33.4%
Incidence is higher
than that reported in historical (10%–
15%) and some autopsy (29.6%) series
ハーセプチンで治療を受けている
HER2陽性
MBC患者の脳転移発症率は25-50%である
ハーセプチンは血液脳 関門を通過できない
Yardley et al SABC 2007
Time to first CNS progression in patients with ErbB2 positive MBC,
median
of 12.1 months
from diagnosis of metastatic disease
N =184
0 10 20 30 40 0 10 20 30 40 50 60Time to CNS Event (months)
Frequ
en
cy
HER2陽性MBC患者の脳転移は比較的
早期に起こる
（2年目以降は尐ない）Incidence of CNS relapse states 0 1 2 3 4 5 6 7 (n=198) (n=201) % o f p at ie nt s p = 0.045
治療開始後の中枢神経系での増悪
Tykerb® + capecitabine Capecitabine aloneCameron, D., et al.: Breast Cancer Res Treat., 112, 533-543 （2008）
タイケルブは脳転移を抑える
タイケルブは低分子なの で血液脳関門を通過する
