• 検索結果がありません。

抄録,抄録(一般演題口演),抄録(一般演題ポスター),人名索引,キーワード索引,定款,定款施行細則,賛助会員

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

シェア "抄録,抄録(一般演題口演),抄録(一般演題ポスター),人名索引,キーワード索引,定款,定款施行細則,賛助会員"

Copied!
301
0
0

読み込み中.... (全文を見る)

全文

(1)

特別講演

会長講演

特別シンポジウム

シンポジウム

クリニカルアワー

教育講演

JES We Can

YEC セミナー

若手臨床内分泌医育成委員会・YEC 共同企画 KO Rounds

目から鱗の専門医セミナー

CPC

学会賞受賞講演

マイスター賞受賞講演

Distinguished Endocrinologist Award 受賞講演

研究奨励賞受賞講演

若手研究奨励賞(YIA)審査講演

COVID-19 と内分泌代謝疾患

(2)

特別講演1

医療とAI(人工知能)のマッチング

榊原 康文

慶應義塾大学

病院などの医療・診療施設において、電子カルテをはじめとする電子化が普及し、そこにはデータ

が自然と蓄積されている。その医療ビッグデータを活用した診断支援システムの開発に、人工知能

(AI)技術を適用する期待が高まっている。第三次AIブームと呼ばれるほどに、近年のAI技術の進

展は著しい。さらに、AIプラットフォームや機械学習ライブラリの提供も、深層学習などの最新の

AI技術をさまざまな分野に応用する垣根を下げている。一方で、AIの中身をブラックボックスのま

まにして精度を出しているだけの開発や研究への懸念が指摘されている。逆に、対象とする疾患や医

学的知見を理解することなく医療データを数字の列としてAI手法を駆使するだけの開発でも真のパ

フォーマンスを得られない。本講演では、医療データに対して最適なAI技術をどのようにしてマッ

チングするのか、その際に検討するべき課題について、講演者の経験を共有することで、医療現場で

AIが間違いなく円滑に適用される一助となることを目的とする。これまでに携わってきた甲状腺機能

異常判別システムの開発を主な題材として、データクレンジング、機械学習手法の選択、教師ラベル

の付与方法、複数施設データの統合、予測精度の評価方法、汎化性能とオーバーフィッティングの問

題、医師や医科学研究者とAI技術者の共同作業とコミュニケーションの重要性、などについて紹介

をし、議論のきっかけとしたい。また、非構造データである医療画像(CT画像)解析にAI技術を適

用した事例についても紹介し、最新の深層学習手法である表現学習の威力とAIが出力する結果の可

視化についても議論する。

東京工業大学大学院修了後、富士通研究所、東京電機大学を経て、慶應義塾大学理工学部教授、現在に至る。博士(理学)。バ

イオインフォマティクスを専門とし、ゲノムデータなどのオミックスデータに機械学習を適用したがんゲノム解析・腸内細菌叢

解析、バーチャルスクリーニングによる創薬、深層学習を用いた医療画像解析などの研究に従事。通産省第五世代コンピュータ

プロジェクトの研究を出発点とし、人工知能を生命科学の分野に応用するバイオインフォマティクスの研究に黎明期から携わっ

てきた。現在は、JST CRESTに採択された「人工知能を用いたゲノムDNA配列設計と合成」やAI技術の社会実装を精力的に

進めている。

(3)

特別講演2

新規バイオマーカー検出法(SATIC法)の開発と今後の展望

桒原 正靖

日本大学文理学部化学科

新規バイオマーカー検出法であるSATIC法は、ゲノム(二重鎖DNA)や転写物(mRNAなど長鎖の

一本鎖RNA)、マイクロRNA(短鎖の一本鎖RNA)ならびにそれらの変異を簡便に目視で検出するこ

とができる。さらに、抗体のように特定の物質に対して特異的に結合する活性をもつ核酸アプタマー

を用いれば、DNAやRNAといった核酸標的だけでなく、タンパク質や代謝物など非核酸分子の検出

も可能である。SATICはSignal.Amplification.by.Ternary.Initiation.Complexesの略であり、「三者

開始複合体形成によるシグナル増幅」という意味である。SATIC法は、その場診断に適しており、且

つ、幅広い化学種のバイオマーカーを検出対象とすることができるため、現在開発が進められている

COVID-19簡便検査だけでなく、インフルエンザやヘルペス等の感染症検査、さらには、がんの術中

迅速診断や生活習慣病検査、コンパニオン診断、衛生管理等への応用も期待されている。今後、種々

の疾患標的や用途等について、コラボレーションを進め多方面への展開を図る。

岡山大学 工学部 生体機能応用工学科 1994/03 卒業、岡山大学 大学院工学研究科 生体機能応用工学専攻(修士課程)

1996/03 修了、岡山大学 大学院自然科学研究科 生物資源科学専攻(博士課程) 1999/03 修了、博士(学術)取得、岡山大

学 工学部 非常勤講師 1999/04/01-2000/03/31、米国バージニア大学 化学科 博士研究員 2000/04/01-2001/05/31、群馬大

学 工学部 応用化学科 助手 2001/06/01-2007/03/31、科学技術振興機構 戦略的創造研究推進事業(さきがけ)「構造機能

と計測分析」領域(寺部 茂 研究総括) さきがけ研究者(兼任) 2004/10/01-2008/03/31、 群馬大学 大学院工学研究科 助教

2007/04/01-2009/11/30 、群馬大学 大学院工学研究科 准教授 2009/12/01-2013/03/31、群馬大学 大学院理工学府 准教授

2013/04/01-2018/03/31、日本大学 文理学部 化学科 教授 2018/04/01-現在、文部科学大臣表彰若手科学者賞 2009/04

(4)

特別講演3

生殖細胞の性分化機構

相賀 裕美子

国立遺伝学研究所

受精を介して次世代の個体を産みだす生殖細胞が、どのような機構で体細胞系列とわかれて、卵子あ

るいは精子に分化するかという問題は、重要なテーマである。我々は、生殖細胞特異的RNA結合タ

ンパク質NANOS2が雄性生殖細胞において胎生期から生後にいたるまで、必須の因子として機能す

ること、雌性生殖細胞にNANOS2を強制発現すると雄性化すること等から、NANOS2を生殖細胞の

雄性化マスター制御因子と位置づけた。NANOS2はP-bodyと呼ばれるmRNP顆粒に局在しRNAの

分解に関与する。このように雄性化には生殖細胞特異的RNAマシナリーが重要な役割を果たす。一

方、生殖細胞の雌性化には、全く異なる機構が働く。我々は、2つの遺伝子(

Smad4

,.

Stra8

)を生殖細

胞特異的に欠損させると、卵巣のなかで生殖細胞が雄化することを見出した。この事実は、この2つ

の因子が雌性化因子であることを示すと共に、生殖細胞の性決定因子として機能することを示唆して

いる。STRA8は、レチノイン酸シグナルを受けて活性化し、減数分裂関連遺伝子を誘導する。一方、

SMAD4は生殖細胞の雄性化を抑制し、雌性化を誘導する。従来、生殖細胞の性分化は体細胞環境に

よって決まることが知られていた。実際、雌化においてはレチノイン酸とBMPシグナルがその誘導

因子として同定されたが、我々の生殖細胞の性転換実験は、生殖細胞の雄性化には必ずしも、精巣環

境が必須ではないことを示唆している。さらに、SRYを起点とする体細胞の雄性化は、主に、雌性化

を抑制することが主な機能であることを示唆している。現在、野生型及び各種変異体のシングルセル

トランスクリプトーム解析を行っている。この講演では、シングルセル解析から見えてきた生殖細胞

の性分化機構に関しても議論したい。

学歴

昭和59年 3 月 筑波大学大学院生物科学研究科博士課程修了(理学博士)

職歴

昭和59年 4 月 米国ニューヨーク州メモリアルスローンケタリング癌研究所ポストドクター

平成元年 3 月 同 退職

同年 4 月

理化学研究所ライフサイエンス筑波研究センター基礎科学特別研究生

同年10月

同 基礎科学特別研究員

平成 4 年 9 月 同 退職

平成 4 年10月 萬有製薬株式会社、つくば研究所

平成 8 年 8 月 同 研究室室長

平成 9 年 5 月 同 退職

平成 9 年 6 月 国立医薬品食品衛生研究所、毒性部、主任研究官

平成 9 年10月 同研究室、室長

平成12年 9 月 同 退職

平成12年10月 国立遺伝学研究所、発生工学研究室、教授

平成30年 4 月 同 副所長

特別講演2

新規バイオマーカー検出法(SATIC法)の開発と今後の展望

桒原 正靖

日本大学文理学部化学科

新規バイオマーカー検出法であるSATIC法は、ゲノム(二重鎖DNA)や転写物(mRNAなど長鎖の

一本鎖RNA)、マイクロRNA(短鎖の一本鎖RNA)ならびにそれらの変異を簡便に目視で検出するこ

とができる。さらに、抗体のように特定の物質に対して特異的に結合する活性をもつ核酸アプタマー

を用いれば、DNAやRNAといった核酸標的だけでなく、タンパク質や代謝物など非核酸分子の検出

も可能である。SATICはSignal.Amplification.by.Ternary.Initiation.Complexesの略であり、「三者

開始複合体形成によるシグナル増幅」という意味である。SATIC法は、その場診断に適しており、且

つ、幅広い化学種のバイオマーカーを検出対象とすることができるため、現在開発が進められている

COVID-19簡便検査だけでなく、インフルエンザやヘルペス等の感染症検査、さらには、がんの術中

迅速診断や生活習慣病検査、コンパニオン診断、衛生管理等への応用も期待されている。今後、種々

の疾患標的や用途等について、コラボレーションを進め多方面への展開を図る。

岡山大学 工学部 生体機能応用工学科 1994/03 卒業、岡山大学 大学院工学研究科 生体機能応用工学専攻(修士課程)

1996/03 修了、岡山大学 大学院自然科学研究科 生物資源科学専攻(博士課程) 1999/03 修了、博士(学術)取得、岡山大

学 工学部 非常勤講師 1999/04/01-2000/03/31、米国バージニア大学 化学科 博士研究員 2000/04/01-2001/05/31、群馬大

学 工学部 応用化学科 助手 2001/06/01-2007/03/31、科学技術振興機構 戦略的創造研究推進事業(さきがけ)「構造機能

と計測分析」領域(寺部 茂 研究総括) さきがけ研究者(兼任) 2004/10/01-2008/03/31、 群馬大学 大学院工学研究科 助教

2007/04/01-2009/11/30 、群馬大学 大学院工学研究科 准教授 2009/12/01-2013/03/31、群馬大学 大学院理工学府 准教授

2013/04/01-2018/03/31、日本大学 文理学部 化学科 教授 2018/04/01-現在、文部科学大臣表彰若手科学者賞 2009/04

(5)

特別講演4

The Molecular Basis of Hypogonadism: From Mouse to

Human Models.

Sally Radovick

DepartmentofPediatrics,Rutgers-RobertWoodJohnsonMedicalSchool

The.precise.coordinated.expression.and.release.of.Gonadotropin-releasing.hormone.(GnRH).from.the.hypothalamus.

is. critical. for. establishing. and. maintaining. reproduction.. Elucidating. the. molecular. mechanisms. of. GnRH. gene.

expression.and.regulation.is.thus.vitally.important.for.a.complete.understanding.of.mammalian.reproduction..The.goal.

of.our.studies.is.to.provide.in.vitro.and.in.vivo.characterization.of.the.signals.and.cell-specific.proteins.that.mediate.

hypothalamic.GnRH.gene.expression.during.puberty.and.reproduction..We.use.both.GnRH-neuronal.cell.lines.to.probe.

detailed.molecular.mechanisms.complemented.with.in.vivo.expression.studies.in.mice.to.permit.a.critical.physiological.

assessment.of.the.relevance.of.each.finding..

Kisspeptin,.a. protein. controlling.GnRH-mediated.pubertal. maturation.and. reproduction,.is. expressed. in. specific.

neurons.located.in.the.arcuate.(ARC).and.anteroventral.periventricular.(AVPV).nuclei.of.the.hypothalamus.and.

controls.GnRH-mediated.pubertal.maturation.and.reproduction..We.have.shown.that.kisspeptin.binds.to.its.receptor,.

a.specific.G-protein.coupled.receptor.(GPR54.or.Kiss1R),.and.in.addition.to.stimulating.GnRH.release,.increases.GnRH.

mRNA.levels.in.GnRH.neuronal.cell.lines..Further,.we.have.localized.a.kisspeptin-response.element.(KsRE).within.the.

previously.identified.GnRH.enhancer.element..To.define.the.role.of.kisspeptin-Kiss1r.signaling.directly.at.the.level.of.the.

GnRH.neuron,.a.GnRH.neuron-specific.Kiss1r.knockout.(GKirKO).mouse.model.was.generated.using.a.Cre.recombinase.

and.LoxP.site.system..A.significant.delay.in.pubertal.onset.in.females.and.male.GKirKO.mice.was.observed..In.female.

GKirKO.mice,.irregular.estrous.cyclicity.was.observed.and.male.and.female.mutant.mice.had.reduced.gonadotropin.

levels.and.decreased.levels.of.sex.hormones...Moreover,.infertility.was.observed.in.both.female.and.male.GKirKO.mice..

ARC.

Kiss1

.neurons,.which.largely.co-express.the.neuropeptides.NKB.and.dynorphin.(collectively.known.as.KNDy.

neurons),.are.thought.to.be.the.primary.regulators.of.pulsatile.release.of.GnRH.and.LH.and.mediate.estrogen-induced.

negative.feedback.control.of.both.GnRH.and.LH..We.generated.a.Pdyn-Cre/Kiss1

fl/fl

.(KO).mouse.model.to.target.

Kiss1

.in.

the.ARC.to.differentiate.KNDy.neuron-specific.function.from.AVPV.

Kiss1

.function.in.the.maturation.and.maintenance.

of.the.reproductive.axis..Markers.of.pubertal.onset.were.normal.in.KO.mice;.however,.KO.female.mice.developed.

disrupted.estrous.cycles.presenting.with.persistent.diestrus,.exhibited.significantly.fewer.LH.pulses.and.were.infertile...

Male.mice.had.reduced.spermatogenesis.and.were.subfertile...

Taken.together,.these.data.provide.in.vivo.evidence.that.Arc.kisspeptin.and.the.Kiss1r.in.GnRH.neurons.is.critical.for.

proper.and.timely.reproductive.development.and.fertility..This.work.provides.new.insight.into.the.physiological.role.of.

kisspeptin.and.Kiss1r.in.mediating.GnRH.neuronal.function.and.mammalian.reproduction.

  Sally Radovick, MD, received her medical degree from Northeastern Ohio Universities College of Medicine. She then completed her residency in Pediatrics at Case Western Reserve University and her fellowship in Pediatric Endocrinology at the National Institutes of Health (NIH). She is currently the Chair of Pediatrics and Senior Associate Dean for Clinical and Translational Research at Rutgers-Robert Wood Johnson Medical School. Prior to this position, she was the Division Director of Pediatric Endocrinology and the Vice Chair for Research in the Department of Pediatrics at Johns Hopkins University School of Medicine.   Dr. Radovick is a specialist in growth and development and pubertal disorders in children. Her research is focused on determining the regulation of the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) gene, which has a central role in controlling the onset of puberty. Her group was the first to generate GnRH-expressing neuronal cell-lines and in vitro map the cellular regulation of this critical gene by growth factors which has increased knowledge of the relationship between growth, puberty and nutrition. She has progressed to development of genetically modified mouse models to elucidate mechanisms of in vivo regulation of GnRH secretion in response to neuroendocrine and growth factor stimulation and sex steroid feedback regulation. Of particular interest has been to determine the roles of neurotransmitter/hormone receptors in mediating the large increase in GnRH secretion to adult levels at puberty, which results in the attainment of fertility. These studies will provide insights into pubertal disorders, PCOS, as well as provide future therapies for infertility. She has been continuously funded for this work by the NIH since 1992. The other major area of this research has been to characterize the transcription factors important for normal pituitary development. Her initial studies provided the first genetic mechanism of a child with short stature due to hypopituitarism; this involved a mutation in the Pit-1 gene that is necessary for pituitary cell lineage determination and differentiation. She has gone on to describe the mechanisms by which novel mutations in other pituitary-specific transcription factors responsible for pituitary hormone deficiencies in man. These studies are supported by a U01 collaborative agreement with investigators at the NIH at the NIH Clinical Center.   Dr. Radovick has authored or co-authored more than 100 peer-reviewed scientific publications and has been invited to write a dozen book chapters in her field. She is an author of “Puberty in the female and its disorders” in Sperling’s textbook, Pediatric Endocrinology and “Normal and aberrant growth” in Williams Textbook of Endocrinology. She served as Associate Editor for Pediatric Endocrinology for the Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.   Dr. Radovick served as the President of the Pediatric Endocrine Society, the Chair of the Research Council, a Council member and Chair of the Drug and Therapeutics Committee. She was also a member of the Guidelines Committee and the Finance Committee of the Endocrine Society, co-Chair of the hypothyroidism subcommittee and a member of the Program Committee. She is a co-author of the AACE Growth Hormone Guidelines   Dr. Radovick has been NIH funded in conducting biomedical research and mentoring students and fellows for over 25 years. She has trained over 70 predoctoral students and postdoctoral fellows and junior faculty and has remained clinically active during her career, precepting teaching clinics in Pediatric Endocrinology. She is the curator of a tissue repository for patients with hypopituitarism and currently the PI of the newly funded Rutgers CTSA KL2 program. Dr. Radovick's most notable teaching efforts have been in training individuals for scientific research.

(6)

特別講演5

New Thoughts on Hepatic Gluconeogenesis in Diabetes

Mellitus

Fredric E. Wondisford

DepartmentofMedicine,Rutgers-RobertWoodJohnsonMedicalSchool

Dysregulated.glucagon.secretion.in.diabetes.mellitus.activates.gluconeogenesis.(GNG),.and.glucagon.

is.thought.to.stimulate.GNG.primarily.by.increasing.the.use.of.glutamine.and.pyruvate/lactate.as.

substrates..In.contrast,.we.showed.that.glycerol.is.the.preferred.substrate.in.both.cultured.primary.

hepatocytes.(PH).and.in.vivo..In.this.study,.PH.were.treated.with.13C.labeled.substrate.mixtures.at.

physiological.fasting.concentrations.to.quantify.relative.usage..While.glucagon.increased.GNG.from.

all.substrates.by.inducing.G6pc,.~.80%.of.gluconeogenic.carbon.originated.from.glycerol.

By.increasing.Pck1,.glucagon.also.modestly.shifted.GNG.usage.toward.non-glycerol.sources..

Unexpectedly,.glycerol.modified.glucagon’s.effect.on.both.G6pc.and.Pck1,.resulting.in.a.synergistic.

increase.in.GNG.and.a.shift.toward.glycerol.usage..In.vivo.studies.using.high-fat.diet.(HFD).

and.PKA-activated.mice.confirm.these.findings,.and.blocking.glycerol.metabolism.reverses.the.

phenotype.caused.by.HFD,.demonstrating.a.central.role.for.glycerol.in.regulating.GNG.

Fredric E. Wondisford is the Henry Rutgers Professor and Chair of Medicine, Rutgers-RWJMS. In this position

he oversees a Department with 148 full-time and 440 affiliate faculty members. Prior to this appointment, he

was Professor of Medicine, Pediatrics and Physiology and Director of the Metabolism Division and Diabetes

Institute at Johns Hopkins University School of Medicine. Dr. Wondisford runs a large laboratory that has

been funded by the NIH since 1990. He has published over 200 original articles, reviews and books. He has or

is currently scientifically mentoring 74 trainees, of whom 39 have gone on to independent academic research

careers - 4 chairs of medicine (professors), 2 chiefs of endocrinology (associate professors), 7 professors, 11

associate professors, 9 assistant professors, and 6 instructors. During his mentoring activities, Dr. Wondisford

was supported by a K24, was the PI or Co-PI on two T32 grants and supervised training programs in two different

NIH P60 diabetes centers as the P.I. (University of Chicago and Johns Hopkins Diabetes Research and Training

Centers). Dr. Wondisford’s laboratory has two main research interests: 1) Regulation of gene expression by

nuclear thyroid hormone receptors and 2) Control of hepatic glucose production in health and disease.

特別講演4

The Molecular Basis of Hypogonadism: From Mouse to

Human Models.

Sally Radovick

DepartmentofPediatrics,Rutgers-RobertWoodJohnsonMedicalSchool

The.precise.coordinated.expression.and.release.of.Gonadotropin-releasing.hormone.(GnRH).from.the.hypothalamus.

is. critical. for. establishing. and. maintaining. reproduction.. Elucidating. the. molecular. mechanisms. of. GnRH. gene.

expression.and.regulation.is.thus.vitally.important.for.a.complete.understanding.of.mammalian.reproduction..The.goal.

of.our.studies.is.to.provide.in.vitro.and.in.vivo.characterization.of.the.signals.and.cell-specific.proteins.that.mediate.

hypothalamic.GnRH.gene.expression.during.puberty.and.reproduction..We.use.both.GnRH-neuronal.cell.lines.to.probe.

detailed.molecular.mechanisms.complemented.with.in.vivo.expression.studies.in.mice.to.permit.a.critical.physiological.

assessment.of.the.relevance.of.each.finding..

Kisspeptin,.a. protein. controlling.GnRH-mediated.pubertal. maturation.and. reproduction,.is. expressed. in. specific.

neurons.located.in.the.arcuate.(ARC).and.anteroventral.periventricular.(AVPV).nuclei.of.the.hypothalamus.and.

controls.GnRH-mediated.pubertal.maturation.and.reproduction..We.have.shown.that.kisspeptin.binds.to.its.receptor,.

a.specific.G-protein.coupled.receptor.(GPR54.or.Kiss1R),.and.in.addition.to.stimulating.GnRH.release,.increases.GnRH.

mRNA.levels.in.GnRH.neuronal.cell.lines..Further,.we.have.localized.a.kisspeptin-response.element.(KsRE).within.the.

previously.identified.GnRH.enhancer.element..To.define.the.role.of.kisspeptin-Kiss1r.signaling.directly.at.the.level.of.the.

GnRH.neuron,.a.GnRH.neuron-specific.Kiss1r.knockout.(GKirKO).mouse.model.was.generated.using.a.Cre.recombinase.

and.LoxP.site.system..A.significant.delay.in.pubertal.onset.in.females.and.male.GKirKO.mice.was.observed..In.female.

GKirKO.mice,.irregular.estrous.cyclicity.was.observed.and.male.and.female.mutant.mice.had.reduced.gonadotropin.

levels.and.decreased.levels.of.sex.hormones...Moreover,.infertility.was.observed.in.both.female.and.male.GKirKO.mice..

ARC.

Kiss1

.neurons,.which.largely.co-express.the.neuropeptides.NKB.and.dynorphin.(collectively.known.as.KNDy.

neurons),.are.thought.to.be.the.primary.regulators.of.pulsatile.release.of.GnRH.and.LH.and.mediate.estrogen-induced.

negative.feedback.control.of.both.GnRH.and.LH..We.generated.a.Pdyn-Cre/Kiss1

fl/fl

.(KO).mouse.model.to.target.

Kiss1

.in.

the.ARC.to.differentiate.KNDy.neuron-specific.function.from.AVPV.

Kiss1

.function.in.the.maturation.and.maintenance.

of.the.reproductive.axis..Markers.of.pubertal.onset.were.normal.in.KO.mice;.however,.KO.female.mice.developed.

disrupted.estrous.cycles.presenting.with.persistent.diestrus,.exhibited.significantly.fewer.LH.pulses.and.were.infertile...

Male.mice.had.reduced.spermatogenesis.and.were.subfertile...

Taken.together,.these.data.provide.in.vivo.evidence.that.Arc.kisspeptin.and.the.Kiss1r.in.GnRH.neurons.is.critical.for.

proper.and.timely.reproductive.development.and.fertility..This.work.provides.new.insight.into.the.physiological.role.of.

kisspeptin.and.Kiss1r.in.mediating.GnRH.neuronal.function.and.mammalian.reproduction.

  Sally Radovick, MD, received her medical degree from Northeastern Ohio Universities College of Medicine. She then completed her residency in Pediatrics at Case Western Reserve University and her fellowship in Pediatric Endocrinology at the National Institutes of Health (NIH). She is currently the Chair of Pediatrics and Senior Associate Dean for Clinical and Translational Research at Rutgers-Robert Wood Johnson Medical School. Prior to this position, she was the Division Director of Pediatric Endocrinology and the Vice Chair for Research in the Department of Pediatrics at Johns Hopkins University School of Medicine.   Dr. Radovick is a specialist in growth and development and pubertal disorders in children. Her research is focused on determining the regulation of the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) gene, which has a central role in controlling the onset of puberty. Her group was the first to generate GnRH-expressing neuronal cell-lines and in vitro map the cellular regulation of this critical gene by growth factors which has increased knowledge of the relationship between growth, puberty and nutrition. She has progressed to development of genetically modified mouse models to elucidate mechanisms of in vivo regulation of GnRH secretion in response to neuroendocrine and growth factor stimulation and sex steroid feedback regulation. Of particular interest has been to determine the roles of neurotransmitter/hormone receptors in mediating the large increase in GnRH secretion to adult levels at puberty, which results in the attainment of fertility. These studies will provide insights into pubertal disorders, PCOS, as well as provide future therapies for infertility. She has been continuously funded for this work by the NIH since 1992. The other major area of this research has been to characterize the transcription factors important for normal pituitary development. Her initial studies provided the first genetic mechanism of a child with short stature due to hypopituitarism; this involved a mutation in the Pit-1 gene that is necessary for pituitary cell lineage determination and differentiation. She has gone on to describe the mechanisms by which novel mutations in other pituitary-specific transcription factors responsible for pituitary hormone deficiencies in man. These studies are supported by a U01 collaborative agreement with investigators at the NIH at the NIH Clinical Center.   Dr. Radovick has authored or co-authored more than 100 peer-reviewed scientific publications and has been invited to write a dozen book chapters in her field. She is an author of “Puberty in the female and its disorders” in Sperling’s textbook, Pediatric Endocrinology and “Normal and aberrant growth” in Williams Textbook of Endocrinology. She served as Associate Editor for Pediatric Endocrinology for the Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.   Dr. Radovick served as the President of the Pediatric Endocrine Society, the Chair of the Research Council, a Council member and Chair of the Drug and Therapeutics Committee. She was also a member of the Guidelines Committee and the Finance Committee of the Endocrine Society, co-Chair of the hypothyroidism subcommittee and a member of the Program Committee. She is a co-author of the AACE Growth Hormone Guidelines   Dr. Radovick has been NIH funded in conducting biomedical research and mentoring students and fellows for over 25 years. She has trained over 70 predoctoral students and postdoctoral fellows and junior faculty and has remained clinically active during her career, precepting teaching clinics in Pediatric Endocrinology. She is the curator of a tissue repository for patients with hypopituitarism and currently the PI of the newly funded Rutgers CTSA KL2 program. Dr. Radovick's most notable teaching efforts have been in training individuals for scientific research.

(7)

会長講演

40年の研究成果とやり残した事:一期一会の大切さ

山田 正信

群馬大学大学院医学系研究科内科学講座内分泌代謝内科学

「群馬大学第一内科第一研究室」は、1943年に七條小次郎先生が創設され、甲状腺の研究などが盛ん

に行われてきました。1969年最初の視床下部ホルモンとして「TRH」がSchallyとGuillemin先生らに

よって単離され、そのころ「第一研究室」では、山田隆史先生(元信州大学教授)、下田先生(元獨

協医科大学長)、小林功先生(元群馬大学病院長)、女屋先生(元山梨大学教授)、竹村先生(元獨協

医科大学教授)ら多くの先生により研究が推進されていました。昭和47年森先生(座長)が入局され

TRHの高親和性の抗体の作成に成功、微量のTRHが測定できるようになり、私は昭和58年に入局し

森先生に師事し、TRHのRIAやレセプターアッセイを修得しました。昭和61年米国のルイジアナ州

立大学のWilber教授の元へ留学しTRHの研究を続け、同教授のNIHでのsabbatical.leave.に同行し、

Fredric.WondisfordとSally.Radovick先生との共同研究で、ヒトTRH遺伝子の単離に成功。帰国後、

TRHのノックアウトマウスを作成したく、相賀裕美子先生に共同研究していただき完成。その後、

TRHの遺伝子の甲状腺ホルモンによる抑制機構を解明するため甲状腺ホルモン受容体(TR)の研究

から同様の核内受容体であるPPARやAR,MRの研究に発展してきました。

一方で、私は腫瘍発生に興味があり医学部に入学しましたので、最近のアルドステロン症のKCNJ5

変異が本邦では約80%である事や、TSH産生腫瘍のWhole.exsome解析により染色体異常などを明ら

かとしました。

現在の世界の潮流はビックデーターやAI研究に進もうとしていますが、甲状腺ホルモン系を例に

とっても、TSHやTRHの遺伝子抑制機構や分泌抑制機構、TRHのシグナル伝達の下流、そしてアル

ドステロン産生腫瘍の発症機構など未解明の事がほとんどです。

学生には「現代の医学は原始時代なのだよ!」とよく話しています。

是非、日本の若い皆さんが内分泌機構や病因を解明してくれる事を期待しています。

「本質に迫り、ホンモノを目指す」です。

(8)

特別シンポジウム1-1

これまで解明された内分泌腫瘍“副腎腫瘍”発症メカニズム

中島 康代

群馬大学医学部付属病院内分泌糖尿病内科

近年の画像診断の進歩により、副腎腫瘍の有病率は人口の2%程度、剖検症例では7%程度とも言わ

れ、日常臨床で高頻度に経験する内分泌疾患の一つとなっている。我が国の副腎偶発腫瘍の調査結果

からは、治療が必要なホルモン産生腫瘍や悪性腫瘍は全体の約半数と報告されている。.一方で副腎

腫瘍の病態解明もまた最近大きな発見が続いている。コルチゾール産生腫瘍ではサイクリックAMP-PKA経路異常の病態への関与が報告されていたが、PKAの触媒サブユニットをコードするPRKACA

遺伝子変異がコルチゾール産生腫瘍の50%程度と高頻度に認められることが報告された。アルドステ

ロン産生腺腫では、カリウムチャネルKCNJ5遺伝子変異をはじめとした複数のイオンチャネル異常

が発見されたが、本邦ではアルドステロン産生腺腫の約70%と極めて高頻度にKCNJ5遺伝子変異が

認められる。AIMAHはアルマジロリピート構造を有し癌抑制遺伝子とも考えられているARMC5遺

伝子の不活性化変異が高頻度に認められることが報告され、副腎皮質がんではp53の遺伝子変異やβ

カテニンタンパクをコードするCTNNB1遺伝子変異、ZNRF3遺伝子変異が検出されることが報告さ

れた。褐色細胞腫ではコハク酸デヒドロゲナーゼSDH関連の遺伝子変異をはじめ数十の遺伝子変異

が報告されている。 以上のように副腎腫瘍の発症に多数の遺伝子変異が報告されたが、ホルモン産

生や腫瘍化メカニズムの解析はまだ開始されたばかりである。本シンポジウムでは副腎腫瘍の中で、

特にアルドステロン.産生腺腫の腫瘍発症メカニズムの最近の知見を中心に解説する。

平成11.6-平成12.5 群馬大学医学部附属病院 医員(研修医)(第一内科;病態制御内科学)

平成24.2-平成26.3 群馬大学医学部附属病院 医員(医療人能力開発センター)

平成26.4-平成28.3 群馬大学医学部附属病院 助教(患者支援センター)

平成28.4-平成31.3 群馬大学医学部附属病院 部内講師(患者支援センター)

平成31.4-

群馬大学大学院医学系研究科 内分泌代謝内科学 部内講師

平成30.4

日本甲状腺学会 研究奨励賞「甲状腺と生活習慣病」

平成29.10

日本甲状腺学会 七條賞

平成21.4

日本内分泌学会 若手研究奨励賞

平成19.11

日本甲状腺学会 若手研究奨励賞

会長講演

40年の研究成果とやり残した事:一期一会の大切さ

山田 正信

群馬大学大学院医学系研究科内科学講座内分泌代謝内科学

「群馬大学第一内科第一研究室」は、1943年に七條小次郎先生が創設され、甲状腺の研究などが盛ん

に行われてきました。1969年最初の視床下部ホルモンとして「TRH」がSchallyとGuillemin先生らに

よって単離され、そのころ「第一研究室」では、山田隆史先生(元信州大学教授)、下田先生(元獨

協医科大学長)、小林功先生(元群馬大学病院長)、女屋先生(元山梨大学教授)、竹村先生(元獨協

医科大学教授)ら多くの先生により研究が推進されていました。昭和47年森先生(座長)が入局され

TRHの高親和性の抗体の作成に成功、微量のTRHが測定できるようになり、私は昭和58年に入局し

森先生に師事し、TRHのRIAやレセプターアッセイを修得しました。昭和61年米国のルイジアナ州

立大学のWilber教授の元へ留学しTRHの研究を続け、同教授のNIHでのsabbatical.leave.に同行し、

Fredric.WondisfordとSally.Radovick先生との共同研究で、ヒトTRH遺伝子の単離に成功。帰国後、

TRHのノックアウトマウスを作成したく、相賀裕美子先生に共同研究していただき完成。その後、

TRHの遺伝子の甲状腺ホルモンによる抑制機構を解明するため甲状腺ホルモン受容体(TR)の研究

から同様の核内受容体であるPPARやAR,MRの研究に発展してきました。

一方で、私は腫瘍発生に興味があり医学部に入学しましたので、最近のアルドステロン症のKCNJ5

変異が本邦では約80%である事や、TSH産生腫瘍のWhole.exsome解析により染色体異常などを明ら

かとしました。

現在の世界の潮流はビックデーターやAI研究に進もうとしていますが、甲状腺ホルモン系を例に

とっても、TSHやTRHの遺伝子抑制機構や分泌抑制機構、TRHのシグナル伝達の下流、そしてアル

ドステロン産生腫瘍の発症機構など未解明の事がほとんどです。

学生には「現代の医学は原始時代なのだよ!」とよく話しています。

是非、日本の若い皆さんが内分泌機構や病因を解明してくれる事を期待しています。

「本質に迫り、ホンモノを目指す」です。

(9)

特別シンポジウム1-2

TERTと甲状腺癌の高度悪性化

光武 範吏

長崎大学原爆後障害医療研究所

甲状腺癌は幅広い悪性度を示す。経過観察も可能な低リスク微小乳頭癌、進行癌でも手術で良好な予

後が得られるもの、さらには再発・転移を起こすも生命予後は良いもの、放射性ヨード治療に抵抗性

となり癌死するもの、未分化転化を引き起こし短期間で癌死するもの等様々である。さらに甲状腺分

化癌では、年齢がステージ分類の大きなファクターとなっている。45-55歳が区切りとなっており、

この年齢未満では遠隔転移があるような症例でも最大ステージ2までとなり、生命予後は良好なもの

が多いとされる。

我々はこのユニークな悪性度と関連する分子メカニズムの解明を目指している。

BRAF

変異は欧米

を中心に悪性度・予後との相関を示唆する報告が多いが、本邦ではこの変異の頻度は70-80%と非

常に高く、悪性度との相関は否定的である。これまで、我々を含む多数のグループから

BRAF

変異

TERT

プロモーター変異の共存が甲状腺乳頭癌の悪性度と高い関連を示すことが報告されている。

TERT

プロモーター変異は、転写因子ETSの結合領域を作り出し、

TERT

.mRNAの発現を誘導すると

される。

TERT

プロモーター変異は年齢と非常に強い相関があり、自験例でも45歳以下には殆ど見ら

れず、年齢に比例して急増する。この変異が甲状腺分化癌ステージ分類に最も大きな影響を与えてい

る可能性がある。甲状腺分化癌での頻度は10%強だが、低分化癌、未分化癌となるにしたがって増加

する。我々は、

TERT

プロモーター変異がない乳頭癌、特に比較的若年者・

BRAF

変異陰性の腫瘍に

TERT

.mRNA高発現を示すものがあり、これらの再発リスクも有意に高いことを明らかにした。この

ように、

TERT

は、甲状腺癌の悪性度を規定する重要な役目を果たしていることが示唆されている。

本発表では、甲状腺癌におけるTERT遺伝子関連の情報を中心に概説したい。

1995年3月 長崎大学医学部医学科 卒業

1995年6月 長崎大学第一外科 入局

1999年4月 長崎大学大学院医学研究科 入学

2002年3月 同 修了(短期修了)

2002年7月 米国シンシナティ大学医学部 内科内分泌代謝部門 博士研究員 James Fagin教授の研究室

2005年4月 長崎大学医歯薬学総合研究科附属原爆後障害医療研究施設 原研細胞 助教

2013年6月 長崎大学 原爆後障害医療研究所 原研医療 准教授

2019年4月 長崎大学 原爆後障害医療研究所 原研医療 教授

(10)

特別シンポジウム1-3

先端解析技術から視た副腎性クッシング・サブクッシング症候群のメカニズム

田中 知明

千葉大学医学研究院分子病態解析学

ゲノムワイド解析が臨床や研究の現場で日常的に用いられるようになってきた中で、新たな先端解析

技術“シングルセル解析”が注目されている。シングルセルトランスクリプトーム解析(scRNA-seq)

は、数百~数百万個の細胞を使って、1細胞レベルで数千から数万種のmRNA解析を行うことで、細

胞集団の平均的な解析を越えて、組織を構築する個々の細胞の変化や多様性・不均一性を動的に追

い、システマチックな病態理解へ繋げることを可能にする。我々の教室では、オートメーション可

能な最新型のSingle.Cell解析装置(10X.GENOMICS.Chromium.Connect)やNovaseqを導入し、新

たな視点で腫瘍性内分泌疾患のメカニズム解明を試みている。これまでのゲノム変異解析から、コ

ルチゾール産生副腎皮質腺腫(CPA)は、大きく3群のgenetic.subtypeに、ほぼ排他的に分類され

(

PRKACA

:.40.5%、

GNAS

:.18.4%、

CTNNB1

.:.24.0%)、c-AMP/PKAとWNT/β-カテニンシグナルの2

つの経路に集約する。それらのカテゴリーがクッシングとサブクッシングの臨床表現系(コルチゾー

ル自律産生量・クッシング兆候)と形態病理学的違いに関連している(compact/clear.cell・p-CREB/

CYP17発現・β-cateninなど)。ヒト摘出手術検体を用いた正常副腎組織とCPA・APA腫瘍組織の

scRNA-seq解析では、副腎組織を構成する皮膜・血管・免疫系の各種細胞集団や、adrenocortical.

linage.cellの 多 様 性 とprogenitor様 小 集 団 な ど が 認 め ら れ、CPA中 の 腫 瘍 細 胞 はsteroidogenic.

enzymeのプロファイルの観点から実に多様で不均一性の偏りを持つことが、シングルセルレベルで

明らかとなった。本講演では、先端解析技術から新たに“視え”てきたメカニズムを通して、副腎性

クッシング・サブクッシング症候群を“診る”というテーマで、我々の最新の知見を紹介したい。

1992年 千葉大学医学部 卒業

1992年 千葉大学医学部第2内科 入局

1999年 千葉大学大学院医学研究院 修了(医学博士)

1999年 国立がんセンター研究所 リサーチレジデント/研究員

2002年 日本学術振興会海外特別研究員

2002年 米国コロンビア大学生物部 ポストドクトラルフェロー

2004年 米国コロンビア大学生物部 リサーチアソシエイト

2007年 千葉大学医学部附属病院糖尿病代謝内分泌科 助教

2011年 千葉大学大学院医学研究院細胞治療内科学 講師

2014年 千葉大学大学院医学研究院細胞治療内科学 准教授

2016年 千葉大学大学院医学研究院分子病態解析学 教授

【研究分野】細胞周期制御因子や癌抑制遺伝子p53を中心に、癌研究の枠組みを超えた多彩な生理作用と代謝調節機能の解明に

取り組んでいる。最近では、NGS解析やオミックス解析を用いて、機能性下垂体腫瘍や副腎腫瘍など内分泌腫瘍発症機構の解

明や、ES細胞を用いた内分泌器官分化研究にも従事。

特別シンポジウム1-2

TERTと甲状腺癌の高度悪性化

光武 範吏

長崎大学原爆後障害医療研究所

甲状腺癌は幅広い悪性度を示す。経過観察も可能な低リスク微小乳頭癌、進行癌でも手術で良好な予

後が得られるもの、さらには再発・転移を起こすも生命予後は良いもの、放射性ヨード治療に抵抗性

となり癌死するもの、未分化転化を引き起こし短期間で癌死するもの等様々である。さらに甲状腺分

化癌では、年齢がステージ分類の大きなファクターとなっている。45-55歳が区切りとなっており、

この年齢未満では遠隔転移があるような症例でも最大ステージ2までとなり、生命予後は良好なもの

が多いとされる。

我々はこのユニークな悪性度と関連する分子メカニズムの解明を目指している。

BRAF

変異は欧米

を中心に悪性度・予後との相関を示唆する報告が多いが、本邦ではこの変異の頻度は70-80%と非

常に高く、悪性度との相関は否定的である。これまで、我々を含む多数のグループから

BRAF

変異

TERT

プロモーター変異の共存が甲状腺乳頭癌の悪性度と高い関連を示すことが報告されている。

TERT

プロモーター変異は、転写因子ETSの結合領域を作り出し、

TERT

.mRNAの発現を誘導すると

される。

TERT

プロモーター変異は年齢と非常に強い相関があり、自験例でも45歳以下には殆ど見ら

れず、年齢に比例して急増する。この変異が甲状腺分化癌ステージ分類に最も大きな影響を与えてい

る可能性がある。甲状腺分化癌での頻度は10%強だが、低分化癌、未分化癌となるにしたがって増加

する。我々は、

TERT

プロモーター変異がない乳頭癌、特に比較的若年者・

BRAF

変異陰性の腫瘍に

TERT

.mRNA高発現を示すものがあり、これらの再発リスクも有意に高いことを明らかにした。この

ように、

TERT

は、甲状腺癌の悪性度を規定する重要な役目を果たしていることが示唆されている。

本発表では、甲状腺癌におけるTERT遺伝子関連の情報を中心に概説したい。

1995年3月 長崎大学医学部医学科 卒業

1995年6月 長崎大学第一外科 入局

1999年4月 長崎大学大学院医学研究科 入学

2002年3月 同 修了(短期修了)

2002年7月 米国シンシナティ大学医学部 内科内分泌代謝部門 博士研究員 James Fagin教授の研究室

2005年4月 長崎大学医歯薬学総合研究科附属原爆後障害医療研究施設 原研細胞 助教

2013年6月 長崎大学 原爆後障害医療研究所 原研医療 准教授

2019年4月 長崎大学 原爆後障害医療研究所 原研医療 教授

(11)

特別シンポジウム1-4

ここまで解明された下垂体腺腫発症メカニズム

堀口 和彦、石田 恵美、松本 俊一、中島 康代、山田 英二郎、山田 正信

群馬大学大学院医学系研究科内分泌代謝内科学

下垂体腺腫の発症メカニズムとして、遺伝性下垂体腫瘍を用いた検討から、多発性内分泌腫瘍症

(MEN)1型のMEN1遺伝子、カーニー複合のPRKAR1A遺伝子、McCune.Albright症候群のGNAS遺

伝子などの胚細胞性変異が原因として同定されてきた。また、一塩基多型連鎖解析により、家族性

孤立性下垂体腺腫(FIPA)の20%にAIP遺伝子変異が同定された。しかし、散発性下垂体腺腫でこ

れらの遺伝子異常が発見されることは少ない。最近、次世代シークエンサーの進歩により、散発性

ACTH産生下垂体腺腫の全エクソーム解析からUSP8遺伝子体細胞性変異が比較的高率に見られるこ

とが明らかになり、頻度は少ないもののUSP48.、CABLES1遺伝子変異も発見された。遺伝子コピー

数多型解析から、巨人症においてGPR101遺伝子を含む領域のmicroduplicationによりGPR101発現

量が増加することが腫瘍発症の原因となる可能性が報告された。我々も、これらの手法を用いて散発

性TSH産生下垂体腺腫における遺伝子異常の網羅的な解析を行い、6種類の新規原因遺伝子変異候補

と、広範な領域に及ぶ遺伝子コピー数の増加が認められることを明らかとした。このコピー数の変化

は、体細胞性の変化であり、マイクロアレイ解析の結果、コピー数の変化が、そこに含まれるすべて

の遺伝子発現量に同様の影響を与えるわけではないことが判明した。同様に、その他の下垂体腺腫で

も網羅的なエピジェネティック解析、プロテオミクス解析などから腫瘍発症の関連する遺伝子やパス

ウェイが徐々に明らかになってきており、これまでにわかった下垂体腫瘍発症メカニズムと今後の展

望について考察する。

2003年 群馬大学医学部医学科 卒業

2005年 群馬大学大学院医学系研究科入学

2009年 群馬大学大学院医学系研究科修了

2010年 米国国立衛生研究所ポスドク研究員

2013年 群馬大学医学部附属病院 内分泌糖尿病内科 医員

2018年 群馬大学医学部附属病院 内分泌糖尿病内科 助教

2020年 群馬大学大学院医学系研究科 内分泌代謝内科学 助教・群馬大学医学部附属病院 内分泌糖尿病内科 病院講師

(12)

特別シンポジウム2-1

インスリン製剤の歴史

平瀬 徹明、居森 真、今岡 丈士

日本イーライリリー株式会社研究開発・メディカルアフェアーズ統括本部

1921年BantingとBest.が膵臓抽出物に血糖降下作用を見出し、1922年には糖尿病患者において膵臓

抽出物による血糖改善が示され、この膵臓抽出物がインスリンとして同定された。1923年イーライリ

リーが世界で初めてインスリン製剤を発売した。Abelらによるインスリンの結晶化、亜鉛のインスリ

ン結晶化促進作用の発見、またHagedornらがインスリンへのプロタミン付加による皮下吸収の緩徐

化を示したことで、作用時間を考慮したインスリン製剤の開発が進んだ。不純物混入による副作用を

低減するため高純度化も図られ、モノコンポーネントインスリンが開発された。Sangerらによるイン

スリン一次構造の決定、Steinerらによるインスリン遺伝子の同定は、ヒトインスリンの半合成、遺

伝子組み換えヒトインスリンの製造を可能にした。開発されたインスリンは6量体構造をとるために

皮下投与後血液中への移行が遅く、生理的インスリン分泌により近い薬物動態を示すインスリン製剤

が期待され、アミノ酸配列を修飾したインスリンアナログ製剤が開発された。超速効型製剤のインス

リン リスプロ、インスリン アスパルト、インスリン グルリジン、持効型製剤であるインスリン 

グラルギン、インスリン デテミル、インスリン デグルデクが利用可能となり、インスリン治療の

主体となってきている。添加剤によって皮下投与後血液中への移行を早め、食後血糖値をより抑制し

TIR改善を可能にしたインスリン リスプロ製剤やインスリン アスパルト製剤も登場した。インス

リン発見から100年を経て、化学的修飾や遺伝子組み換えにより薬物動態の異なるインスリン製剤が

利用可能となり、インスリン製剤の有効性は大きく向上し糖尿病治療に貢献している。

1989年 3 月 神戸大学医学部 卒業

1995年 7 月 Visiting Scientist, Eisai London Research Laboratories, University College London(Lee L. Rubin教授)

1997年 3 月 神戸大学大学院医学研究科博士課程 修了 博士(医学)

2003年 7 月 佐賀医科大学医学部附属病院文部科学教官助手

2009年10月 国立循環器病センター 研究所バイオサイエンス部細胞生物学研究室長

2016年 4 月 日本イーライリリー株式会社 研究開発・メディカルアフェアーズ統括本部糖尿病領域 メディカルアドバイザー

特別シンポジウム1-4

ここまで解明された下垂体腺腫発症メカニズム

堀口 和彦、石田 恵美、松本 俊一、中島 康代、山田 英二郎、山田 正信

群馬大学大学院医学系研究科内分泌代謝内科学

下垂体腺腫の発症メカニズムとして、遺伝性下垂体腫瘍を用いた検討から、多発性内分泌腫瘍症

(MEN)1型のMEN1遺伝子、カーニー複合のPRKAR1A遺伝子、McCune.Albright症候群のGNAS遺

伝子などの胚細胞性変異が原因として同定されてきた。また、一塩基多型連鎖解析により、家族性

孤立性下垂体腺腫(FIPA)の20%にAIP遺伝子変異が同定された。しかし、散発性下垂体腺腫でこ

れらの遺伝子異常が発見されることは少ない。最近、次世代シークエンサーの進歩により、散発性

ACTH産生下垂体腺腫の全エクソーム解析からUSP8遺伝子体細胞性変異が比較的高率に見られるこ

とが明らかになり、頻度は少ないもののUSP48.、CABLES1遺伝子変異も発見された。遺伝子コピー

数多型解析から、巨人症においてGPR101遺伝子を含む領域のmicroduplicationによりGPR101発現

量が増加することが腫瘍発症の原因となる可能性が報告された。我々も、これらの手法を用いて散発

性TSH産生下垂体腺腫における遺伝子異常の網羅的な解析を行い、6種類の新規原因遺伝子変異候補

と、広範な領域に及ぶ遺伝子コピー数の増加が認められることを明らかとした。このコピー数の変化

は、体細胞性の変化であり、マイクロアレイ解析の結果、コピー数の変化が、そこに含まれるすべて

の遺伝子発現量に同様の影響を与えるわけではないことが判明した。同様に、その他の下垂体腺腫で

も網羅的なエピジェネティック解析、プロテオミクス解析などから腫瘍発症の関連する遺伝子やパス

ウェイが徐々に明らかになってきており、これまでにわかった下垂体腫瘍発症メカニズムと今後の展

望について考察する。

2003年 群馬大学医学部医学科 卒業

2005年 群馬大学大学院医学系研究科入学

2009年 群馬大学大学院医学系研究科修了

2010年 米国国立衛生研究所ポスドク研究員

2013年 群馬大学医学部附属病院 内分泌糖尿病内科 医員

2018年 群馬大学医学部附属病院 内分泌糖尿病内科 助教

2020年 群馬大学大学院医学系研究科 内分泌代謝内科学 助教・群馬大学医学部附属病院 内分泌糖尿病内科 病院講師

(13)

特別シンポジウム2-2

グルコースとcAMPによるインスリン分泌の調節機構

三木 隆司

千葉大学大学院医学研究院代謝生理学

健常人では食物摂取時に適量のインスリンが分泌され、血糖値は極めて狭い範囲に維持される。この

制御には、膵β細胞からのグルコース刺激性インスリン分泌(GSIS)が中心的な役割を果たしてい

る。このGSISの分子機構の解明は、1990年代の電気生理学研究と分子生物学研究の発展/普及により

急速に進んだ。すなわち、1995年に稲垣博士らによりK

ATP

チャネルの分子構造が同定され、その後

私達が作製したK

ATP

チャネルを構成するKir6.2の遺伝子改変マウス(

Kir6.2

-/-

マウス)の解析により、

膵β細胞のK

ATP

チャネルがGIISに必須の分子であることや、2型糖尿病の治療薬であるスルホニル尿

素薬がK

ATP

チャネルの閉鎖を介してインスリン分泌を惹起することが直接的に証明された。

一方、膵β細胞からのインスリン分泌はグルコースのみならず、インクレチンと呼ばれる腸管ホル

モンにより強力に増強される。その分泌増強は細胞内cAMPシグナルを介して発揮されるが、私達

はcAMPシグナルの新たな分子標的としてEpac2を同定し、このEpac2がPKA非依存性、cAMP依

存性インスリン分泌増強に寄与していることを見出した。その後さらに、スルホニル尿素薬により

Epac2が直接的に活性化されることも明らかになった。また最近、主要なインクレチンであるGLP-1

とGIPは、共にインスリン分泌を増強するものの、両者の細胞内シグナル伝達には違いがあることも

明らかになった。

この様に、膵β細胞からのグルコースおよびcAMPによるインスリン分泌の分子機構はこの四半世

紀で大きく解明が進んだ。本シンポジウムではこれらの研究の歴史と最近の知見についてご紹介した

い。

1988年

千葉大学医学部卒業 千葉大学医学部第二内科入局

1990年-92年 国保松戸市立病院内科 医師

1992年-93年 千葉大学医学部第二内科(糖尿病グループ) 医員

1994年-95年 労働福祉事業団 横浜労災病院 内分泌代謝科 医師

1997年

千葉大学大学院医学研究科(内科学第二)修了

1997年

千葉大学医学部(高次機能制御研究センター発達生理分野)助手

2001年

千葉大学遺伝子実験施設 助教授

2003年

千葉大学大学院医学研究院(細胞分子医学)助教授

2003年

神戸大学大学院医学系研究科(細胞分子医学)助教授

2007年

神戸大学大学院医学系研究科(細胞分子医学)准教授

2007年

千葉大学大学院医学研究院(自律機能生理学)教授

2009年-

千葉大学大学院医学研究院(代謝生理学、講座名称変更)教授

(14)

特別シンポジウム2-3

インスリン分泌顆粒の開口放出機序

泉 哲郎

群馬大学生体調節研究所遺伝生化学分野

インスリンは、膵β細胞内で分泌顆粒に貯留され、グルコースなどの細胞外刺激に応じて起こる、分

泌顆粒膜と細胞膜の融合によって、細胞外に開口放出される。私たちは、インスリン顆粒膜に局在す

る低分子量GTPase.Rab27と、そのGTP型に結合するエフェクター蛋白質が、インスリン顆粒を細

胞膜に導き、その後の開口放出に至る過程で働くことを発見し、その機能を解析してきた。一方、蛍

光蛋白質でラベルしたインスリン顆粒を、生きた膵β細胞で顕微鏡観察すると、刺激前より細胞膜近

傍に局在していた顆粒と、刺激後、はじめて細胞膜近傍に動員される顆粒の膜融合が認められ、開口

放出前の挙動は均一ではないことが見出された。私たちは、11種知られているRab27エフェクター

蛋白質のうち、まず、exophilin-8という分子が、インスリン顆粒を、細胞皮質に存在するアクチン

網に捕捉し、細胞周辺部へ集積させること、その後、2種のRab27エフェクター蛋白質が、異なる

機序で、細胞膜へ顆粒を輸送することを見出した。すなわちgranuphilinは、膜融合装置syntaxin-1aの閉鎖型構造と結合することにより、細胞膜に安定的に接着(ドッキング)した顆粒の開口放出、

melanophilinは、myosin-Vaとsyntaxin-4の開放型構造と結合して、アクチン網から細胞膜近傍へ動

員後、定常的な細胞膜ドッキングを経ない顆粒の開口放出を、それぞれ仲介する。きわめて迅速な刺

激反応性を示す神経シナプス小胞と異なり、比較的遅い反応性を示す内分泌細胞分泌顆粒は、Rab27

エフェクターと膜融合装置の相互作用の違いにより、あらかじめ細胞膜にドッキングしていない顆粒

からの開口放出経路も有しており、その分子機序の一端が明らかとなった。

昭和57年 3 月 東京大学医学部医学科卒業

昭和57年 6 月 東京大学医学部附属病院内科 研修医

昭和58年 6 月 三井記念病院内科 研修医

昭和59年 6 月 東京大学医学部第三内科 医員

昭和60年 4 月 朝日生命糖尿病研究所附属丸の内病院 研究員兼医員

昭和61年 6 月 東京大学医学部第三内科 医員

平成元年 5 月 東京大学医学部第三内科 助手(平成5年3月辞職)

平成 2 年 3 月 米国コロラド大学医学部Howard Hughes Medical Institute Research Associate

平成 6 年 8 月 群馬大学生体調節研究所遺伝子調節部門遺伝子応用分野 助教授

平成12年 6 月 群馬大学生体調節研究所遺伝子調節部門遺伝子応用分野 教授

平成16年12月 群馬大学生体調節研究所病態制御部門遺伝生化学分野 教授(研究所改組による分野名称変更)

特別シンポジウム2-2

グルコースとcAMPによるインスリン分泌の調節機構

三木 隆司

千葉大学大学院医学研究院代謝生理学

健常人では食物摂取時に適量のインスリンが分泌され、血糖値は極めて狭い範囲に維持される。この

制御には、膵β細胞からのグルコース刺激性インスリン分泌(GSIS)が中心的な役割を果たしてい

る。このGSISの分子機構の解明は、1990年代の電気生理学研究と分子生物学研究の発展/普及により

急速に進んだ。すなわち、1995年に稲垣博士らによりK

ATP

チャネルの分子構造が同定され、その後

私達が作製したK

ATP

チャネルを構成するKir6.2の遺伝子改変マウス(

Kir6.2

-/-

マウス)の解析により、

膵β細胞のK

ATP

チャネルがGIISに必須の分子であることや、2型糖尿病の治療薬であるスルホニル尿

素薬がK

ATP

チャネルの閉鎖を介してインスリン分泌を惹起することが直接的に証明された。

一方、膵β細胞からのインスリン分泌はグルコースのみならず、インクレチンと呼ばれる腸管ホル

モンにより強力に増強される。その分泌増強は細胞内cAMPシグナルを介して発揮されるが、私達

はcAMPシグナルの新たな分子標的としてEpac2を同定し、このEpac2がPKA非依存性、cAMP依

存性インスリン分泌増強に寄与していることを見出した。その後さらに、スルホニル尿素薬により

Epac2が直接的に活性化されることも明らかになった。また最近、主要なインクレチンであるGLP-1

とGIPは、共にインスリン分泌を増強するものの、両者の細胞内シグナル伝達には違いがあることも

明らかになった。

この様に、膵β細胞からのグルコースおよびcAMPによるインスリン分泌の分子機構はこの四半世

紀で大きく解明が進んだ。本シンポジウムではこれらの研究の歴史と最近の知見についてご紹介した

い。

1988年

千葉大学医学部卒業 千葉大学医学部第二内科入局

1990年-92年 国保松戸市立病院内科 医師

1992年-93年 千葉大学医学部第二内科(糖尿病グループ) 医員

1994年-95年 労働福祉事業団 横浜労災病院 内分泌代謝科 医師

1997年

千葉大学大学院医学研究科(内科学第二)修了

1997年

千葉大学医学部(高次機能制御研究センター発達生理分野)助手

2001年

千葉大学遺伝子実験施設 助教授

2003年

千葉大学大学院医学研究院(細胞分子医学)助教授

2003年

神戸大学大学院医学系研究科(細胞分子医学)助教授

2007年

神戸大学大学院医学系研究科(細胞分子医学)准教授

2007年

千葉大学大学院医学研究院(自律機能生理学)教授

2009年-

千葉大学大学院医学研究院(代謝生理学、講座名称変更)教授

(15)

特別シンポジウム3-1

内分泌疾患を招くGNAS異常症の新知見

深見 真紀

1

、宮戸 真美

1

、中村 明枝

1

、鏡 雅代

1

、緒方 勤

2 1

国立成育医療研究センター分子内分泌研究部、

2

浜松医科大学小児科

GNAS(GNAS-Gsα)は、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)の細胞内シグナル伝達を担う分子であ

る。

GNAS

は古くから内分泌疾患の原因遺伝子として知られている。すなわち、

GNAS

の生殖細胞由

来機能低下変異は、母由来のときに偽性副甲状腺機能低下症(PHP)を、父由来のときに偽性偽性副

甲状腺機能低下症を生じる。また、体細胞由来機能亢進変異はマッキューン・オルブライト症候群.

(MAS).を招く。本講演では、内分泌疾患の原因遺伝子としての

GNAS

に焦点をあてて、従来の理解を

覆す2つの知見を紹介する。

第一にわれわれは、PHPを呈する家系において

GNAS

周辺領域の複雑染色体再構成を見出し、そのゲ

ノム構造を解明した。この家系では

GNAS

のコピー数は正常であり、

GNAS

の組織特異的インプリン

ト制御機構の破綻を介してPHPを生じたことが示唆される。これによってPHPの新たな発症機序が

明らかとなった。

第二に、われわれは従来胎生致死と考えられていた生殖細胞由来

GNAS

機能亢進変異をヒトではじめ

て同定した。この変異は、抗利尿不適合性腎症候群.(NSAID)を呈するが

AVPR2

遺伝子変異がない2

家系の全エクソーム解析によって見いだされた。これらの家系の

GNAS

変異陽性患者では、水利尿障

害に加えてsubclinicalな甲状腺機能亢進症と低カルシウム尿症が認められた。

In.vitro

実験では、患者

で同定された変異が、既報のMASの原因変異に比して軽度の機能亢進を招くことが示唆された。変

異導入マウスでは患者に類似した水代謝異常が確認された。本研究によって新たな遺伝性内分泌腎疾

患の存在が明らかとなった。

1994年慶應義塾大学大学院修了。

ハイデルベルグ大学人類遺伝学講座リサーチフェロー、横浜労災病院小児科医師、国立成育医療センター研究員、室長などを

経て、2011年から国立成育医療研究センター研究所分子内分泌研究部長

兼  任:東京医科歯科大学連携大学院教授、東北大学客員教授

所属学会: 日本小児内分泌学会(理事)、日本生殖内分泌学会(常任理事)、日本人類遺伝学会(評議員)、

日本内分泌学会(評議員)、日本ステロイドホルモン学会、The Endocrine Society, 日本小児科学会、

日本小児遺伝学会、日本分子生物学会

社会活動: Vice Editor-in-Chief of Clinical Pediatric Endocrinology、

Associate Editor of Cytogenetics Genome Research、Associate Editor of Molecular Syndromology、

Editor of Molecular Cellular Pediatrics、Editor of Hormone Research in Pediatrics、

環境省エコチル事業内分泌プロジェクトリーダー、日本小児科学会和文誌編集委員

参照

関連したドキュメント

定理 ( 長谷川 ) 直積を持つ圏と、トレース付きモノイダル圏の間のモ ノイダル随伴関手から、 dinaturality

されていない「裏マンガ」なるものがやり玉にあげられました。それ以来、同人誌などへ

同研究グループは以前に、電位依存性カリウムチャネル Kv4.2 をコードする KCND2 遺伝子の 分断変異 10) を、側頭葉てんかんの患者から同定し報告しています

それゆえ︑規則制定手続を継続するためには︑委員会は︑今

演題  介護報酬改定後の経営状況と社会福祉法人制度の改革について  講師 

ことの確認を実施するため,2019 年度,2020

積極的一般予防は,この観点で不法な犯行に対する反作用の説明原則をな

2018 年、ジョイセフはこれまで以上に SDGs への意識を強く持って活動していく。定款に 定められた 7 つの公益事業すべてが SDGs