和歌山県立医科大学医学部皮膚科学
特集Autoin‰ammatory syndrome の新たなる展開と治療法の確立
総 説
Blau 症候群と若年発症サルコイドーシスの臨床像と CARD15/NOD2 遺伝子異常
金 澤 伸 雄
Clinical features of Blau syndrome and early-onset sarcoidosis and
associating CARD15/NOD2 gene mutations
Nobuo KANAZAWA
Department of Dermatology, Wakayama Medical University (Received February 20, 2007)
summary
Sarcoidosis is a systemic in‰ammatory disease clinically characterized by swelling of bilateral hilar lymph nodes and histologically deˆned by non-caseating epithelioid cell granulomas. Among child cases, a special subtype, called the early-onset sarcoidosis, is known to appear in children younger than 4 years of age and to be characterized by a distinct triad of skin, joint and eye disorders without pulmonary involvement. On the other hand, autosomal dominantly-tran-smitted disease with a characteristic features similar to those of early-onset sarcoidosis has been reported as Blau syn-drome. By a linkage analysis, the responsible gene for Blau syndrome has been mapped close to theIBD (In‰ammatory Bowel Disease) 1 locus. After CARD15 (NOD2), originally identiˆed as the susceptibility gene for Crohn's disease, was also proved to be responsible for Blau syndrome, the same gene mutations have been found in sporadic early-onset sar-coidosis cases. Nod2 recognizes a signal from bacterial cell wall component in the cytoplasm of monocytic cells to acti-vate NFkB, and thus can work as an intracellular sensor of bacteria. While the loss-of-function mutations in its LRR domain are associated with Crohn's disease, Blau syndrome and early-onset sarcoidosis are autoin‰ammatory diseases that are caused by the gain-of-function mutations in its NOD domain.
Key words―Blau syndrome; Early-onset sarcoidosis; CARD15/NOD2; gene mutations; NFkB
抄 録
サルコイドーシスは，両側性肺門部リンパ節腫脹を特徴とし，組織学的に非乾酪性類上皮細胞肉芽腫からなる全 身性炎症性疾患である．小児例の中に，4 歳以下の乳幼児期に発症し，胸部病変を伴わず，関節炎，ブドウ膜炎， 皮膚炎を 3 主徴とする特殊なタイプのあることが知られ，若年発症サルコイドーシスと呼ばれていた．一方，若年 発症サルコイドーシスと臨床的に酷似するが，常染色体優性に遺伝する家系が報告され，Blau 症候群と呼ばれ た．連鎖解析から，原因遺伝子が 16 番染色体の IBD (In‰ammatory Bowel Disease) 1 ローカスの近傍に存在するこ とが判明していたが，Crohn 病の原因遺伝子として同定された CARD15 (NOD2）が Blau 症候群の原因遺伝子で もあることが明らかとなり，さらに，弧発性の若年発症サルコイドーシスの患者にも同じ遺伝子の変異が見いださ れた．Nod2 は単球系細胞の細胞質内にあり，細菌細胞壁成分からの情報を感知し，NFkB を活性化するセンサー として働く．LRR 領域の機能喪失型変異が Crohn 病と関連するのに対し，Blau 症候群と若年発症サルコイドーシ スは，NOD 領域の機能獲得型変異により発症する，自己炎症性疾患である． I. 疾患の定義，概念 サルコイドーシスは，組織学的に非乾酪性類上皮 細胞肉芽腫からなる病変を多臓器に認める原因不明 の全身性炎症性疾患である1)．小児のサルコイドー シスは比較的稀であり，多くは 9 歳以降の年長児に 見られるが，4 歳以下の幼少児期にも小さいピーク が見られる2,3)．この 2 群は病像が大きく異なり， 年長児においては成人と同様に胸部レントゲン検診 で発見されることが多く，肺門部リンパ節腫脹，肺 病変の頻度が高いのに対し，就学前の幼少児におい ては，約半数は乳児期に発症し，肺，リンパ節病変 を伴わず，皮膚，関節，眼病変を 3 主徴とする特異 な臨床像を呈する3,4)．後者は特に若年発症サルコ
表 1 Blau 症候群，若年発症サルコイドーシス，サルコイドーシスの鑑別点 Blau 症候群 サルコイドーシス若年発症 サルコイドーシス 発症時期 乳幼児期 乳幼児期 年長児，成人 皮膚炎 苔癬様 苔癬様 さまざま 関節炎 ＋ ＋ ＋/－ ブドウ膜炎 ＋ ＋ ＋ 胸部 X 線 正常 正常 異常 リンパ節腫脹 － － ＋ 遺伝形式 ＋（常優) － ＋(常劣)/－ 病理組織 類上皮細胞肉芽腫 類上皮細胞肉芽腫 類上皮細胞肉芽腫 原因遺伝子 CARD15/NOD2 CARD15/NOD2 （BTNL2） 若年性全身性肉芽腫症 家族性；散発性9)
イドーシス（Early-onset sarcoidosis : MIM#609464）
と呼ばれ5)，進行性で，失明や関節拘縮，内臓浸潤 に至る例が稀でなく，組織学的には良性ながら臨床 的には予後不良とされる6)．一方，1985 年の Blau による 4 世代にわたる家系の報告に始まり7)，若年 発症サルコイドーシスと非常によく似た臨床，組織 像を呈し常染色体優性に伝わる遺伝性疾患の存在が 知 ら れ る よ う に な り ， Blau 症 候 群 （ Blau syn-drome : MIM#186580）と命名された8)．若年発症 サルコイドーシスは通常のサルコイドーシスとは異 なる疾患で，むしろ Blau 症候群の弧発例と考える べきではないかという議論がある一方9)，内臓浸潤 を伴う家族発症例が別の症候群名で記載されたこと から10,11)，内臓浸潤の有無が若年発症サルコイドー シスと（狭義の）Blau 症候群の鑑別の一つになる と考えられ12～14)，また若年発症サルコイドーシス の家族発症例が報告されるなど9,15)，疾患概念の定 義に混乱があった． 家系の遺伝子解析から，Blau 症候群の責任遺伝 子 が 16 番 染 色 体 上 の IBD ( In‰ammatory Bowel Disease) 1 ローカスの近くに存在することが判明し ていたが16)，CARD15/NOD2 遺伝子が Crohn 病の 原因遺伝子であることが報告される17,18)と間もな く，この遺伝子が（狭義の）Blau 症候群の原因で もあることが判明し19)，さらに内臓浸潤のある家族 例にも同一の変異が存在することが確認された20)． さらに筆者らによる本邦報告 10 例の遺伝子解析の 結 果 ， 弧 発 性 の 若 年 発 症 サ ル コ イ ド ー シ ス も ， Blau 症候群と同じく，CARD15/NOD2 遺伝子変異 による遺伝子疾患であることが明らかとなった（表 1)21)．いずれも肉芽腫症という特異な病像を示す が，自然免疫を制御する NODLRR ファミリー分 子の代表である Nod2 の機能獲得型遺伝子変異によ って発症する自己炎症性疾患（Autoin‰ammatory syndrome）である． II. 疫 学 ともに非常に稀な疾患である．1956 年に 3000 以 上のサルコイドーシスの症例をまとめた報告では， 15 歳以下の小児例が 104 例（3.5％以下）あり，う ち 6 歳以下の症例は 19 例のみ（0.6％以下）であっ た2)．1990 年に Sahn らが 1906 年以降の文献を検 索した結果，6 歳以下のサルコイドーシスの症例は 56 例あり，このうち詳細な記載のあった 44 例をま とめた結果，女児は男児の 1.3 倍とやや多く，白人 は黒人の 5 倍多く認められている22)．本邦では， 1980 年に新津らがまとめた報告では 6 歳以下の症 例はないが23)，若年発症サルコイドーシスと診断さ れ る 症 例 が こ れ ま で に 約 20 例 報 告 さ れ て い る24～34)．ただ，筆者らが発見した成人例を含め， 若年性特発性関節炎と誤診され見過ごされている症 例がほかにも存在することが予想される．一方， （広義の）Blau 症候群の家系は，世界でも約 20 家 系の報告があるのみで7,8,10～12,19,20)，本邦では 2 家 系35,36)が知られるのみである． III. 臨 床 症 状 1. 皮膚病変 Sahn らのま とめに よると， 若年発 症サル コイ ドーシス患者の 64％に皮膚病変が認められ，初発
図 1 若年発症サルコイドーシスの 3 歳男児例34) a) 胸腹部，b) 上肢の苔癬様型紅色丘疹．c) 手関節の腫脹と指のソーセージ様腫脹．d) 足関節の嚢腫状腫脹．e) 苔癬様型皮 疹の病理組織像． 図 2 Blau 症候群の 44 歳母親と 8 歳女児例36) a) 家系図．母親の，b) 頬部，c) 上肢の紅色結節．d) 手指の屈曲拘縮（camptodactyly)．女児の，e) 背部の環状局面． f) (強拡大）環状に配列する紅色丘疹．g) 大腿の大小の苔癬様紫紅色局面．h) 手指関節の軽度の屈曲拘縮． 図 3 若年発症サルコイドーシスの 27 歳成人例33) a) 背部，b) 上肢の紅皮症型皮疹．手関節の屈曲拘縮も見 られる．c), d) 皮疹の病理組織像． 症状であることが多い．かゆみなどの自覚症状のな い，粟粒大から小豆大ほどの常色あるいは紅色丘疹 が，時に一部集簇性に出現し，末梢から求心性にあ るいは体幹から全身に拡大する（図 1）．軽度の角 化を伴う場合と光沢を伴う場合がある．毛孔一致性 は一定しない．年余にわたって出没をくり返し，季 節による消長が認められる場合もある．皮膚サルコ イドの病型としては，通常のサルコイドーシスには 珍しいとされる苔癬様型が 73％を占めるが，局面 型，結節性紅斑様皮疹，魚鱗癬様，紅皮症型の皮疹 も少数ずつ報告されている22)．非特異的な結節性紅 斑の報告もあるが32)，瘢痕浸潤の報告はない37)．特 に誘因なく出現する例がほとんどだが，BCG ワク チン接種後に接種部位から出現した例や34,38)，帯状 疱疹治癒後の色素脱失部から出現した例が報告され ている32)．
2. 関節病変 関節病変は若年発症サルコイドーシス患者の 48 ％に認められ22)，通常のサルコイドーシスには 5％ にしかみられないのと好対照をなす39)．特異な病像 を 呈 す る こ と か ら サ ル コ イ ド 関 節 炎 と も 呼 ば れ40,41)，若年発症サルコイドーシスを特徴づける病 変である．足，膝あるいは手，肘など大関節部に無 痛性の軟らかい腫脹が皮疹と同時期あるいはやや遅 れて出現し，朝のこわばりを訴えることがある．関 節部の皮下腫瘤あるいは嚢腫と表現されることが多 い．指趾のソーセージ様腫脹もよく見られる（図 1）．関節滑膜の肥厚と滲出性変化を伴う滑膜炎と腱 鞘の変化が本態であり，痛みを伴わず，腫脹のため に運動制限をきたす．骨の破壊はなく，レントゲン 検査では異常を認めない．しかし長期にわたると， 骨のびらんや関節の変形，拘縮をきたす6)．Blau 症 候群では，特に指趾の屈曲拘縮（camptodactyly） が特徴的とされている（図 2)19,36)． 3. 眼病変 眼病変は若年発症サルコイドーシス患者の 64％ に認められる22)．ブドウ膜炎で始まり，これが主な 病変となることが多いが，虹彩後癒着，結膜炎，網 膜炎，視神経萎縮など全眼球に及ぶ広範囲の病変が 報告されている．角膜にリンパ球が浸潤すると，下 縁に集簇し snow bank パターンを示す．また虹彩 瞳孔縁に細胞が浸潤し Koeppe 結節を形成すると， 局所的な虹彩後癒着の原因となる．硝子体に細胞が 浸潤すると雪玉状混濁を生じる．視神経や網膜の血 管に浸潤があると，candlewax drippings と呼ばれ る血管周囲炎をきたす4,42)．下円蓋部結膜，あるい はまれに球結膜にサルコイド結節が出現することが ある26)．角膜炎，ブドウ膜炎が長期にわたると，二 次性白内障，緑内障から失明に至る例が少なくな い33)． 4. 臓器病変 胸郭内病変は若年発症サルコイドーシス患者の 13％にしか認められず，通常のサルコイドーシスで はほとんどが肺病変あるいは肺門リンパ節腫脹を伴 い，無症候例が胸部レントゲン検査で発見されるの と対照的である22)．また，発症後数年を経て明らか になる場合が多い4)．一方，肝臓，脾臓への浸潤が 52％，リンパ節浸潤が 42％，耳下腺浸潤が 13％， 骨病変が 13％に認められる22)．全身症状として， 発熱や体重減少も少なからず認められる．稀である が高血圧，腎病変，心病変，中枢神経病変が認めら れることがあり，多臓器不全で死亡に至った症例も 報告されている6)．（広義の）Blau 症候群の場合も 同様である10～13,20)． IV. 臨 床 検 査 血液検査では，発熱など炎症の程度に応じて白血 球増多，CRP，血沈の上昇が認められる．一方， サルコイドーシスでよく見られる高カルシウム血 症，高蛋白血症，好酸球増多はそう多くないとされ る3)．血清アンギオテンシン変換酵素もあまり上が らないとされるが15)，血清リゾチーム，可溶性 IL 2 受容体とともに肉芽腫の総量を反映して上下し， 病勢の評価に使用できる33)．また血清 MMP3 値 は関節炎の病勢をよく反映する34)．リウマチ因子は 陰性であるが，抗核抗体や免疫グロブリン，補体価 が異常値を示すことがあり，膠原病が疑われること もある．ツベルクリン反応は陰性か弱陽性であるこ とが多い．かつて Kveim 反応が行われた症例では 陽性を示したものがあり，何らかの疾患特異的抗原 あるいは活性化因子の存在が示唆される25,26)．胸 部，骨レントゲン写真では通常異常を認めない．無 症候性の炎症巣のスクリーニングにガリウムシンチ が有用である31)． V. 皮膚病理所見 種々の大きさの類上皮細胞肉芽腫が真皮から皮下 組織にかけて存在する．乾酪壊死を伴わず，巨細胞 を混じるが，周辺へのリンパ球浸潤の少ない naked granuloma である．多く見られる苔癬様型皮疹では 小さい肉芽腫が真皮に散在し，炎症が表皮に及び過 角化をきたしていれば落屑を伴い，表皮直下に炎症 がなければ光沢のある丘疹になる（図 1）．毛孔一 致性のものでは肉芽腫が毛包を中心に分布する．巨 細胞内に Schaumann 小体や硝子様封入体が見られ る例もあり22)，光顕上，また免疫染色では通常のサ ルコイドーシスとの鑑別は不可能である15)．電顕的 にも，サルコイドーシスと同様に類上皮細胞の細胞 質内にバーベック顆粒は認めず，膜構造を持つ大小 の高電子密度顆粒と空胞状顆粒を認める29)．一方， Blau 症候群の組織では，サルコイドーシスには認 められない ``comma-shaped or worm-like bodies'' が類上皮細胞の細胞質に認められたという報告があ
れていない． VI. 診断，鑑別診断 診断は非常に難しいとされる15)．皮疹は初発症状 であることが多いが，自然消退もあるので見過ごさ れることも多い．一見湿疹様に見え，生検しないと 容易にアトピー性皮膚炎などと誤診するが，かゆみ がないこと，多様性がないことで鑑別される44)．さ らに関節腫脹が出現すると，若年性特発性関節炎と の鑑別が問題となる．特に少関節型では 1020％に 慢性反復性虹彩炎を併発することから，眼症状が出 現 し た 後 も 一 元 的 に 説 明 さ れ て し ま う こ と が あ る30～32)．若年性特発性関節炎では早期から関節の 痛み，可動域の制限，レントゲン検査での骨変化が 出現すること，リウマトイド疹はサーモンピンク色 の小丘疹，紅斑でありケブネル現象を伴うこと，合 併する眼症状では後部ブドウ膜は侵されず，角膜へ の細胞浸潤様式が違い，結節形成が少ないことから 鑑別される．しかし，決め手となるのは何よりも， 病理組織学的検査で類上皮細胞肉芽腫の存在を明ら かにすることである．生検部位としては，皮膚 70 ％，滑膜 22％，リンパ節 19％，結膜 14％という統 計がある22)． VII. 治療と経過，予後 皮膚病変に対してはステロイド剤の外用が行われ るが，かゆみがなく自然消退もあるので，積極的な 治療は必要ない．関節，眼病変が出現すると，進行 性で，放置すると不可逆性の変化を来たし QOL に 影響するため，ステロイド内服が行われることが多 い．12 mg/kg/日で有効であることが多いが，減 量中に容易に再燃し，また成長障害や緑内障などの 副作用もおこりやすい．メソトレキセート，アザチ オプリン，サイクロスポリンなどの免疫抑制剤を併 用してステロイドの減量をはかるが，年余にわたっ て飲み続けなければ寛解状態を維持できない．多く は皮膚，関節，眼と順番に緩徐に進行するが，時に 早期から内臓浸潤を伴う症例25)，治療に抵抗性で電 撃的に進行する症例も存在する6)．今後，治療抵抗 性の症例に対し，抗サイトカイン療法，さらに骨髄 移植が試みられることが予想される． VIII. 原因遺伝子 1. Blau 症候群におけるCARD15/NOD2 遺伝子 異常 Blau 症候群家系の遺伝子連鎖解析から，責任遺 伝子は 16 番染色体上の IBD1 ローカスの近くに存 在することが判明し16)，遺伝子面からの疾患概念の 解 明 が 待 望 さ れ て い た13)． 2001 年 に CARD15 / NOD2 遺伝子が Crohn 病の疾患感受性遺伝子であ ること が報告さ れる17,18)と間も なく，（狭義 の） Blau 症候群の 4 家系にも同じ遺伝子の変異が発見 された19)．その後別のグループの報告により，Blau が最初に報告した家系，さらに内臓浸潤のある家族 例にも先の報告と同じ変異 R334W/Q が存在するこ とが確認された20)．Nod2 分子は蛋白質相互作用に
関わる CARD (caspase recruitment domain），分子 重合化に関わる NOD (nucleotide-binding oligo-merization domain），微生物パターン認識に関わる LRR (leucine rich repeat）というドメイン構造を持 つ NODLRR ファミリー分子の一つで，植物の抵 抗性（R）遺伝子に相同性を持つ45,46)．単球，マク ロファージ，消化管パネート細胞の細胞質に発現 し，グラム陽性菌，陰性菌双方の細胞壁ペプチドグ リ カ ン に 共 通 に 含 ま れ る 最 小 機 能 成 分 で あ る muramyl dipeptide (MDP）からのシグナルを認識 し て ， 免 疫 反 応 に お け る 重 要 な 転 写 因 子 で あ る NFkB を活性化 する．Crohn 病に 関与する 変異 （L1007fs, G908R, R702W）が LRR 領域に存在し， MDP 添加時の NFkB 活性化を低下させる機能消 失性変異であるのに対し，Blau 症候群に関与する 変異（R334W/Q, L469F）は NOD 領域に存在し， MDP 非添加時の NFkB の基礎活性を上昇させる 機能獲得性変異である46,47)．NOD 領域の変異によ り，LRR 領域へのリガンド結合による活性型への 立体構造変化と同様の変化が起こるものと考えられ ている46)． 2. 若 年 発 症 サ ル コ イ ド ー シ ス に お け る CARD15/NOD2 遺伝子異常 Blau 症候群における CARD15/NOD2 遺伝子変 異の報告の中で，同時に検索された若年発症サルコ イドーシスの 2 症例には変異が見つからず，やはり Blau 症候群は若年発症サルコイドーシスとは異な る疾患であるとの議論がなされていた19)．これに対 し，筆者らは，幼小児期から若年性特発性関節炎と
表 2 本邦の若年発症サルコイドーシス 10 例の臨床的特徴と CARD15/NOD2 遺伝子変異（AD：アトピー性皮膚炎，JIA：若年 性特発性関節炎，EOS：若年発症サルコイドーシス） 発症 年齢 ステロイド内服開始 皮膚炎 ブドウ膜炎 関節炎 胸部病変 その他 初期診断 CARD15/NOD2変異 27 歳 男 2 歳 26 歳 ＋ ＋ ＋ ＋ AD, JIA R334W 30 歳 男 2 歳 － ＋ ＋ － － AD R334W 19 歳 女 1 歳 2 歳 ＋ ＋ ＋ － 肝脾腫 耳下腺腫脹 JIA R334W 29 歳 女 2 歳 4 歳 ＋ ＋ ＋ － EOS R334W 32 歳 女 1 歳 － ＋ ＋ ＋ － Kveim 反応陽性 EOS H496L 6 歳 男 2 歳 3 歳 ＋ ＋ ＋ － 腎石灰化 EOS M513T 7 歳 男 7 ヶ月 6 歳 ＋ ＋ ＋ － EOS T605P 12 歳 女 6 ヶ月 2 歳 ＋ ＋ ＋ － EOS N670K 16 歳 女 4 歳 6 歳 ＋ ＋ ＋ － JIA D382E/A612T 36 歳 女 2 歳 4 歳 ＋ ＋ ＋ ＋ 肝脾腫 リンパ節腫脹 Kveim 反応陽性 EOS － 診断され加療されてきた成人例の皮膚病変に生検で 類上皮細胞肉芽腫を見いだした（図 3）ことから， 若 年 発 症 サ ル コ イ ド ー シ ス を 疑 っ て CARD15 / NOD2 遺伝子の変異解析を行い，Blau 症候群で報 告された R334W 変異を見いだした33)．これを契機 に，本邦の若年発症サルコイドーシス報告例を集め て遺伝子解析を行ったところ，先の症例を含め解析 のできた 10 例中 9 例に CARD15/NOD2 遺伝子の 変異を認め，うち 4 例は Blau 症候群で報告のあっ た R334W，残る 5 例はそれぞれ異なる新規の変異 （D382E, H496L, T605P, M613T, N670K）を認めた （表 2)21)．特に D382E を認めた症例では，Crohn 病患者で報告されていた A612T をもう一方のアリ ルに認めたが，A612T は健常コントロール 100 人 のうち 1 アリルにも認められたことから，疾患とは 無関係な SNP (single nucleotide polymorphism）と 考えられる．これら新規変異を含む遺伝子変異によ る機能の変化を確認するため，in vitro において HEK293 細胞に変異遺伝子を導入した時の NFkB 活性をルシフェラーゼアッセイにて検討した．その 結果，A612T 以外のすべての変異において，正常 Nod2 に 比 べて 高 い NF kB の 基礎 活 性 を 認 め た （図 4）．A612T では NFkB 活性は低値であったが， D382E と同時に細胞に導入し患者の遺伝子型を再 現すると，高い NFkB 活性を認めた．同様に，変 異がヘテロに存在する患者の遺伝子型を反映するた めに，それぞれの変異遺伝子と正常遺伝子を同時に 導入しても，やはり高い NFkB 活性が認められ， 変異遺伝子の優性が確認された21)．これに対し， MDP 添加時の NFkB 活性は，いずれの変異にお いても正常型と有意な差を認めなかった． IX. まとめと考察 我々の報告の後，同様の症例が国外からも報告さ れ48)，EOS と CARD15/NOD2 遺伝子変異の関連 が本邦に限らないことが示された．これは，Crohn 病 に お い て は 日 本 人 を 含 む 東 ア ジ ア 人 で は CARD15/NOD2 遺 伝子変 異の関 連が見 いだ され ず，人種差が想定されているのと対照的である49)． Blau 症候群と若年発症サルコイドーシスにおける 遺伝子解析について，我々の集積結果と世界での報 告をまとめると図 5 のようになる50)．いずれの疾患 においても，20％前後の症例において変異が見つか っていないが，CARD15/NOD2 のエクソン以外の 変異あるいは異なる遺伝子の変異についてはまだ検 索されておらず，変異が見つかっていない Blau 症 候群家系での連鎖解析が待たれるところである．ま た，R334 の変異が双方の過半数に認められること も特記すべきであろう． これまでに Blau 症候群と若年発症サルコイドー シ ス に お い て 見 つ か っ て い る 機 能 獲 得 性 の CARD15/NOD2 遺伝子変異は，患者以外には見つ からず，かつ変異のある者は皆発症していることか ら，変異の存在は病気の発症に必須かつ十分といえ
図 4 CARD15/NOD2 遺伝子変異による NFkB 活性化（WT正常型） a) 各変異遺伝子を単独で導入した時の NFkB 活性．b) 患者の遺伝子型に合わせて変異遺伝子と正常遺伝子あるいは 2 つの 変異遺伝子を導入した時の NFkB 活性． 図 5 Blau 症 候 群 ， 若 年 発 症 サ ル コ イ ド ー シ ス に お け る CARD15/NOD2 遺伝子変異のまとめ 図 6 Blau 症 候群 ，若 年発 症サ ルコ イドー シス にお ける CARD15/NOD2 遺伝子変異の役割 る．一方，同じ R334W の変異をもつ患者でも臨床 的重症度は様々であり，また in vitro 実験における 各変異による NFkB の基礎活性の高さと臨床的重 症度，病変の広がりに正の相関が認められないこと から（表 2)21)，病変の形成には，CARD15/NOD2 遺伝子変異以外の遺伝子あるいは後天的，環境的要 因も関与している可能性が考えられる． いずれにしても，Blau 症候群と若年発症サルコ イドーシスにおいては，CARD15/NOD2 遺伝子変 異により，単球，マクロファージにおける恒常的な NFkB の活性上昇がおこり，種々の炎症メディ エーターの分泌，抗アポトーシス作用が発現するこ とで，持続的なマクロファージの活性化がおこり， 非乾酪壊死性肉芽腫が形成されると予想される（図 6）．しかし，ではなぜ皮膚，関節，眼が系統的に侵 されるのか，また微生物抗原の果たす役割の有無な ど，まだまだ不明な点が多い51,52)． 筆者らの研究により，若年発症サルコイドーシス は通常のサルコイドーシスとは異なり，Blau 症候 群と同じ遺伝子異常を背景にした遺伝子疾患である ことが明らかとなった（表 1）．では Blau 症候群と 若年発症サルコイドーシスは果たして「同じ」疾患 であろうか 筆者個人的には，基本的に「同じ」 でよいと考えるが，いまだに CARD15/NOD2 遺伝 子変異の有無で鑑別できるという報告もあることか ら53)，疾患概念を再構築するためには，正しい臨床 診断に基づいたさらなる症例の蓄積により，表現型 と遺伝子型の相関を丁寧に検討したうえで，広くコ ンセンサスを得る必要があると思われる． Nod2 と 同 様 に NOD 領 域 と LRR 領 域 を 持 つ NODLRR ファミリー分子であり，CARD 領域の 代わりに PYRIN 領域を持つ分子に cryopyrin があ る ． Nod2 の R334, D382 に 相 当 す る cryopyrin (CIAS1 遺伝子）の R260, D303 の変異によって， CINCA 症候群という代表的な自己炎症性疾患が発 症する（図 7）ことは，免疫恒常性の維持に不可欠 な情報伝達メカニズムがこれらファミリー分子に保 存されていることを示唆する54)．Blau 症候群と若
図 7 Nod2 と cryopyrin からのシグナル伝達経路と遺伝子変異の相同性 年発症サルコイドーシスはいずれも肉芽腫症という 特異な病像を示し，CINCA 症候群のように周期熱 を来さないが，自然免疫を制御する NODLRR フ ァミリー分子の遺伝子変異によって発症する自己炎 症性疾患の一つに上げられている．Nod2 が主に NFkB の活性化に働くのに対し，cryopyrin は主に caspase1 の活性化を介して IL1 や IL18 の分泌 に働き発熱に関わることが，表現型の違いにつなが ると考えられている54)．NODLRR ファミリー分 子と自己炎症性疾患の包括的な概念については，他 稿を参照されたい． 謝 辞 Blau 症候群，若年発症サルコイドーシス症例の 蓄積及び遺伝子解析にご協力いただいた先生方皆様 に感謝いたします． 文 献 1) 岡本裕之：サルコイドーシス，玉置邦彦総編 集，最新皮膚科学大系，東京，中山書店，pp. 258270, 2004.
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