日本化学療 法学会
特殊病態 下感染症 における抗菌薬治験 の手 引き作成委員会
1:重 症 ・難治性 呼吸器感 染症
内科部会
二木
芳人
川崎 医科大学 呼吸器 内科
小 田切繁樹
小 田切呼吸器科 ク リニ ック
青木
信樹
信楽園病院 内科
松森
浩士
フアイザー製薬株 式会社 開発薬事統括部
佐 々木一尋
フアイザー製薬株 式会社 第二薬事部
特殊病態下感染症における抗菌薬治験 の手 引き
各論1重
症 ・難治性呼吸器感染症
は じめに
呼吸器感染症 は、わが国における抗菌薬開発 治験 の最 中心感染症の 一つで あ り、現在
までにその臨床試験に関す る一般指針1)、具体的臨床評価法2)が 本学会の抗菌薬臨床評
価 法制 定委員会(呼 吸器系委員会委員長:琉 球大学 斎藤 厚教授)か ら示 され てお り、
さらに2001年
には同 じく本学会の抗菌薬臨床 試験委員会(委 員長:神 戸大学
守殿貞
夫教授)か
ら、プ ロ トコール作成3)、説明 ・同意文書の作成の原則4)、 さ らにはブ リッ
ジングス タデ ィに対す る学会 の考 え方5)な ども示 され てい る。特 に抗菌薬臨床試験 委
員会か ら示 され たプ ロ トコール作成委員会呼吸器系委員会報告3)(委 員長:琉 球大学 斎
藤 厚教授)で は、具体的なプ ロ トコール(臨 床試験実施 計画書 と症例報告書)の 作成
に関す る原則 が詳細 に示 されてお り、これ らによってわが国における呼吸器領域感染症
に対す る新規抗微生物薬の臨床 試験 の在 り方や 、実際の方法論 に関す る指針 が明確 に示
され たもの と考 えて よい。
ただ、これ らの指針 はよ り明解 な新規抗微生物薬その ものの評価 を得 るた めに、様 々
な感染症治療 に影響 を与 える因子 を排 除 した条件 を満足す る症例 のみ を対象 とした試
験 に適用 され るものである。したがって、感染症重症度 が極 めて重症 の患者や重大 な基
礎疾患や一定の臓器 障害 を有す る患者 、高齢者 、あるい は特定の薬剤 を服用 中 もしくは
その併用 を必要 とす る患者 な どは、その対象か ら除外 されている。かか る配慮 は、一つ
には安全な臨床試験 を保証す る 目的で、また、一つ には臨床効果 に未知数な部分のあ る
新薬の評価 のた めには妥当 とい えよ う。しか し、一旦 その治験薬 が承認 されて広 く一般
臨床で使 われ る場合 には、む しろ多 くの患者は何 らかの これ ら臨床試験時には適応除外
項 目とされ た要因 を有す るもの と考 え られ る。例 えば臨床 試験時 に一般的 に設 け られ る
制限の 中に年齢 の上 限があるが、80歳 未満 の対象群で実施 された臨床 試験で承認 され
た抗菌薬 も、承認後 は100歳 の患者 に も適用 され 、それ らに対す る有効性や安全性の評
価 はそ こで初めて行 われ る こととなる。高度の肝 ・腎機能 障害 を有す る患者 も同様 に、
通常の臨床 試験 では除外 され るが、その臨床評価 も市販後の比較 的緩 い基準 に委ね られ
る。これ ら現実の症例 と臨床試験で評価 され る対象 との乖離が時 として問題 を生 じる こ
とは幾つかの事例 で明 らかで あ り、よ り危険なのはそれ らの危険性 が認識す らされ ない
事 があ り得 る点で あろ う。
昨今 の様 々な医療 事情 にお けるニーズは、新規抗微生物薬 に要求 され る諸点 もよ り重
症 ・難治例 での優れ た効果、よ り確 実な安全性、さらには医療経済的な有用性 な どと大
きく変化 してお り、それ らに応 えるべ く臨床試験で評価 され るべ き範囲や要因の拡大 も
必 要であろ う。本手 引きでは、わが国の新規抗微生物薬の呼吸器領域での臨床 試験 で対
象 とされ る肺炎 と、慢性肺疾患 の急性感染増 悪の2疾 患 について、今後、検 討が求 め ら
れ るであろ う特 殊病態 を定義 し、その各 々の臨床試験のあ り方 に対す る 日本化学療法学
会 の基本的考 え方 を示 したい。
呼 吸 器 感 染 症 領 域 で の 特 殊 病 態 呼 吸 器 感 染 症 の 治 療 を 考 え る 場 合 の 特 殊 病 態 の 幅 は 広 く、多 彩 な も の が 含 ま れ る 。例 え ば 日本 呼 吸 器 学 会 の"成 人 院 内 肺 炎 診 療 の 基 本 的 考 え 方"6)(院 内 肺 炎 ガ イ ドラ イ ン)で は 、 特 殊 病 態 下 の 院 内 肺 炎 と し て 人 工 呼 吸 器 装 着 管 理 下 の 肺 炎(Ventilator associated pneumonia;VAP)、 嚥 下 性 肺 炎 お よ び 免 疫 能 低 下 時(好 中 球 減 少 、 細 胞性 免 疫 不 全 、液 性 免 疫 不 全)の 肺 炎 を 定 義 して お り、 さ ら に 、"成 人 市 中 肺 炎 診 療 の 基 本 的 考 え方"7)(市 中 肺 炎 ガ イ ドラ イ ン)で は 特 殊 病 態 下 の 市 中 肺 炎 と し て 、 イ ン フル エ ン ザ 流 行 時 や 長 期 ス テ ロ イ ド投 与 下 あ る い は 鳥 類 と の 接 触 時 な ど8項 目 を 取 り上 げ て い る ° 一 方 、 本 学 会 と 日本 感 染 症 学 会 が 共 同 で 作 成 した"抗 菌 薬 使 用 の 手 引 き"8)で は 、 市 中 肺 炎 に つ い て は 特 殊 病 態 の 定 義 は な い が 、院 内 肺 炎 に つ い て は 同様 に 、特 殊 病 態 を 感 染 症 重 症 度 と は別 に 定 義 して お り、 そ の 中 に はVAP、 好 中 球 減 少 下 肺 炎 お よ び 嚥 下 性 肺 炎 の3つ の 病 態 を あ げ て い る。 さ ら に 慢 性 肺 疾 患 の 急 性 感 染 増 悪 で は 、や は り特 殊 病 態 は 定 義 さ れ て い な い が 、危 険 因 子 と して 年 齢 ・病 歴 、患 者 病 態 、 ス テ ロイ ドの 併 用 な ど を あ げ 、 こ れ ら を 有 す る も の を 重 症 も し くは 難 治 化 の 可 能 性 が あ る も の と して 、患 者 群 別 に 反 映 さ せ る よ うに し て い る 。 す な わ ち 、病 態 ・病 型 に よ っ て そ の 感 染 症 治 療 に 影 響 す る 要 素 が 多 少 異 な る とす る ス タ ン ス で あ り、院 内 肺 炎 を 除 い て は 、特 殊 病 態 との 定 義 は な く、そ れ ぞ れ の 病 態 は 一 般 的 に み られ る 要 因 の 一 つ で あ る と考 え て い る。 これ は -一般 臨 床 で は 当 然 の 考 え方 で あ る 。 他 方 、臨 床 試 験 に お い て は 、先 に も 述 べ た よ うに 抗 菌 薬 そ の も の の 有 効 性 や 安 全 性 を 明 確 に 評 価 す る た め に 、前 述 の 考 え 方 とは 違 っ た 症 例 の 選 択 が な され て い る と考 え る べ き で あ る 。 し た が っ て 一 般 臨 床 で は 特 殊 と考 え られ な い も の も 、い くつ か そ こ か ら は 除 外 され る こ と とな る 。表1に は 、最 近 実 施 され た あ る経 ロ ニ ュ ー キ ノ ロ ン 系 薬 の 細 菌 性 肺 炎 に 対 す る 二 重 盲 検 群 間 比 較 試 験 で の 除 外 基 準 を 示 し た が 、表 中 に も あ る よ うに そ れ ぞ れ の 項 目の 設 定 基 準 は(1)∼(7)が薬 効 評 価 へ の 影 響 、(8)∼(14)が安 全 性 の 確 保 の た め で あ る 。 ま た 、 こ れ 以 外 に は 、選 択 基 準 で す で に 肺 炎 の 臨 床 症 状 が 不 明 確 な も の に 加 え 、感 染 症 重 症 の 感 染 症 お よび16歳 未 満 の 若 年 者 と80歳 超 の 高 齢 者 が 除 外 され て い る 。さ ら に 併 用 薬 の 規 定 も あ り、こ こ で は ニ ュ ー キ ノ ロ ン薬 の 特 性 を 踏 ま え て 安 全 性 に 対 す る 配 慮 か らい く つ か の 薬 剤 が 禁 止 さ れ 、加 え て ス テ ロイ ド薬 や γ ー グ ロ ブ リ ン製 剤 の 併 用 などが臨床 効果 を左右す る要 因 として禁止 され ている。
これ らの除外 あるいは禁止項 目の設定は、通常の初期 の臨床 試験 に際 しては当然 の処
置 と考 えられ るが、この試験は最終の第III相二重盲検比較試験 であ り、この後 にも これ
ら除外基準例 に関す る臨床試験 は行われないままに承認 申請 に進 む こととな る。 また、
これ らの設定は広 く第一 次選択 され るよ うな広域抗菌薬 の臨床 試験 では妥当であ るが、
最近では明 らかに対象患者や疾 患、あるいは原因菌 を絞 り込 んだ狭域抗菌薬 の開発 も少
な くない。さ らに適応症追加 の 目的で新 たな臨床試験 が実施 され る こともあるが、そ の
よ うな場合、この よ うな一般的な治験計画 に加 えて、ターゲ ッ トとす る特殊 な病態で の
治験計画 を追加す る必 要 も生 じて くるだ ろ う。
以上 を踏 まえて、本手 引きでは、表2に あげた項 目を臨床 試験 で対象 とすべ き特殊病
態 として規定 し、以下 にその各々を解説す る。なお、小児科領 域の特殊病態 につ いて は
別 に解説 され るので、 ここでは成人領 域の呼吸器感染症 に限定す る。
1)重
症感染症お よび患者病態重篤 な感染症
a)定
義
重症感染症 あるいは患者病態重篤 な呼吸器感染症 とは、単純に解 釈すれ ば予後 不良を
強 く予見 させ る感染症 である。その各々は、本学会 の抗菌薬臨床評価 法制 定委員 会の報
告書2)に すで に規定 され てお り(表3・4)、
学会 として も重症 感染症が直 ちに臨床 試
験 の適応外 になる とは考 えてい ない。これは注射用抗菌薬 な どで は当然の適用対象 であ
り、単純な重症感染症 をコン トロール できない よ うな注射用抗菌薬の存在 意義 は低い と
も考 えられ る。ただ一つの問題 は重症 の定義であ り、表3に 示 した学会の定義 は臨床試
験 を実施す る上での一つの 目安 と考 え られ るべ きで、例 えば最近相次いで公表 されてい
る国内外 の市 中肺炎のガイ ドライ ンをみて も定義 は様 々で ある。わ が国の呼吸器学会の
市 中肺 炎ガイ ドライ ン7)で は、本学会の重症度分類 を1つ の例 として取 り入れてい るが、
表5に 示 した米 国胸部医学会(ATS)の
ガイ ドライ ン9)で は、む しろ感染症その ものの
重症度ではな く、患者病態 を反映 したいわゆる重篤度分類 での重度 を意味す るもの とな
ってい る。
しか し、肺炎 の治療 を考 えてみれば、肺炎そ のものがいかに重症 であっても、基礎 疾
患や合併症な ど宿 主側 の危険因子がない場合、治療 開始時期 さえ逸 しなければ、その治
療 は適切な抗 菌薬療法 のみで十分行 えるこ とも事実であ り、これ らは特殊病態 と呼ぶ に
は不適切な対象 である とも考 え られ る。したがって、感 染症 の重症化や難治化 を予測 さ
せ る よ うな特 定 の基 礎 疾 患 、あ るい はす で に患 者 病 態 不 良 を意 味す る様 々 な合 併 症 の 存
在 を包含 して、一般の臨床試験で除外 され てい るいわゆ る患者病態 が重篤で あるもの を
特殊病態 として把握す るべ きであろ う。
b)患 者 病 態 重 篤 の 基 準 す で に 示 した よ うに 市 中 肺 炎 の 場 合 はATSの 基 準9)や 本 学 会 の 基 準8)が あ る 。ま た 、 これ 以 外 に は 米 国 感 染 症 学 会(IDSA)が そ の 市 中 肺 炎 ガ イ ドラ イ ン10)の 中 で 用 い て い るFineらPORT studyグ ル ー プ の 開 発 した 予 後 予 測 の 法 則11)を 応 用 す る こ と も考 え ら れ る 。 こ れ は 、様 々 な 患 者 病 態 や 背 景 因 子 か ら ス コ ア ー を 算 出 し 、そ の 点 数 に 応 じ て 患 者 を5群 に 分 類 し死 亡 率 を 予 測 し、 治 療 方 針 を そ れ に 応 じ て 決 定 す る 方 式 で あ る(図 1・ 表6)。 した が っ て 感 染 重 症 度 に 加 え 患 者 の 総 括 的 な 重 篤 度 、 重 症 化 ・難 治 化 の 予 測 ま で を 含 め た も の と考 え られ る。こ の 中 で 危 険 度 の 高 いIV∼V群 あ る い はV群 の み を 対 象 とす る よ う に 臨 床 試 験 を 計 画 す れ ば 、比 較 的 均 一 な 患 者 集 団 も得 られ る こ と とな る で あ ろ う。 他 方 、院 内 肺 炎 や 慢 性 肺 疾 患 の 急 性 感 染 増 悪 で は 、 こ の 患 者 病 態 重 篤 の ニ ュ ア ン ス は 当 然 市 中肺 炎 と は 異 な る 。肺 炎 に 対 す る最 近 の 臨 床 試 験 は 、主 に 評 価 の しや す い 市 中 肺 炎 を 対 象 と し て お り、院 内 肺 炎 は 原 則 的 に 何 ら か の 基 礎 疾 患 を 有 す る入 院 中 の 患 者 に 発 症 す る も の で あ る の で 、院 内 肺 炎 そ の も の が 特 殊 病 態 下 と考 え る こ と も で き る 。し か し 、 院 内 肺 炎 とい っ て も そ の 重 症 度 や 難 治 度 は 宿 主 病 態 や 原 因 菌 に よ っ て 様 々 で あ る の で 、 や は り何 らか の 規 定 を 加 え る 方 が 抗 菌 薬 の 特 性 評 価 に は 適 切 で あ ろ う。例 え ばATSの 院 内 肺 炎 の ガ イ ドラ イ ン12)で は 、 重 症 院 内 肺 炎 を 表7の よ うに 定 義 して い る が 、 そ れ 以 外 に は 先 に も 述 べ た"抗 菌 薬 使 用 の 手 引 き"や 呼 吸 器 学 会 の"院 内 肺 炎 ガ イ ド ラ イ ン"の 中 で の 特 殊 病 態 の よ うに 、人 工 呼 吸 器 装 着 下 や 好 中 球 減 少 時 な どの 特 定 の 病 態 を 対 象 とす る こ と も 考 え られ る。 しか し 、 こ の 方 式 で は 評 価 され る 対 象 患 者 が 限 定 され て しま うの で 、む し ろ 後 述 す る 耐 性 菌 な ど特 定 の 原 因 菌 に タ ー ゲ ッ トを 絞 る 、あ る い は 院 内 肺 炎 で も重 篤 な も の に 限 る な ど の 方 式 の 方 が よ り望 ま し い と考 え る。無 論 これ ら の い くつ か を組 み 合 わ せ て 対 象 とす る 方 式 も あ り得 る 。 ま た 、慢 性 肺 疾 患 の 急 性 感 染 増 悪 で は 、や は り本 学 会 の 臨 床 評 価 法 制 定 委 員 会 の 報 告 に 、感 染 症 重 症 度 と患 者 病 態 か ら重 篤 度 を 求 め る方 式 が 規 定2)さ れ て お り(表8・9)、 こ れ を 基 準 に 重 篤 度 の 重 い も の 、 す な わ ち 従 来 の 一 般 的 な 臨 床 試 験 で の 除 外 され て い た も の を特 殊 病 態 下 感 染 症 と し て 対 象 とす る こ と も で き る。 実 際 に 治 験 計 画 を 立 て る に あ た っ て は 、い ず れ の 基 準 を 用 い て も構 わ な い が 、治 験 薬 あ る い は 比 較 試 験 で は対 照 薬 も含 め て 、そ れ らの 特 性 に 応 じた 対 象 患 者 群 を で き る 限 り均 一 化 して 、 客 観 的 に 評 価 で き る 基 準 を 採 用 す るべ き で あ る 。
c)試 験 デ ザ イ ン 患 者 病 態 重 篤 な 感 染 症 を 対 象 とす る 臨 床 試 験 の 実 施 は 、一 般 的 な 臨 床 試 験 に よ っ て 一 定 以 上 の 有 効 性 や 安 全 性 が 保 証 され た 時 期 、す な わ ち 第III相 も し く は 市 販 後 に 行 わ れ る べ き こ と は 当 然 で あ る 。 ま た 、そ の よ うな症 例 に治 験 薬 を用 い るた めに は 、既 存 薬 よ り 高 い 何 ら か の 有 用 性 が 、 そ れ 以 前 の 臨 床 成 績 か ら予 見 さ れ て い る べ き で あ る 。 も し、 そ れ らが 得 られ な か っ た 場 合 に は 、基 礎 的 実 験 成 績 か ら何 ら か の 優 位 性 を 強 く期 待 させ る 要 素 、す な わ ち 既 存 薬 に 比 し格 段 に 優 れ た 抗 菌 活 性 、抗 菌 ス ペ ク トル や 優 れ た 病 巣 内 移 行 性 、 あ る い は 安 全 性 の 検 証 され た 高 用 量 投 与 の 可 能 性 な ど 、 が 最 低 限 必 要 で あ る 。 た だ し 、 既 存 の 抗 菌 薬 で は 満 足 す べ き有 効 率 や 救 命 率 が 期 待 で き な い と考 え られ る 場 合 、 あ る い は 対 象 とす る 病 態 が 稀 な も の で 十 分 な 症 例 を 得 る の に 苦 労 す る 場 合 な ど は こ の 限 りで は な い 。そ の 場 合 も安 全 性 に 関 す る あ る 程 度 の 保 証 は や は り必 要 で あ る が 、死 亡 も予 見 され る 病 態 で は 、安 全 性 も 生 命 予 後 を 改 善 す る とい う大 き な メ リ ッ トと 参 酌(リ ス ク ・ベ ネ フ ィ ッ ト)を 計 っ て の 判 断 が 求 め られ る こ と は 言 う ま で も な い 。 ま た 、重 篤 な 感 染 症 で は 、 い か に 優 れ た 治 験 薬 で も、 そ れ の み で 患 者 を 治 癒 へ と導 く こ と は 困 難 で あ り、 当 然 種 々 の 補 助 療 法 や 支 持 療 法 が 必 要 と な る 。 し た が っ て 、併 用 す る 各 種 治 療 薬 や 治 療 法 で の 制 限 を厳 し くす る こ とは 、安 全 性 面 が 配 慮 され る場 合 を 除 き 好 ま しい 事 で は な く 、時 に は 他 の 抗 菌 薬 の 併 用 す ら認 め られ る こ と が あ っ て も よ い 。 た だ し こ の 場 合 、 当 該 治 験 薬 の 適 正 な 評 価 が で き る よ うに 治 療 開 始 時 期 は 同 時 と しな い 、 な どの 工 夫 は 可 能 な 限 り必 要 で あ る 。 d)効 果 判 定 治 験 薬 の 有 効 性 判 定 基 準 は 、臨 床 評 価 法 制 定 委 員 会 報 告 の 基 準 や 、そ れ ぞ れ の ガ イ ド ラ イ ン な ど に 示 し て あ る 基 準 の い ず れ を 用 い て も よ い が 、対 象 患 者 の 規 定 ・選 択 に 際 し て 採 用 した も の と 同 一 の ソ ー ス を 用 い る こ とが 好 ま し い 。そ れ ぞ れ に 一 貫 し た ポ リシ ー が あ る と考 え られ る か らで あ る。 し か し 、そ れ ぞ れ の 治 験 計 画 や 目的 に 応 じ て そ の 基 準 を 部 分 的 に 変 更 す る こ と は 容 認 さ れ る 。 た だ し注 意 す べ き こ とは 、 こ の よ うな 重 篤 な 感 染 症 を 対 象 とす る 試 験 で は 、 当 然 試 験 中 も し く は 試 験 終 了 後 早 期 に 死 亡 症 例 が 出 る こ と が 避 け られ な い 点 で あ る 。欧 米 で は 従 来 の 標 準 的 な 治 療 法 と比 較 して 、死 亡 率 が どれ だ け減 少 した か を 主 要 評 価 項 目 とす る 臨 床 試 験 も珍 し く は な い 。無 論 、これ らの 多 く は 承 認 後 に 第IV相 と して 実 施 され て い る が 、 現 在 満 足 す べ き 治 療 薬 や 治 療 法 の な い 感 染 症 に つ い て は 、開 発 の 主 目標 と し て 承 認 前 の 臨 床 試 験 が 行 わ れ る例 も あ る。 よ り優 れ た 抗 菌 薬 を 開 発 し 、臨 床 応 用 を 可 能 とす る た め に は 、今 後 わ が 国 で も こ の よ う な 臨 床 試 験 も必 要 とな る で あ ろ う。 し か し 、 こ の よ う な 新 し い 治 療 法 を 試 験 す る必 要 性 の 認 識 が 低 い わ が 国 で は 、死 亡 症 例 へ の 対 策 と して 、患
者 あ る い は そ の 家 族 へ の 十 分 な イ ン フ ォ ー ム ドコ ン セ ン トや 事 前 の 規 制 当 局 との 慎 重 な 打 ち 合 わ せ と了 解 が 重 要 とな る 。 最 後 に 、 あ る 程 度 の 死 亡 例 を 覚 悟 す る よ う な 試 験 で あ っ て も 、明 ら か に 救 命 の 見 込 み の な い 症 例 を 対 象 とす る こ と は 好 ま し く な い 。例 え ば 癌 末 期 や 慢 性 呼 吸 不 全 患 者 の 終 末 肺 炎 、多 臓 器 不 全 に 併 発 し た 肺 炎 な ど で あ る 。 した が っ て 、 こ れ ら を 除 外 す る た め の 基 準 を 明 確 に 設 定 して お く こ と も 、困 難 な 臨 床 試 験 か ら よ り多 くの 意 義 あ る 結 果 を 得 る た め に は 、 是 非 と も必 要 と 考 え られ る 。 2)高 齢 者 に お け る感 染 症 a)意 義 と試 験 対 象 呼 吸 器 感 染 症 は む しろ 高 齢 者 で 頻 度 が 高 く 、 か つ 、 よ り重 症 ・難 治 化 の 傾 向 も あ る と 考 え て よ い 。さ らに 高 齢 者 で は 代 謝 機 能 の 低 下 、低 体 重 、様 々 な 基 礎 疾 患 の 存 在 な ど が 、 副 作 用 発 現 の リス ク を 高 め て い る と考 え られ る 。 した が っ て 、 よ り優 れ た 安 全 な 新 規 抗 微 生 物 薬 が 求 め られ る の は 、 む し ろ 高 齢 者 の 方 で あ る と言 え る 。 し か し 、他 方 こ の よ う な 効 果 、安 全 性 面 で 抗 菌 薬 の 臨 床 効 果 に 影 響 を 及 ぼ す 要 因 を有 す る 高 齢 者 は 、基 本 的 な 臨 床 試 験 で は 対 象 か ら除 外 され る傾 向 が あ る 。最 近 の わ が 国 に お け る 呼 吸 器 感 染 症 を 対 象 とす る 臨 床 試 験 プ ロ ト コー ル で は 、 前 項 で 示 した 例 で も わ か る よ うに 、79歳 を 対 象 の 上 限 と し て い る も の が 多 い 。 し か し 、 こ の 制 限 年 齢 は 、女 性 で の 平 均 寿 命 に も 満 た な い も の で 、 果 た し て これ で 十 分 な 評 価 と言 っ て よ い か は 疑 問 で あ る 。 最 近 の 我 々 の 経 験 で も 、 実 際 の 臨 床 で は こ の79歳 以 下 の 選 択 基 準 の た め に 臨 床 試 験 に 組 み 込 め な い 症 例 は 必 ず し も 少 な くな い 。 こ の こ と は 冒 頭 で も 述 べ た よ う に 、臨 床 試 験 で 評 価 され る症 例 が 現 実 の 臨 床 例 と乖 離 して い る こ と を 示 す も の で 、片 手 落 ち と言 わ れ て も 仕 方 が な い 。欧 米 で は 既 に こ の よ う な 臨 床 試 験 に お け る年 齢 制 限 を 設 け て い な い 場 合 が 多 い 。 わ が 国 に お い て も 、 よ り実 態 に 即 した 新 規 抗 微 生 物 薬 の 評 価 の た め に は 、 高 齢 者 を 対 象 と した 臨 床 試 験 を 行 う必 要 が あ る で あ ろ う。 b)試 験 デ ザ イ ン 高 齢 者 を 対 象 と した 臨 床 試 験 を 行 う場 合 に は 、現 行 の 一 般 臨 床 試 験 に お い て 除 外 基 準 か ら年 齢 上 限 を 排 除 し高 齢 者 を も対 象 に す る とい う考 え方 と 、高 齢 者 の み を 対 象 と した 特 別 の 臨 床 試 験 を 実 施 す る と い う考 え 方 、の2通 りが 考 え られ る。 た だ し年 齢 上 限 を排 除 し た 場 合 に は 、一 般 に 現 行 の 臨 床 試 験 成 績 に 比 べ て 臨 床 効 果 や 安 全 性 の 評 価 が 劣 る 結 果 が 得 られ る 可 能 性 が 高 い こ と を 認 識 し て お く必 要 が あ る 。年 齢 ・背 景 因 子 別 に 層 別 解 析 を 実 施 す る こ とで この 点 は 概 ね 解 決 で き る が 、よ り適 正 な 評 価 の た め に は 高 齢 者 に お け る 臨 床 薬 理 試 験 の 追 加 や 、高 齢 者 の 参 画 に か か わ る プ ロ トコ ー ル の 部 分 的 変 更 が 必 要 とな る で あ ろ う。
抗 菌 薬 が 使 用 され る 年 齢 層 の 実 態 に 鑑 み て 、よ り積 極 的 に 高 齢 者 の み を 対 象 と し た 試 験 を 実 施 す る場 合 は 、対 象 、す な わ ち 高 齢 者 の 年 齢 を 何 歳 以 上 とす る か も 問 題 で あ ろ う。 一 般 の 臨 床 試 験 で は79歳 ま で が 評 価 され る の で 、80歳 以 上 を対 象 とす れ ば よ い と も考 え られ る が 、 これ は 除 外 基 準 と して の 設 定 で あ る の で 、む し ろ 高 齢 者 と し て 全 体 を 評 価 す る 場 合 、65歳 以 上 あ る い は70歳 以 上 と して 、 全 体 の 幅 を 広 げ る 方 が よ い と考 え られ る 。 更 に 可 能 で あ れ ば(症 例 が 十 分 確 保 で き れ ば)、 各 々 の 年 代 別 に 層 別 解 析 を 行 うよ うに す れ ば 、 上 限 の 設 定 は 不 要 で あ ろ う。 む し ろ100歳 を 越 え る よ うな 超 高 齢 者 で は 、 他 の 除 外 基 準 や 担 当 医 の 現 場 で の 判 断 で 、 対 象 か ら除 か れ る事 と な る と思 わ れ る の で 、 や は り一 律 に 年 齢 で 除 外 す る方 式 は 好 ま し く な い と 考 え て い る 。 ま た 、高 齢 者 の 呼 吸 器 感 染 症 は し ば しば 重 症 ・難 治 化 し、 合 併 症 の 併 発 も 少 な く な い こ と は す で に 述 べ た が 、高 齢 者 を特 殊 病 態 と考 え て 行 わ れ る 試 験 で は 、そ の 他 の 特 殊 病 態 が 併 存 しな い こ と が 望 ま しい 。す な わ ち 、重 症 あ る い は 重 篤 な 感 染 症 、 明 ら か な 臓 器 障 害 、感 染 症 の 発 症 や 経 過 に 影 響 す る 治 療 薬 や 治 療 法 な ど 、通 常 の 臨 床 試 験 で 除 外 基 準 と され る 項 目は 、 同 様 に 高 齢 者 の 試 験 で も 除 外 項 目 と し、純 粋 な 高 齢 者 に お け る 臨 床 評 価 が で き る も の を 対 象 とす べ き で あ る 。 逆 に 、前 項 で 述 べ た 重 篤 な 感 染 症 の 試 験 に 際 して も 、 同 様 に複 数 の 特 殊 病 態 が 存 在 す る こ と は 抗 菌 薬 評 価 上 望 ま し く な い の で 、80歳 以 上 の 症 例 は 原 則 と し て 除 外 され る べ き で あ る 。 高 齢 者 の 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す る 試 験 で 評 価 され る べ き 項 目は 、一 般 的 な 有 効 性 お よ び 安 全 性 は も と よ り、低 体 重 や 代 謝 機 能 の 潜 在 的 低 下 を 勘 案 して の 至 適 用 法 ・用 量 の 評 価 も 重 要 で あ る 。例 え ば 現 在 わ が 国 で の 高 齢 者 へ の 抗 菌 薬 の 用 法 ・用 量 の 設 定 は 、十 分 に 高 齢 者 の 特 性 を反 映 し た も の に は な っ て お らず 、若 年 成 人 の そ れ と 同 様 で あ る 。高 齢 者 の 特 殊 性 を 考 慮 した 場 合 、そ れ ら は 小 児 同 様 に 体 重 や 排 泄 機 能 な どか ら一 人 一 人 の 患 者 で 個 別 に 決 定 さ れ る べ き も の で 、特 に 用 量 相 関 性 に 有 効 性 や 安 全 性 が 変 化 す る と考 え ら れ る薬 剤 で は 当 然 の こ と で あ る 。 し た が っ て 、 これ ら の 設 定 根 拠 が 得 られ る よ うな 治 験 デ ザ イ ン が 考 え られ る べ き で あ ろ う。そ の た め に は 高 齢 者 を 対 象 とす る 臨 床 薬 理 試 験 が 求 め られ る こ と とな る。 しか し 、高 齢 者 を 対 象 とす る 臨 床 薬 理 試 験 を 早 期 に 実 施 す る こ とは 我 が 国 の 現 状 で は難 し い と考 え られ る の で 、これ ら の 試 験 は 第 皿 相 の 一 般 臨 床 試 験 に お い てpopulation pharmacokinetics(PPK)の 手 法 な ど を 用 い て 実 施 され る こ と が 現 実 的 で あ る 。臨 床 薬 理 試 験 が 行 わ れ 、更 に そ の 他 の 基 礎 的 検 討 成 績 な ど か ら 至 適 の 用 法 ・用 量 が 推 測 で き る 場 合 に は 、高 齢 者 を 対 象 と し た 用 量 検 討 試 験 の 実 施 は 不 要 で あ る が 、対 象 症 例 の 年 齢 ・体 重 別 の 代 謝 ・排 泄 機 能 な ど の 背 景 因 子 の 詳 細 な 検 討 は 必 要 で あ ろ う。 ま た 、対 象 疾 患 に つ い て も肺 炎 と慢 性 肺 疾 患 の 急 性 感 染 増 悪 な ど い くつ か の も の が 考
えられ るが、高齢者感染症 の特殊性 とそ こでの抗菌薬 の有用性 ・安全性 、さらには上記
の体 内動態 か ら検証 され る適正投与法な どは、いずれ も市 中肺炎で臨床試験 を行 うこ と
で評価 できるので、対象疾患 は市 中肺炎 のみで よい と考 える。
3)臓
器 障害時 の感染症
一般 の臨床試験で は、高度 の肝 ・腎障害 を有す る患者 はその適応か ら除外 され ている。
これ は体 内動態 に及ぼす影響 や安全性 、更 には有効性全体に関わる問題 とな るので、一
般臨床 試験 では当然 の対応で あろ う。 しか し、その よ うな患者 について も、他 の特殊病
態 下の患者 と同様、承認後 は特別な安全性 な どの理 由がない限 り、新薬 が一般 の感染症
患者 と同 じよ うに種 々の臓 器障害 を持 つ患者 にも用い られ ることとなる。これ らについ
て通 常は申請前 に小規模な障害者 を対象 とす る臨床薬理試験 が実施 され、それ に基づい
て各 々の機能 障害 レベル に応 じた用法 ・用量 の調整 が示唆 され るこ ととなっているが、
その表現 は"○ ○機能 の障害 の程度に応 じて適宜増減 の事"あ るいは"慎 重 に投与"な
ど と、極 めてあいまいな表現 に留 まってい るが、よ り詳細 にそ の増減 の方法論や根拠が
示 され るべ きであろ う。
しか し、承 認前 の臨床試験 において、これ らに明解 に答 えるだ けの成績 を集積す るこ
とは、現在 のわが国の治験環境か らは困難であ る。したがって、特別の理 由のない限 り、
現時点では現行 の小規模 の臨床薬理 試験 とそれ に付随す る安全性 の評価 をもって、承認
前のデー タとしては十分 と考 えたい。しか しなが ら、透析患者や高齢者の腎機能低下患
者での相 次 ぐ痙攣誘発例 が報告 された注射 用セフェム系薬 の事例や 、肝機能 障害者で発
現 した原 因不明の肝壊死 ・
肝 不全 に進展 したニ ューキ ノロン系薬 の例 な どが ごく最近で
もみ られ るので、これ ら臓 器障害時の新薬 の使用 については、市販後臨床 試験 ・特別調
査 での検証 実施 も しくは一般 の市販後調査 にお ける監視 を格段 と強化 して評価 す るこ
とを提起 したい。その結果 に基づいて これ ら特殊病態 下での適正 な使用法が明確 に示 さ
れ るべ きで、それ は必ず しも承認の時期 と一致す る必要 はないであろ う。ただ し、特別
の配慮 を必 要 とす るもの、すなわち特定 の臓器障害患者 に対 して さらにその障害を悪化
させ る可能性 のあ る薬剤 、代謝 ・排泄に未知 の要素 がある薬剤 、特定 の臓器 障害患者 を
試験対象 とす る薬剤 な どでは、これ ら障害者 に対す る試験が 申請前 に必ず実施 され なけ
れ ばな らない こ とは 当然で ある。
肝 ・腎機能 障害以外 に、開発治験時に注意すべ き臓器障害 としては、経 口薬 の吸収性
あるい は服薬その ものに影響す る胃 ・腸切除術後患者 、中枢神経疾患 な どに伴 う燕 下障
害 患 者 、ニ ュー キ ノ ロン系 薬 や マ ク ロ ライ ド系 薬 で 危 険 な 不整 脈 の 出や す い 心臓 伝 導 障
害患者 な どがある。これ らについては、通常 は臓器障害 とは別 の除外基準で落 とされ る
ことが多い が、それぞれの抗菌薬の特性 あるい は開発の 目的に応 じて、どの よ うな相 で
ど の よ う な 臨 床 試 験 を 実 施 す るべ き か を 検 討 し な け れ ば な ら な い 。 4)特 定 の 原 因 菌 に よ る 感 染 症 a)試 験 の 意 義 、 必 要 性 あ る 特 定 の 原 因 菌 に よ る 呼 吸 器 感 染 症 を 、特 殊 病 態 下 感 染 症 と し て 考 え る こ と に は 議 論 も あ る が 、現 行 の 一 般 臨 床 試 験 が 、原 則 と して 幅 広 い 適 応 菌 種 や 適 応 症 の 獲 得 を 意 図 す る広 域 抗 菌 薬 の 開 発 を 目的 と し て デ ザ イ ン され て い る 点 を 考 え れ ば 、特 殊 な 試 験 と考 え て 良 い で あ ろ う。無 論 、広 域 抗 菌 薬 の 一 つ の タ ー ゲ ッ トと し て 特 定 の 原 因 菌 を そ の 開 発 目標 の 中 に 含 む も の で は 、特 別 の 試 験 デ ザ イ ン の 必 要 は な い こ と とな る。 し か し 、近 年 は 呼 吸 器 感 染 症 領 域 で も さ ま ざ ま な 耐 性 菌 の 増 加 、 新 しい 原 因 菌 の 認 識 な ど も あ り、 これ ら の 全 て が 広 域 抗 菌 薬 の 一 適 応 とな ら な い 場 合 も 少 な くな い 。 し た が っ て 、狭 域 ス ペ ク トル の 、 ま た 、 特 定 の 疾 病(感 染 症)だ け を タ ー ゲ ッ トに 開 発 され る 抗 菌 薬 も 珍 し くは な く な っ て い る 。例 え ば オ キ サ ゾ リ ジ ノ ン 系 抗 菌 薬 の リネ ゾ リ ドや ス ト レ プ トグ ラ ミ ン 系 薬 な ど は 、VREやMRSAの み を タ ー ゲ ッ トと し た 開 発 が 進 め られ て お り、 更 に 多 剤 耐 性 肺 炎 球 菌 を 中 心 に 、市 中肺 炎 の み の 適 応 で よ い とす る 開 発 中 の ニ ュ ー キ ノ ロ ン系 薬 な ど も あ る 。 した が っ て 今 後 は わ が 国 に お い て も 、 よ り明 確 な 意 図 を 持 っ て 、 よ り狭 い タ ー ゲ ッ ト で の 臨 床 試 験 も 多 くな る で あ ろ うが 、これ ら は 従 来 の 臨 床 試 験 ス タ イ ル と は 大 き く異 な っ た も の と な る べ き と考 え られ る 。 b)試 験 デ ザ イ ン 特 定 の 原 因 菌 に よ る 呼 吸 器 感 染 症 で の 治 験 薬 の 有 用 性 を 評 価 す る た め に は 、そ の 菌 が 確 実 に原 因 菌 で あ る 感 染 症 例 を 一 定 数 以 上 収 集 す る こ と が 最 も重 要 で 、か つ 困 難 な 点 で あ る 。比 較 的 頻 度 の 高 い 呼 吸 器 感 染 症 原 因 菌 に お い て さ え 、肺 炎 な ど の 急 性 感 染 症 で は 治 験 薬 開 始 前 に 原 因 菌 を 確 定 す る こ と は 、 現 在 の 技 術 で は 不 可 能 で あ る。 した が っ て 、 応 用 で き る全 て の 迅 速 診 断 や 前 医 か ら の 検 査 結 果 な ど を総 合 的 に 判 断 して 、タ ー ゲ ッ ト の 原 因 菌 で あ る こ と を 想 定 した 段 階 で 、臨 床 試 験 に 組 み 入 れ ざ る を 得 な い で あ ろ う。 そ の 場 合 、 後 日に 判 明 し た 原 因 菌 で の 的 中 率 は 、 喀 痰 グ ラ ム 染 色 、尿 中抗 原 な ど が 応 用 可 能 な 肺 炎 球 菌 な どで も 約50%程 度 で あ ろ う。 そ の た め 、 目標 とす る 確 定 診 断 症 例 の 約 2∼3倍 の 症 例 組 み 入 れ を 覚 悟 しな けれ ば な ら な い で あ ろ う。慢 性 肺 疾 患 の 急 性 感 染 増 悪 な ど の 、日頃 か ら感 染 増 悪 時 や 非 感 染 時 の 培 養 検 査 が 行 わ れ て い る 可 能 性 の あ る症 例 で も 、必 ず し も想 定 菌 が 目的 の 原 因 菌 で は な い こ とは しば し ば 経 験 され る 。 ま た 、 こ れ ら慢 性 経 過 の 症 例 で は 、複 数 菌 感 染 も少 な く な い の で 、そ れ に 対 す る 配 慮 も 求 め られ る 。 例 え ば 狭 域 抗 菌 薬 の 試 験 で は 、 こ の 複 数 菌 感 染 へ の 対 応 と し て 、 目的 とす る 原 因 菌 に 抗 菌 活 性 の な い 他 の 抗 菌 薬 の 併 用 が 認 め られ る。グ ラ ム 陽 性 菌 で の モ ノバ ク タ ム 系 や ア ミ
ノ配 糖 体 系 薬 の 併 用 な ど が そ の 例 で あ る 。 今 後 、比 較 試 験 な ど で 対 照 薬 が あ る よ うな 場 合 、対 照 薬 の 抗 菌 ス ペ ク トル や 抗 菌 活 性 と 、治 験 薬 や そ の 併 用 薬 の そ れ を 一 致 させ る こ とが 困 難 な ケ ー ス も 予 測 され る が 、そ の よ う な 場 合 に は 、比 較 試 験 に こ だ わ らず 非 盲 検 試 験 で の 評 価 を 重 視 す る こ と も あ り得 る で あ ろ う。 狭 域 の 抗 菌 薬 とい え ど も 、通 常 の 臨 床 試 験 の 手 続 き は 原 則 と して 必 要 で あ り、体 内 動 態 や 安 全 性 の 評 価 は 第I∼II相 に お い て 臨 床 薬 理 試 験 、探 索 的 試 験 で 十 分 に 行 わ れ る べ き で あ る 。 そ の 上 で 第III相 で 検 証 的 試 験 が 行 わ れ る が 、た だ し、わ が 国 に お い て は 対 象 とす る 感 染 症 例 が 臨 床 試 験 実 施 時 に 未 だ 多 くな い 場 合 に は 、海 外 の デ ー タ を積 極 的 に 利 用 す べ き で あ ろ う。用 量 検 討 試 験 や 第 皿 相 の 二 重 盲 検 比 較 試 験 な ど は 、原 因 菌 の 頻 度 や 重 要 性 、 あ る い は 治 験 薬 の 特 殊 性 な どに 応 じ、 必 ず し も必 要 と は 考 え な い 。 ま た 、対 象 とす る 症 例 で は 、他 の 特 殊 病 態 の 併 存 下 で の 試 験 は 避 け られ れ ば そ れ に 越 し た こ と は な い が 、や は り原 因 菌 の 特 殊 性 か ら、い くつ か の 他 の 特 殊 病 態 の 併 存 が 避 け られ な い 例 が あ る で あ ろ う。こ の 場 合 に も他 に 有 効 な 抗 菌 薬 が な い ケ ー ス な ど を 除 い て 、 で き る だ け 患 者 の 利 益 を優 先 した デ ザ イ ン上 の 配 慮 が 求 め られ る し、十 二 分 な イ ン フ ォ ー ム ドコ ン セ ン トを 得 て お く こ と も 重 要 で あ ろ う 。 さ らに 、広 域 抗 菌 薬 の 臨 床 試 験 に 際 して も特 定 の 病 原 菌 感 染 症 へ の 有 効 性 を そ の 治 験 薬 の 特 性 と 考 え る 場 合 は 、や は り、そ れ が 的 確 に 表 現 出 来 る 試 験 デ ザ イ ン を 考 え る必 要 も あ る で あ ろ う。 5)併 用 薬(併 用 療 法)を 必 要 とす る 感 染 症 い くつ か の 併 用 薬 が 一般 の 臨 床 試 験 で は 禁 止 され て い る 。一 つ は 有 効 性 の 評 価 へ の 影 響 を 考 え て で あ り、他 の 抗 菌 薬 、 ス テ ロイ ド薬 、鎮 痛 解 熱 薬 、 ド レナ ー ジ な ど の 症 状 軽 減 の た め の 処 置 な ど で あ る 。 こ の う ち 、 ス テ ロ イ ド薬 の 併 用 は 最 近 多 く の 臨 床 試 験 で 用 法 ・用 量 の 制 限 は あ る も の の 、容 認 され る よ うに な っ て い る 。 原 則 的 に は そ の 局 所 使 用 や 、比 較 的 高 用 量 の 全 身 投 与 で も1カ 月 以 上 あ る い は 感 染 発 症 の2週 間 以 上 前 か ら、同 一 の 用 法 ・用 量 で 使 用 され 続 け て お り、試 験 中 に も そ れ が 変 更 され な け れ ば 問 題 は な い と考 え て い る 。 た だ し 、 高 用 量(プ レ ドニ ゾ ロ ン 換 算30mg超)の 併 用 が 必 要 な 例 は 、 む し ろ 重 篤 な 基 礎 疾 患 な ど の 他 の 理 由 で 除 外 され 得 る べ き で あ ろ う。 ま た 、抗 菌 薬 の 併 用 は 無 論 問 題 だ が 、呼 吸 器 感 染 症 領 域 で 最 近 一 般 化 し た マ ク ロ ライ ド少 量 長 期 療 法 の 併 用 の 是 非 が 時 に 問 題 と な る 。 こ れ も 以 前 か ら用 法 ・用 量 に 変 更 な く続 け られ て い た も の で あ れ ば 、そ の 用 量 か ら抗 菌 薬 と して の 作 用 は ほ とん ど期 待 で き な い レベ ル な の で 、あ え て 中 止 を す る 必 要 は な い 。む し ろDPBな ど一 部 の 慢 性 気 道 疾 患 患 者 で は 、そ の 中 止 に よ っ て 症 状 が 悪 化 し た りす る こ と も あ り、ま た 、診 療 の 現 場 で は そ の よ うな 症 例 の 感 染
増 悪 時 に は 、当 然 他 の 抗 菌 薬 が 併 用 で 使 わ れ る の で 、現 実 に 即 し た 型 で の 臨 床 試 験 と し て 認 め られ るべ き で あ ろ う。た だ し、少 量 と は い え 治 験 薬 と の 間 に 相 乗 効 果 が な い と は 言 え な い の で 、 明 ら か な 相 乗 効 果 が な い こ と をFIC indexな どか ら否 定 して お くべ き で あ る 。 ま た 、 同 系 統 の 抗 菌 薬 や 、類 似 の 副 作 用 を 呈 す る よ うな 抗 菌 薬 な ど の 臨 床 試 験 に 際 し て は 、少 量 と は い え そ の 併 用 に は 慎 重 で あ る べ き で 、一般 の 臨 床 試 験 で は 除 外 規 準 とす る 方 が よ い 。鎮 痛 解 熱 薬 も 、 ニ ュ ー キ ノ ロ ン薬 な ど一 部 の 併 用 に よ る 相 互 作 用 が 懸 念 され る も の を 除 い て 、現 在 で は 屯 用 の み の 併 用 が 容 認 され て い る 。 さ ら に 、膿 瘍 な どで ドレナ ー ジ な どの 処 置 が 必 要 と さ れ る症 例 は 、本 来 そ の 処 置 が 優 先 され るべ き で あ り、治 験 薬 との 併 用 の 場 合 は 評 価 基 準 を別 途 設 定 し て ド レナ ー ジ 下 の 抗 菌 薬 療 法 と し て 評 価 さ れ るべ き で あ る3)。 今 一 つ の 併 用 薬 の 規 制 は 、安 全 性 を 考 慮 し て の も の で あ り、 ニ ュ ー キ ノ ロ ン 系 薬 や マ ク ロ ラ イ ド系 薬 で は 種 々 の 薬 物 相 互 作 用 が 存 在 す る た め に 規 制 も 多 い 。そ の 他 類 似 の 副 作 用 を 有 す る薬 剤 同 士 の 併 用 も 禁 止 され る が 、これ ら は い ず れ も患 者 利 益 優 先 の た め の 当 然 の 処 置 で あ り、 これ ら を別 に特 殊 病 態 下 と して 、臨 床 試 験 を 組 む 必 要 性 も 現 時 点 で は な い と考 え られ る 。 こ の よ う に 考 え て く る と、併 用 薬 ・併 用 療 法 の 制 限 に 関 して は 、 呼 吸 器 感 染 症 領 域 で は 漸 く部 分 的 に 一 般 臨 床 試 験 に お い て 理 解 が す す み 、改 善 さ れ る べ き点 は 改 善 され つ つ あ る よ うで あ る 。特 殊 病 態 下 と して こ の 点 を 考 え な け れ ば な らな い の は 、む し ろ 前 述 の 重 症 あ る い は 患 者 病 態 重 篤 の 感 染 症 で あ り、そ こ で も述 べ た よ う に そ の よ うな 重 篤 な 感 染 症 で の 併 用 薬 や 併 用 療 法 の 是 非 は 、患 者 利 益 優 先 の 観 点 か ら は 一 律 に 判 断 で き る も の で は な い 。 した が っ て 試 験 ご とに そ の 目的 や 特 性 か ら 、そ の 許 容 範 囲 が 決 め られ る べ き で あ ろ う。 6)そ の 他 そ の 他 、特 殊 病 態 下 の 呼 吸 器 感 染 症 と して 我 々 内 科 医 が 臨 床 で 苦 労 す る も の と し て は 、 妊 娠 ・授 乳 中 の 女 性 の 感 染 症 、長 期 臥 床 中 の 患 者 で の 反 復 感 染 症 、 抗 菌 薬 ア レル ギ ー の 既 往 の あ る 患 者 、 そ れ に 一 般 細 菌 以 外 の 特 殊 な 病 原 微 生 物 、例 え ば 真 菌 や ウ ィル ス 、非 定 型 抗 酸 菌 な ど 、 に よ る感 染 症 等 々 、 枚 挙 に い と ま が な い 。 こ の う ち 、 真 菌 感 染 症 で は 近 年 新 しい 抗 真 菌 薬 の 開 発 が 相 次 い で お り、呼 吸 器 真 菌 症 は こ こで も 主 要 感 染 症 の 一 つ と して 各 々 に 組 み 込 ま れ て い る。そ れ ぞ れ の 治 験 組 織 で の 独 自 の プ ロ トコ ー ル が 作 成 さ れ 臨 床 試 験 が 進 め られ て い る が 、 個 々 の プ ロ トコ ー ル で 多 少 の 症 例 の 診 断 ・選 択 基 準 、 あ る い は 判 定 基 準 に 違 い が あ り、統 一 し た 学 会 レベ ル で の プ ロ トコー ル 作 成 案 も 必 要 と 考 え て い る 。 そ れ 以 外 の ウ ィル ス 、非 定 型 抗 酸 菌 な ど に よ る感 染 症 に 対 し て も 、お そ ら く今 後 新 しい 治 療 薬 の 開 発 が 現 在 よ り も 増 え る も の と考 え られ る 。 これ ら に つ い て も 、
同 様 の も の が あ れ ば わ が 国 で の 試 験 は よ り効 率 よ く進 む で あ ろ う。これ ら は 今 後 の本 学 会 の 課 題 と考 え た い 。 ま た 、そ れ 以 外 の 特 殊 病 態 に つ い て は 、現 時 点 で 抗 菌 薬 単 独 臨 床 試 験 と して 取 り組 む に は 問 題 が 多 い よ う に 思 わ れ る 。 し か し 、EBMが 強 く求 め られ る 昨 今 で は 、 何 らか の 臨 床 試 験 に よ る 検 証 が 全 て の 新 しい 治 療 法 で 要 求 さ れ る よ うに も な っ て お り、こ れ ら も い ず れ 各 方 面 ・他 領 域 と の 共 同 研 究 な ど を 介 し て 、臨 床 試 験 と して 取 り組 ま れ る 時 代 が 来 る で あ ろ う。 お わ りに 以 上 、昨 今 の 感 染 症 とそ れ を 取 り囲 む さ ま ざ ま な 環 境 の 変 化 に 応 じて 、 日本 化 学 療 法 学 会 と して 、新 た に 取 り組 む べ き 内 科 領 域 の 特 殊 病 態 下 感 染 症 お よ び 将 来 の 課 題 を ま と め た 。
参考文献
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表1 ニ ュ ー キ ノ ロ ン 薬 の 臨 床 試 験 に お け る 除 外 基 準 [薬 効 評 価 に 及 ぼ す 影 響 に 対 す る 配 慮] (1)患 者 重 篤 度 が 重 度 と判 定 され た 症 例 (2)活 動 性 肺 結 核 の 症 例 (3)PIE症 候 群(肺 好 酸 球 浸 潤 症 候 群 、 肺 好 酸 球 増 多 症 、 好 酸 球 性 肺 疾 患)お よ び そ の 既 往 の あ る 症 例 (4)治 験 薬 投 与 開 始 前 に 他 の 抗 菌 薬 が 投 与 され 、 既 に 症 状 が 改 善 しつ つ あ る症 例 (5)今 回 の 感 染 エ ピ ソー ドに 対 して △ △ △(対 照 薬)が 投 与 され た 症 例 (6)○ ○ ○(治 験 薬)の 治 験 参 加 歴 が あ る 症 例 (7)治 験 薬 に 非 感 受 性 の 菌 種 に よ る 感 染 症 で あ る こ と が 明 らか で 、 効 果 が 期 待 し が た い 症 例 [安 全 性 に 対 す る 一般 的 配 慮] (8)肝 機 能 あ る い は 腎 機 能 の 著 し く低 下 して い る症 例 な お 、 これ ら に 該 当 す る か 否 か は 、 治 験 責 任 医 師 又 は 治 験 分 担 医 師 が 被 験 者 の 状 態 を 勘 案 し判 断 す る 。 そ の 判 断 に 際 して は 、 下 記 の 検 査 数 値 を 目安 とす る 。 肝 機 能 値:AST(GOT)100IU/L以 上 又 はALT(GPT)100IU/L以 上 腎 機 能 値:血 清 ク レ ア チ ニ ン2.0mg/d1以 上 (9)先 天 性 ま た は 散 発 性 のQTc延 長 症 候 群 を 呈 して い る症 例
(10)New York Heart Association分 類 の 第IV度(身 体 活 動 を 制 限 して 安 静 に し て い て も 心 不 全 症 状 や 狭 心 症 状 が 起 こ り、 少 しの 身 体 活 動 に よ っ て も訴 え が 増 強 す る)に 該 当 す る 心 疾 患 を 有 す る 症 例 (11)キ ノ ロ ン 系 抗 菌 薬 に ア レル ギ ー お よ び 重 篤 な 副 作 用 の 既 往 の あ る 症 例 (12)て ん か ん 等 の 痙 攣 性 疾 患 ま た は これ らの 既 往 の あ る症 例 (13)妊 婦 あ る い は 妊 娠 し て い る 可 能 性 の あ る 症 例 、 授 乳 中 の 症 例 (14)過 去3ヶ 月 以 内 に 開 発 治 験 に 組 み 入 れ られ た 症 例 (15)[そ の 他] (16)治 験 責 任 医 師 ま た は 治 験 分 担 医 師 が 治 験 対 象 と して 不 適 当 と判 断 し た 症 例 【設 定 根 拠 】 (1)∼(7)につ い て は 過 去 に 実 施 され て い る 呼 吸 器 感 染 症 に お け る 臨 床 試 験 の 報 告 、日 本 化 学 療 法 学 会 「呼 吸 器 感 染 症 に お け る 新 規 抗 微 生 物 薬 の 臨 床 試 験 実 施 計 画 書 と症 例 報 告 書 」お よ び 本 剤 の こ れ ま で の 治 験 実 施 計 画 書 等 を 参 考 と し、薬 効 評 価 に 及 ぼ す 影 響 を 排 除 す る た め に 設 定 した 。 (8)∼(14)につ い て 類 薬 の 副 作 用 報 告 お よ び 臨 床 試 験 に お け る 一 般 的 な 安 全 性 確 保 を 目的 と して 設 定 した 。
表2呼
吸器感染症で対象 と考 えられ る特 殊病態
1.重 症 感 染 症 お よ び 患 者 病 態 重 篤 な 症 例* 2.高 齢 者 に お け る感 染 症 3.臓 器 障 害(特 に 肝 ・腎 機 能 低 下)時 の 感 染 症 4.特 定 の 原 因 菌 に よ る感 染 症 5.併 用 薬(併 用 療 法)を 必 要 とす る 感 染 症;他 の 抗 菌 薬 、 ス テ ロイ ド薬 な ど 6.そ の 他 *:日 本 化 学 療 法 学 会 抗 菌 薬 臨床 評 価 法 制 定 委 員 会 呼 吸 器 系 委 員 会 報 告 「呼 吸 器 感 染症 に お け る新 規 抗 微 生 物 薬 の 臨床 評価 法 」 の 基 準表3肺
炎 の感染症重症度*
*:日 本 化 学 療 法 学 会 抗 菌 薬 臨 床 評価 法 制 定委 員会 呼 吸 器 系 委 員 会 報 告 「呼 吸 器感 染症 に お け る 新 規 抗 微 生 物 薬 の 臨床 評価 法 」表4
肺 炎の患者重篤度*
*:日 本 化 学 療 法 学 会 抗 菌 薬 臨床 評 価 法制 定 委 員 会 呼 吸器 系委 員 会 報 告 「呼 吸 器 感 染 症 に お け る新 規 抗 微 生 物 薬 の 臨 床 評 価 法 」基礎疾患 ・合併症 の重症度
軽 症:感 染 症(肺 炎)の 発 症 、 経 過 に 影 響 を お よ ぼ さ な い と考 え られ る も の (た と え ば 、 高 血 圧 、 高 脂 血 症 、 軽 度 の 肝 機 能 障 害 な ど) 中 等 症:感 染 症 の 発 症 、 経 過 に 影 響 を お よ ぼ す 可 能 性 が あ る が 、 と くに 重 大 と 考 え られ な い も の(た と え ば 、 軽 度 の 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 、 コ ン トロ ー ル され た 糖 尿 病 、 慢 性 腎 炎 な ど) 重 症:感 染 症 の 発 症 、 経 過 お よ び 治 療 効 果 に 重 大 な 影 響 を お よ ぼ す と考 え ら れ る も の(た と え ば 、 膠 原 病 、 白血 病 、 進 行 癌 な ど の 悪 性 疾 患 、 うっ 血 性 心 不 全 、 呼 吸 不 全 を伴 う慢 性 気 道 疾 患 な ど)表5米
国胸部疾患学会(ATS)の 市 中肺炎ガイ ドライ ンで示 され てい る
重症肺炎 の基準
入院時30回/分
以上 の呼吸数
PaO2/FiO 2250mmHg以 下 の 重 度 の 呼 吸 不 全人工呼吸器 の適応
胸部X線 上で両側 もしくは多葉 にわた る陰影お よび入 院48時 間以内に50%以
上
の陰影増加
シ ョ ッ ク状 態(収 縮 期 血 圧90mmHg以 下 あ る い は 拡 張 期 血 圧60mmHg以 下)4時 間以上 にわたって血管収縮薬の投与が必要
時 間 尿20mL以 下 あ る い は4時 間 で の 尿 量80mL以 下 で 、他 の 理 由(尿 量 減 少)が な い 。 あ る い は 透 析 を 必 要 とす る も の 上 記 い ず れ か 一項 目以 上 に該 当す る場 合 、重 症 肺 炎 と判 断 す る表6肺
炎患者 におけ る危 険度 と死亡率
表7米
国胸部疾患学会(ATS)の 市 中肺炎ガイ ドライ ンで示 されてい る
重症 院内肺炎 の基準
1.集 中 治 療 室(ICU)へ の 収 容 2.動 脈 血 酸 素 飽 和 度90%以 上 を 保 つ た め に35%以 上 の 酸 素 投 与 、 も し く は 人 工 呼 吸 管 理 が 必 要 な 呼 吸 不 全3.急
速 な胸部X線 上 の陰影増大、多葉 にわたる肺炎 、浸潤陰影 内の空洞形成
4.以 下 の 証 拠 づ け られ る 低 血 圧 あ る い は 多 臓 器 不 全 を 伴 う重 症 の 敗 血 症 の 存 在 シ ョ ッ ク 状 態(収 縮 期 血 圧90mmHg以 下 あ る い は 拡 張 期 血 圧60mmHg以 下) 4時 間 以 上 に わ た っ て 血 管 収 縮 薬 の 投 与 が 必 要 時 間 尿20mL以 下 あ る い は4時 間 で の 尿 量80mL以 下 で 、 他 の 理 由 が な い 。 透 析 を 必 要 とす る 急 性 腎 不 全 上 記 の 一 項 目以 上 に 該 当す る患 者 は重 症 肺 炎 と判 断 す る表8慢
性 肺疾患の急性増悪 の感染症重症度*
*:日 本 化 学 療 法 学 会 抗 菌 薬 臨床 評 価 法制 定 委 員 会 呼 吸 器 系委 員 会 報 告 「呼 吸 器 感 染 症 に お け る新 規 抗 微 生物 薬 の 臨 床 評 価 法 」表9慢
性肺疾患の急性 増悪の患者重篤度*
*:日 本 化 学療 法 学 会 抗 菌 薬 臨 床 評 価 法 制 定 委 員 会 呼 吸 器 系 委 員 会 報 告 「呼 吸 器感 染症 に お け る新 規 抗 微 生物 薬 の 臨床 評価 法 」基礎疾患 ・合併症の重症度
軽 症:軽 度(Hugh-JohnsI程 度)の 慢 性 肺 疾 患(慢 性 気 管 支 炎 、慢 性 肺 気 腫 、 気 管 支 拡 張 症 な ど)や 心 疾 患 を 有 す る が そ の 他 の 合 併 症 が な い か あ る い は 感 染 症 の 経 過 に 影 響 を お よ ぼ さ な い 合 併 症(た と え ば 軽 度 の 高 血 圧 、 高 脂 血 症 、 肝 機 能 障 害)を 有 す る場 合 中 等 症:中 等 度 の 慢 性 肺 疾 患(H. J; II∼III程度)や 軽 度(潜 在 性)の 心 不 全 ま た は 感 染 症 の 経 過 に 特 に 重 大 と考 え られ な い 合 併 症(た と え ば コ ン ト ロー ル され た 糖 尿 病 や 慢 性 腎 炎 な ど)を 有 す る 場 合 重 症:呼 吸 不 全 を伴 う慢 性 肺 疾 患(H-J;IV∼V程 度)や うっ 血 性 心 不 全 を 有 す る 場 合 、 あ る い は 感 染 症 の 経 過 に 重 大 な 影 響 を お よ ぼ す 合 併 症(た と え ば コ ン ト ロー ル 不 良 の 糖 尿 病(ケ トア シ ドー シ ス)、 膠 原 病 、気 管 切 開(人 工 呼 吸)、 進 行 癌 な ど)を 有 す る 場 合図1
市 中肺 炎の患者 リスクの評価 法
ア ル ゴ'リ ズ ム
ス コ ア の 評 価
