要 旨
発症 4 週以内の急性 / 亜急性期に行う頸動脈狭窄症への血行再建の安全性を検討した．238 件（CEA：104， CAS：134）を急性 / 亜急性期群（A 群）と慢性期群（C 群）に分け，治療結果を比較した．各群 17 件（CEA：9， CAS：8）と 221 件（CEA：95，CAS：126）であった．虚血性神経症状を A 群 6％，C 群 3％に認め，両群間と両 手技間に差はなかった．新たな脳梗塞を A 群 21％（CEA：11％，CAS：40％），C 群 24％（CEA：12％，CAS： 37％）に認め，C 群では CAS に高頻度であった．過灌流症候群（HPS）を A 群 29％，C 群 1％に認め，両手技と も A 群で高頻度であった．A 群で HPS を認めた 5 例は脳血流量，血管反応性が低下しており，発症を予測し た血圧管理で致死的出血はなかった．頸動脈狭窄症への発症早期の血行再建では HPS が高頻度で，実施する 場合には発症を予測した周術期管理が望まれる． （脳循環代謝 25：15∼21，2014） キーワード : 頸動脈狭窄症，頸動脈内膜剝離術，頸動脈ステント留置術，急性期血行再建
はじめに
頸動脈狭窄症に起因する脳梗塞や一過性脳虚血発作 （transient ischemic attach; TIA）対して，頸動脈内膜剝離 術（carotid endarterectomy; CEA）や頸動脈ステント留置 術（carotid artery stenting; CAS）を，神経症状の進行やTIAの再発を防ぐために発症急性期ないし亜急性期に 行う場合がある．しかし，脳梗塞発症早期であれば， 不安定プラークのために微小脳塞栓を高頻度にきたす 可能性がある．また，脳循環不全による脳血流自動調 節能障害や梗塞巣内血管の血液脳関門破綻のために， 過灌流症候群や出血性脳梗塞を引き起こし，致死的合 併症につながることが危惧される1~5）．一方，早期の血 行再建術は安全であり，発症 2 週以内に実施すべきと の見解もある6~11）． そこで，当施設での頸動脈狭窄症に対する発症 4 週 以内の急性期ないし亜急性期の CEA，CAS による血 行再建術の周術期治療成績より，その安全性について 検討した．
対象および方法
1999 年以降に当施設で手術した連続 238 件（CEA： 104，CAS：134）を対象とし，発症 4 週以内の急性期 ないし亜急性期群（以後，急性期群）と慢性期群（無症 候例を含む）の 2 群に分けて周術期の治療成績を比較 した．前者は 17 件（CEA：9，CAS：8），後者は 221 件（CEA：95，CAS：126）であった．実施の理由は神 経症状の変動ないし進行が 15 件，院内発症が 2 件 で，実施時期は発症 1 週目が 6 件，2 週目が 2 件，3∼ 4週目が 9 件であった． 急性期の血行再建術は，術前の画像所見で中大脳動 脈灌流域で 3 分の 1 未満の梗塞範囲，Japan Coma Scale で二桁までの意識障害，徒手筋力テストで 5 分の 3 ま での運動麻痺を呈する症例を適応とした．なお当施設頸動脈狭窄症に対する発症急性期ないし
亜急性期血行再建術の手術成績
久門 良明，渡邉 英昭，田川 雅彦，井上 明宏
山下 大介，松本 調，大西 丘倫
受付日：2014 年 4 月 8 日，受理日：2014 年 5 月 2 日 愛媛大学大学院医学系研究科脳神経外科学 〒 791-0295 愛媛県東温市志津川 TEL: 089-960-5338 FAX: 089-960-5340 E-mail: [email protected]では，CEA を第一選択とし，CEA ハイリスク例や 75 歳以上例に CAS を行ったが，高齢者でも CAS による 脳塞栓をきたしやすい潰瘍を伴うソフトプラーク例で あれば CEA を考慮した．神経学的所見および modified Rankin Scale（mRS）を用いた 3 カ月後の転帰は，担当 医以外の脳卒中専門医（YK，HW，MT，TO）が評価し た．術後 magnetic resonance imaging（MRI）による新た な脳梗塞の有無は，術翌日の diffusion weighted imaging （DWI）にて神経放射線科医が判定した．過灌流症候群 の 診 断 は， 安 静 時 脳 血 流 量 が 術 前 の 2 倍 以 上 や， trans-cranial Doppler（TCD）にて中大脳動脈の平均血流 速度（mean flow velocity; MFV）が術前の 1.6 倍以上にな り，同時期の神経症状として，頭痛，痙攣，意識障害 な ど を 認 め た 場 合 と し た． 脳 血 流 検 査 は，133
Xe-SPECT，123IMP-SPECT，ないし ECD-SPECT で行った．
CEA は日本脳神経外科学会の専門医（YK，HW） が，CAS は日本脳神経血管内治療学会の専門医（MT， AI）が指導医ないし執刀医として行った．統計学的評 価は，症状や所見の発現頻度に関しては，Fisher 正確 確立検定を，狭窄率に関しては Mann-Whitney s test を 行い，p<0.05 以上を有意と判定した．なお，急性期群 と慢性期群間に件数の偏りがあるが，サンプルサイズ 検定では，有意差を評価できる結果であった．
結 果
1）両群の患者背景（表 1） 両群の患者背景の相違点は，症候性の割合が急性期 群では 100％，慢性期群では 49.3％で，急性期群で有 意に多かった．また狭窄率は，急性期群では 88.2％， 慢性期群では 78.9％で，急性期群で有意に高度であっ た． 2）虚血性神経症状の発現（表 2） 術後の虚血性神経症状は，急性期群で 5.9％（1/17 件），慢性期群で 3.2％（7/221 件）にみられ，そのうち 永続性となったのは急性期群で 5.9％（1/17 件），慢性 期群で 1.8％（4/221 件）であった．急性期群で高頻度で あったが，有意差はなかった．なお，永続性神経症状 は急性期群では CAS 後の中心網膜動脈閉塞による視 野障害の 1 例（mRS 1），慢性期群では CEA 後の右不全 片麻痺の 1 例（mRS 2 から mRS 3 に），および CAS 後 の軽度左不全麻痺の 1 例（mRS 2）と中心網膜動脈閉塞 による視野障害の 2 例（いずれも mRS 1）であった．両 手 技 別 で は，CEA は 急 性 期 群 で 0 ％， 慢 性 期 群 で 3.2％であり，CAS は各々 13％と 3.2％であり，両群間 に差はなかった．また，両手技間では，急性期と全体 にて CEA（0％と 2.9％）より CAS（13％と 3.7％）の方が 表 1．両群の患者背景Acute stage (n=17) Chronic stage (n=221) (CEA:9 / CAS:8) (CEA:95 / CAS:126)
Age (yo) 70.1 ± 5.3 71.0 ± 7.3 CEA 69.7 ± 4.8 67.6 ± 6.7 CAS 70.6 ± 6.1 73.5 ± 6.6 Gender (M/F) M:15/F:2 (88.2%) M:189/F:32 (85.5%) CEA M:7/F:2 (77.8%) M:82/F:13 (86.3%) CAS M:8/F:0 (100%) M:107/F:19 (84.9%) Symptomatic/Asymptomatic 17/0 (100%)＊＊ 109/112 (49.3%) CEA 9/0 (100%)＊ 48/47 (50.5%) CAS 8/0 (100%)＊＊ 61/65 (48.4%)
Degree of stenosis (Ipsi-late) 88.2 ± 9.0%＊＊ 78.9 ± 12.0%
CEA 87.2 ± 9.2%＊＊ 75.5 ± 13.2%
CAS 89.3 ± 9.3% 83.3 ± 9.6%
Degree of stenosis (Contra) 32.5 ± 33.3% 22.6 ± 29.3%
CEA 21.4 ± 22.3% 19.2 ± 28.3%
CAS 45.0 ± 40.4% 32.3 ± 36.9%
＊＊p<0.01, ＊p<0.05
多かったが，ともに有意差はなかった． 3）術後 MRI での新たな脳梗塞の出現（表 3） 術後 DWI での新たな脳梗塞は，急性期群で 21.4％ （3/14 件），慢性期群で 24.1％（46/191 件）に認められ， 両群間に差はなかった．また，両手技別でも，CEA は 急性期群で 11％，慢性期群で 11.6％，CAS でも各々 40％と 36.5％であり，実施時期の違いによる差はな かった．しかし，両手技間では，急性期群，慢性期群 ともに CAS 例に高頻度であり，慢性期群では有意差 を認めた．DWI 病変数も，CAS では 3 個以上の割合 が多かった． 4）術後過灌流症候群の発現（表 4） 過灌流症候群は，急性期群で 29.4％（5/17 件），慢性 期群で 0.9％（2/221 件）に認められ，急性期群で有意に 高頻度であった．両手技別では，CEA は急性期群で 33.3％，慢性期群で 1.1％，CAS でも各々 25％と 0.8％ であり，急性期群で有意に高頻度であった．一方，両 表 2．虚血性神経症状の発現
Acute stage Chronic stage Total
CEA 0/9 (0%) 3/95 (3.2%) 3/104 (2.9%) permanent 0/9 (0%) 1/95 (1.1%) 1/104 (1%) transient 0/9 (0%) 2/95 (2.1%) 2/104 (1.9%) CAS 1/8 (13%) 4/126 (3.2%) 5/134 (3.7%) permanent 1/8 (13%) 3/126 (2.4%) 4/134 (3.0%) transient 0/8 (0%) 1/126 (0.8%) 1/134 (0.7%) Total 1/17 (5.9%) 7/221 (3.2%) 8/238 (3.4%) permanent 1/17 (5.9%) 4/221 (1.8%) 5/238 (2.1%) transient 0/17 (0%) 3/221 (1.4%) 3/238 (1.3%) 手技間での差はなかった． 過灌流症候群による症候は，急性期群の 5 例は，い ずれも軽度意識障害（不穏状態）であった．鎮静を含む 血圧管理を行い，4 例では症状は消失したが（mRS 0），CEA 後の 1 例では術前に認められた軽度左片麻痺 を後遺した（mRS 2）．また，慢性期群の 2 例では，軽 度意識障害（不穏状態）を CEA 後の 1 例に，重度意識 障害を CAS 後の 1 例に認めた．いずれも鎮静を含む 血圧管理を行ったが，CAS 後の 1 例では術後早期より 頭蓋内出血を発症し，緊急開頭血腫除去術を行った が，失語症と右片麻痺を残した（mRS 4）． 5）急性期群の検討（表 5） 過灌流症候群を示した 5 例では，安静時脳血流量は 5例全例で，脳血管反応性は検査し得た 4 例全例で低 下しており，全例で脳血流検査に異常所見を認めた． 一方，過灌流症候群を示さなかった 12 例では，脳血 流量は 11 例中 2 例で，脳血管反応性は 8 例中 4 例で 低下を認めた．DWI 病変ないし虚血性神経症状の発現 表 3．DWI 病変の出現頻度と数
Acute stage Chronic stage Total CEA 1/9 (11%) 11/95 (11.6%) 12/104 (11.5%) ∼2 1/9 (11%) 8/95 (8.4%) 9/104 (8.7%) 3∼ 0/9 (0%) 3/95 (3.2%) 3/104 (2.9%) CAS 2/5 (40%) 35/96 (36.5%) 37/101 (36.6%) ∼2 1/5 (20%) 13/96 (13.5%) 14/101 (13.9%) 3∼ 1/5 (20%) 22/96 (22.9%) 23/101 (22.8%) Total 3/14 (21.4%) 46/191 (24.1%) 49/205 (23.9%) ∼2 2/14 (14.3%) 21/191 (11.0%) 23/205 (11.2%) 3∼ 1/14 (7.1%) 25/191 (13.1%) 26/205 (12.7%) ＊＊p<0.01
慢性期群と全体例にて，CAS は CEA より DWI 病変の出現頻度が有意に高い．
は，過灌流症候群を示した 5 例中 1 例と，示さなかっ た 12 例中 4 例に認められ，差はなかった．mRS 1 以 上 の 転 帰 は， 過 灌 流 症 候 群 を 示 し た 5 例 で は 2 例 （40％）に，示さなかった 12 例では 1 例（8％）に認めら れ，過灌流症候群を示した症例は転帰不良の傾向が あった． なお，急性期に CEA を行った症例では，術中より In Vivo Optical Spectroscopy（INVOS）での局所酸素飽和 度による脳血流モニタリングをしながら，麻酔は翌朝 まで継続した．覚醒後は，神経症状と局所酸素飽和度 の左右差，ならびに TCD にて術側中大脳動脈の MFV を観察しながら，過灌流症候群が認められた場合に は，降圧薬（ニカルジピン塩酸塩）を用いて血圧管理 し，安静が保てない例では鎮静薬（プロポフォールな いし塩酸デクスメデトミジン）を併用した．血圧管理 は，血圧変動に伴う脳血流変動が消失するまで継続し た．局所麻酔下の CAS 例でも，同様に脳血流モニタ リングをしながら，血圧管理を行った．その他に，血 行再建術後には脳保護薬のエダラボンを全例に使用 し，抗血小板薬は CEA 後には単剤を，CAS 後には 2 剤を用いた．
考 察
1）CEA および CAS 後の虚血性神経合併症について 頸動脈狭窄症に対する急性期 CEA の危険性を指摘 表 4．過灌流症候群の発現頻度Acute stage Chronic stage Total CEA 3/9 (33.3%)＊＊ 1/95 (1.1%) 4/104 (3.8%) permanent 1/9 (11.1%) 0/95 (0%) 1/104 (1.0%) transient 2/9 (22.2%) 1/95 (1.1%) 3/104 (2.9%) CAS 2/8 (25%)＊＊ 1/126 (0.8%) 3/134 (2.2%) permanent 0/8 (0%) 1/126 (0.8%) 1/134 (0.7%) transient 2/8 (25%) 0/126 (0%) 2/134 (1.5%) Total 5/17 (29.4%)＊＊ 2/221 (0.9%) 7/238 (2.9%) permanent 1/17 (5.9%) 1/221 (0.5%) 2/238 (0.8%) transient 4/17 (23.5%) 1/221 (0.5%) 5/238 (2.1%) ＊＊p<0.01 急性期群では，全体例，CEA 例，CAS 例にて発現頻度が高い． 表 5．急性期群での HP syndrome 有無別の患者背景と治療経過 HP syndrome (+) HP syndrome (−) Gender Male: 4 Female: 1 Male: 11 Female: 1
Age 69.6 ± 6.6 69.9 ± 4.4
Surgical procedure CEA: 3 CAS: 2 CEA: 6 CAS: 6 CBF: resting CBF decreased: 5 decreased: 2
normal: 0 normal: 9
CBF: CVR decreased: 4 decreased: 4
normal: 0 normal: 4 Postoperative ischemic findings positive: 1 positive: 4 negative: 4 negative: 8 Postoperative modified Rankin Scale 0:3 0:11
1:1 1:1 2:1 2:0
HP syndrome, hyperperfusion syndrome; CEA, carotid endarterectomy; CAS, carotid artery stent-ing; CBF, cerebral blood flow; CVR, cerebrovascular response; Postoperative ischemic findings: Infarction on postoperative diffusion weighted magnetic resonance images or ischemic neurological symptoms
する報告がある1, 2, 4）．Giordano らは，発症 5 週以内に CEAを行った 27 例と発症 5 週以降に行った 22 例を比 較し，周術期脳卒中を認めたのは早期群では 5 例 （18.5％）に対し，非早期群では 0 例であり，発症早期 CEAの危険性を指摘している2）．また，Rerkasem ら も，神経症状の変動や進行性の症例に関する報告をま とめ，早期 CEA 後の脳卒中と死亡のリスクを検討し た結果，進行性脳梗塞例では 20.2％，繰り返す TIA 例 では 11.4％と高率であったと報告している4）． 一方，安全であるとの報告もある6, 8~10）．Whittemore らは，CT 所見が小梗塞巣で神経症状の安定した症例 28例に発症後平均 11 日目（2∼30 日）に CEA を行った 結果，1 例が術後 2 日目に肺塞栓症で死亡したが，他 の症例では新たな神経症状は発現せず，安全に実施で きる症例のあることを示した10）．Rothwell らも，ECST と NASCET のデータを解析し，CEA の利点は，狭窄 度のみでなく，症候となった時点よりの手術時期も関 与し，2 週以内に実施することが最も内科的治療に優 ることを指摘している9）．また，Leseche らは，同様の 進行性脳梗塞や tPA 静注療法後の 27 例に対して発症 1∼14 日目（平均 6 日）に CEA を行ったが，術後 3 カ月 まで脳卒中や死亡例は 1 例もなかったと報告してい る．その中で，症例選択（除外項目として，mRS 4 以 上の大梗塞，高度の意識障害，CT にて中大脳動脈灌 流域 3 分の 1 以上の梗塞範囲，出血性変化および脳浮 腫の存在）と厳密な血圧管理が良好な成績の理由であ ると述べている8）． CEA と同様に CAS でも，発症早期に実施すること の安全性について相反する報告がある5, 7, 11）．Topakian らは，症候性頸動脈狭窄症（狭窄率 60％以上）の連続 77例を対象に術後 30 日以内の転帰に影響する因子を 検討した結果，合併症併発群では合併症なし群に比べ て高齢（75.1 歳と 65.9 歳）で手術施行時期が早期（平均 1.5週と 3.2 週）であり，発症 2 週以内の早期 CAS はリ スクが高いと報告している．プラークが不安定な時期 に CAS を行うことが虚血性合併症のリスクを高める 原因と考察している5）．一方，Groschel らは，症候性 頸動脈狭窄に CAS を行った 320 例を対象に，発症か ら 実 施 ま で 14 日 未 満 群（142 例）と 14 日 以 降 群（178 例）について，30 日以内の脳卒中や死亡の発症率を比 較 し た． そ の 結 果， そ れ ぞ れ 10 例（7 ％）と 17 例 （9.6％）で差はないため，可能な限り発症早期に行うべ きとしている7）．Lin らも，発症 4 週以内の CAS 施行 群とそれ以降の施行群で周術期脳卒中発症率を比較し たが，早期群では 3.45％，非早期群では 5.95％であ り，重篤な梗塞でなければ早期に CAS を行っても安 全であると報告した11）． 今回の結果でも，急性期群と慢性期群の虚血性合併 症発現率に，明らかな差は認められなかった．また， DWIによる新たな脳梗塞発現率も両群間に差はなかっ た．ただ，CAS による術後塞栓症をきたしやすい潰瘍 例やソフトプラーク例では CEA を選択しており，と くに急性期群では CAS 後の虚血性神経合併症の発現 を抑制した可能性がある．術前画像で梗塞範囲を確認 し，神経症状の軽度の症例であれば，虚血性神経合併 症の発現に関しては，慢性期とほぼ同等の成績が得ら れると考えられた．また CEA と CAS の両手技群にお いても，手術施行時期による違いはみられなかった． 2）急性期血行再建術の手技選択：CEA か CAS か 血行再建術を発症早期に行う場合，CEA と CAS の どちらを選択すべきかについては未解決である．Rant-nerらは，発症から治療までの期間と脳卒中や死亡の リスクの関係について EVA-3S，SPACE，ICSS に登録 された症例を対象に検討した結果，7 日以内施行 CEA では 2.8％，同時期施行 CAS では 9.4％，8∼14 日では 各々 3.4％と 8.1％，それ以降では各々 4％と 7.3％であ り，7 日以内施行例で CEA と比べて CAS のリスクが 有意に高かったと報告している12）． 今回の検討結果では，DWI による新たな脳梗塞出現 率は，急性期，慢性期ともに CAS 施行群に高頻度で あり，慢性期では有意差がみられた．しかし，神経症 状の発現に関しては，両手術手技間に有意な差はみら れなかった．CAS 群では微小塞栓は起こしているもの の，症候性には至っていないためと考えられた．その 理由としては，過去の大規模臨床試験と異なり，プ ラーク診断による治療法選択のバイアスがかかること や，CAS 施行に際しては塞栓予防のために，プロテク ション方法，ステント選択，アプローチ方法等が工夫 されたことが影響したのであろう． 3）CEA，CAS 後の過灌流症候群について CEA 後の過灌流症候群は 0.5∼2.2％，頭蓋内出血は 0.6％の発症頻度とされており，CAS 後ではそれぞれ 1.1％と 0.7％と報告されている13）．本症候群は，頸動 脈狭窄解除後に，同側脳の代謝的需要を超える脳血流 の上昇がみられる病態で，同側の頭痛，顔面痛，眼 痛，痙攣，および脳浮腫や頭蓋内出血に伴う局所神経 症状などを呈するとされている．最近では，臨床的に は無症状でも高次脳機能障害をきたすことが報告され ている14）． 発症の危険因子としては，術前の脳循環予備能低下 をきたす高度狭窄，乏しい側副血行，対側頸動脈閉塞 や長期間にわたる高血圧があげられている15）．また，
発症後早期の CEA は，過灌流症候群の発症リスクで あると Maas らは指摘している3）．今回の結果でも，急 性期群には，神経症状不安定例で血流障害を認める例 が含まれており，過灌流症候群の発症は，急性期群で は 29.4％，慢性期群では 0.9％と，急性期群に高頻度 であった．血行再建術に際しては，術前の脳血流障害 のみならず，発症早期の施行は，過灌流症候群の危険 因子と考えるべきであろう．術前より過灌流症候群発 症の可能性を評価し，術後は血流モニタリングを行 い，症候が疑われた時点で，速やかに鎮静を含めた厳 密な血圧管理を講じることが，脳出血等の重篤な合併 症のみならず，高次脳機能障害を回避することにつな がると考えている．
結 論
頸動脈狭窄症に対する発症急性期ないし亜急性期の 血行再建は，慢性期に比べて，CEA，CAS ともに虚血 性合併症は多くはないが，過灌流症候群の発現は高率 であり，実施する場合には，脳血流評価からその発症 を予測した上での周術期管理が望まれる． 謝辞：統計学的評価法についてご助言頂いた愛媛 大学大学院公衆衛生学講座の丸山広逹先生に深謝致 します． 文 献1） Friedmann P, Garb JL, Berman J, Sullivan C, Celoria G, Rhee SW: Carotid endarterectomy. Clinical results in a community-based teaching hospital. Stroke 19: 1323– 1327, 1988
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