米子医誌 30(2):129~136 ， 1979 129
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の一般薬理作用
鳥取大学医学部薬理学教室(主任 君島健次郎教授〕木 下 ゆ か 子 ・ 徳 吉 公 司 ・ 祝 部 大 輔
田 辺 恭 子 ・ 宍 戸
DunwelIらによって見出された一連の訂ylbenzo司 xazoyl-alkanoic acids化合物の 1つである beno. xaprofenは，抗炎症，下熱，鎮痛作用安有する新し い非ステロイド性消炎薬といわれ (Cashinら，High. tonら， Lambertら， Ridolfoら)，その抗炎症作用 機序については indomethacinと異なる点のあると とが報告されている (Ford.Hutchinsonら).C
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図 1. benoxaprofenの化学構造 benoxaprofenは図111:示すような化学構造を有す る2-C
4-chlorophenyl)ーα-methy1-5-benzoxazo le acetic acidで，分子量3日1.7，ほとんど白色の結晶 性粉末で水に難溶であるが，そのNa
塩(分子量 359.7)は水l己可溶である. 今回われわれは本薬物入手の機会を得たので (Eli Lilly，塩野義製薬)，その一般薬理作用について検討 を加えた. 実 験 方 法 実験動物:dd系マウス， Wistar系ラットおよび 成熟ウサギを用いた. 実験方法:それぞれの項において詳細に記す. 使用薬物 benoxaprofenは原則!として0.2% CMC懸濁液として経口投与したが，摘出実験および 静脈内投与の際はそのNa
塩の水溶液を用いた. な お 対 照 薬 と し て は indomethacinを使用した (0.296CMC懸濁液). 実 験 成 績 L 全身症状に及ぼす影響 1 群 5~10 匹のマウスを用い被検薬物経口投与 24尚・君島{健次郎
時間後までの全身症状を肉眼的ζl観察した. benoxaprofen 100， 200 mg/kg投与群では全身症 状には変化が認められず， 400mg/kg投与群では30 分後より軽度の自発運動減少が認められたが90分後 11:はほぼ回復し，その後24時間後まで全く変化が認 められなかった.またとの問自律神経症状も認められ なかった. indomethacin 50~ 100 mg/kg投与群では全身症 状の変化は認められず， 200mg/kg 投与群でも 30~ 90分ζl至る筒自発運動の軽度の低下が認められたの みであった. 2. 自発運動量IL及iます影響 1群611fのマウスをプラスチックケージの中ζl入 れ，感応コイノレの共鳴回路を利用した自発運動量記録 装置Animexactivity meter (Farad Electronics，
Sweden) 11:よりその自発運動量を経時的11:カウント させた benoxaprofen 30~200 mg/kgを経口投与し 7時 筒後までの自発運動量を調べた結果を図211:示すが， 自発運動量11:はほとんど影響がみられなかった. indomethacin 100~200 mg/kg投与の際の自発運 動量の変化を図31ζ示すが， 100mg/kgでは全く影 響がみられず， 200mg/kg 応用後には 30~90 分後に かけて軽度の抑制が認められた. 3. 各種けいれんに及ぼす影響 ~) 最大電撃けいれん 1群10匹の雄性マウスを用い， Woodbury& Davenportの装置と角膜電極ILより 50mA，0.2
秒
の頭部通電を行い，その際みられる強豪性伸展けいれ ん (tonicextensor， TE)，間代性けいれん(c1onic convulsion， CL)などに対する薬物の効果を調べた. 結果は表11とみられるどとく， benoxaprofen 200 ~400 mg/kg， indomethacin 200~400 mg/kg経口 投与90分後の電撃によるけいれんの発現は対烈とほ ぼ同様で，両者とも抗けいれん作用あるいはけいれん
130 木下ゆか子・徳吉公司・祝部大輔・田辺恭子・宍戸 尚・君島健次郎 札 B a h E a m 山 則 川 ﹃ ， t J リ “ a v
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図 2 マウスの自発運動量I
C
及ぼすbenoxaprofen の影響A:
対照， B : benoxaprofen 30mgjkg経口投与， C: 同 100mgjkg. 縦軸は毎分のカヲγ ト数，横軸は時間〔図3も同 じ). 刷。。ωεn仏 印l 100向、事切 .. A 官 同 切 C B 図 3. マウスの自発運動量IL及ぼすindomethacin の影響 A : indomethacin 100mgjl沼経口投与，B:
同 200mgjkg. 増強作用は認められなかった. b) pentetrazolけいれん 1群10匹の雄性マウスの背部皮下ILpentetrazol 90mgjkg を注射すると，大部分は 1~2 分後から尻 尾を立て体をふるわせる最小けいれん(minimalfull 表1. 最大電撃けいれんに及ぼすbenoxaprofen の影響 死 亡 例 一 4 6 7 一 7 5︺
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酬 計 一 則 一 川 町 一 以 州 説 包 一 、 ノ 一 、 ノ 可 ノ 一 、 ， 、 J 又 フ r u -p a 一 向 。 勾 υ -n v A -ん じ 一α
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表 2.pentetrazolけいれんに及ぼすbenoxaprofen の影響"
薬物と用量 けいれん発現例 死 対 照 噌'晶 ワa一
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1(3) 1(7) 1(8) 9( 90)1 1 indomethacin 200 12 10 1 1(10) (11) 12(100) 1 400 10 10 (1) (10) (10) 10(100) 1 8 10。
seizure， MF) が認められ，その後 2~3日分にかけ て強直性屈曲けいれん (tonicflexor， TF)および間 代性けいれん (clonic，CL)をくり返し， ζれらの大 部分が強直性伸展けいれん (TE)1ζ移行し， TEを起 Eしたものはすべて死亡する. ζれに対し被検薬物の各量を経口投与し， 90分後I
C
pentetrazolの同量を注射すると，表211:みられるよ うに，両薬とも全く抗けいれん作用，けいれん増強作 用は認められなかった. 4. 懸垂試験(tractiontest)IL及ぼす影響水平
ζl張った直径1.5mmの針金11:7ウスを前肢だ けで懸垂させ (Courvoisierら)， 10秒以内11:少なく とも1側の後肢を針金にかけた場合を正常とし，それ 以外は後肢をかけないが，ぷら下ったままの状態と， 把握ができなくて落下するものとに区別して観察記録 した.なお実験ζlは1群10匹の7 ウスを用い，被検 薬の経口投与後0.5，1.2， 3時間!と測定を行った. 結果は表31ζ示すごとく， benoxaprofen 1日日， 200 mgjkg， indomethacin 100， 200mgjkgの4群すべ てが正常な反応を示し，影響は認められなかった.表
3
.
benoxaprof田 町 一 般 薬 理
懸垂試験1<::及ぼすbenoxaprofenの影響 表 5. pentobarbital怪眠Ie:及ぼす benoxaprofen の影響 薬物と用量 昔話l 伊l (mg/kg) 数 0.5 1 2 3時間
…山川。￨。。。。
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i山 ethacm;:i::l。。。。
。。。。
表 4. 回転棒試験1<::及ぼす benoxaprofenの影響 言語物と用量i
例 [ 落 下 例 (mg/kg)I
数￨投与前 1 3 6時間 201
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benoxaprofen 100 10。。。。
200 10。。。。
20 10。。。。
indomethacin 100 10。。。。
200 10。
2 3。
5. 回転棒試験 (rotarodtest) 1<::及ぼす影響 直径3c皿の棒を毎分16回転させ，その上1<::のせ たマウスの落下時間を調べる回転棒試験を行った.マ ウスは1群10匹とし，あらかじめ3回のテストを試 行し， 5分以上落下しなかったマウスだけを選んだ. 被検薬の各量を経口投与し， 1， 3， 6時間後IC回転 棒試験を行ったが，結果は表41C示すどとく benoxa. profenでは全く影響が認められず， indornethacin でも100mg/kgまでは影響がみられなかったが， 200 mg/kg 投与群で 1~3 時闘にかけて 2~3 の落下例 がみられた. 6. pentobarbital露眠IC及ぼす影響 1群10匹の雄性マウスを用い， pentobarbital 32 mg/kg腹腔内1<::注射し，五向反射の消失を指標とし て陵源開始時間および持続時間を調べた.なお実験は 被検薬の各量を経ロ投与した30分後iζpentobarbi. talの同量を注射した. 結果は表51:示すどとく benoxaprofen50， 100， 200 mg/kg投与群では対照と差異が認められなかっ たが， indomethacin 50， 100 mg/kg投与群では対 策群IC比べてそれぞれ有意IC陵限時間の延長が認めら れた.7
.
正常体温に及ぼす影響 1群10匹のマウスを用い，被検薬物の各量を経口 131 薬物と用量 睡 眠 時 間 ( 分 ) 開 始 ￨ 持 続 対 照 50 10 benoxaprofen 100 10 200 10 indomethacin 50110 100 I 10 ロ υ 一 n， aquoO 一 必 砧 z d 法?158j
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Benoxoprofeh 100吋ノ匂 。 I ndorr刷 出 河 内IQOmq勾 3s 4 5 6 24h. 図 4. マウス体温ζl対する benoxaprofenの影響 実線:対照， 破線:benoxaprofen 100 mg/kg内服， 点線・ indomethacin100 mg/kg内服. 縦軸は温度 CC)，横執は時間. 投与後経時的にその直腸温をthermistor温度計(日 本光篭 MGA-III)で測定した. benoxaprofen 20， 100， 2日Omgjkg応用群では対 照とほぼ問様な体温推移を示し全く影響が認められ ず， indomethacin 20， 100， 200 mg/kgでもほとん ど変化が認められなかったが， 100mg/kg応用群のみ が 2~6 時間にかけてやや体調低下を示した(図 4)• 8. 条件回避反応1<::及ぼす影響 1群10匹のマウスを用い， pole jump method (Cook and Weidley) Iζより 1分間隠でブザー5秒 (条件刺激)，続いて電撃ミノヨツク 5秒(無条件刺激， 20V， 200Hz)を1日5図おこない，約3週間訓練す るとマウスは 80~85%以上の回避反応陽性率を示す ようになる.このように条件づけられた7 ウスを用 い，薬物投与30分後および3時間後の回避反応を対 照と比較した. 結果は表61C示すように， benoxaprofen 200 mg/ kgの経口投与30分後では回避反応は対照よりもやや 増強され， 3時間後ζlも軽度抑制されたが， ζの結果表
6
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条件回避反応I
C
及ぼすb
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の影響1
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木下ゆか子・徳吉公苛・祝部大輔・田辺恭子・宍戸 尚・君島健次郎 薬物と用量 回 避 率C
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投与前0
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ウサギ自発脳波I
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の 影響A:
対照，B
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mgjkg腹腔内投与2
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分後， C : 60分後. 脳波はヒから皮質3カ所(前頭部，側頭部，後頭 部)と視床，局桃核，中脳縞様体白誘導. は有意の差とは認められない. またi
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200mgjkg経口投与3
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分後I
C
は回避反応は著明I
C
抑制された. 9. 漫性植込み脳波I
C
対する作用 無麻酔ウサギを脳定位毘定装置に腹位に固定し，直 径0.25mm
の絶縁ステンレス裂の双極電極をG
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g
.
1
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百 &Monnier
およびSawyer
のmapI
C
従って皮 質3カ所(運動領，視覚鎮，聴覚領)および皮質下3 ~4 カ所〔視床正中核，後部視床下部，中脳縞様体， 背側海馬，扇桃核)I
C
植込み，手術後約1週間たち全 身状態の回復を待って実験I
C
供した.脳内各部の電気 活動はEれらの電極よりペン書8誘導脳波計11:導き， CO'.fTROL ，，~句同榊悌仰がW附ゆ-品'"''ヤ内相内M州酬明句-対'"品."恥唱料水、岬柿柄幌市側..ψ，'" "れ桃山内陣帆哨''''"-1''''''州，V(l¥伸明内州
""-'坤叫'-叩叫川崎町JMvi，~~，戸叫州 A Th _ _ 山 町 内 相 叫 叩 ・ - 桐 明 、 千W州 州 日 時 時 叫 内 Rr h~.，.._..-内輪、J，，~同ヘV仰併い叫向、#崎...J_叫J叫~叫同炉、叫W 対P P " ' -刷μ曲 川"，，-.'ou，内 N蜘 切 卿 げmOM(THACIN 50 mgノkg.ip.15MIN. ザ州州、州叫，，，，，，，"，帆ゆ州帥嶋崎仏柑-.川岬叫州、山内J.MIt.，"IIr--#叩 帆，~~判明句i桝人叫~i"\'，伽削除
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C
対するi
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の 影響A:
対照，B
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mgjkg腹腔内投与1
5
分後，C :
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分後. 脳波は上から皮質3ヵ所と視床，中脳網様体，海 馬の誘導. 自発脳波I
C
対する影響を謁ベた目なお記録は毎秒1.5cm
の速度で行なった.b
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1
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，バg
の腹腔内注射を 各5
例について行なったが， 20~40 分頃までわずかに 徐波成分の増加を思わせる 1~2 例を除いて，他はす べて1時間後I
C
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るまで全く影響を認めなかったC
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mgjkg腹腔内投与の場 合もb
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の場合と同じく，1
時間後I
C
至 るまでほとんど影響は認められなかった(図6).1
0
.
小腸の炭末翰送能I
C
及ぼす影響 体重 20g 前後の雄マウス 5~7 匹を 1 群とし，被検 薬物を経口投与した3
0
分後I
C55
石炭末懸濁液を0
.
2
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1
0
g
経口投与する.その後3
0
分ζ
l
動物を殺して腸 管を摘出し，幽門部から炭宋到達先端までの小腸の長 さを測定し，小腸全長に対する炭末移送率を算出比較 した 結果は表7
1
と示すように，b
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1
日日およ び200mg
バg
経口前処霞後の炭末翰送能は3
0
分，2
benoxaprofenの一般薬理
1
3
3
表7.腸管内炭末翰i主ζl及ぼすbenoxaprofenの影響 薬 物 と 用 量￨
例
士オ 照 (mg/kg)I
数7
翰0
.
5
benoxaprofen 100 200~土
indomethacin A B C 送 率 (96)6
3
土1
2時間 51土6 51土7 60土4 44土6 図7
.
ウサギの摘出腸管遥動ζl対する benoxa-profenおよび indomethacinの影響 A : benoxaprofen 10-5 g/ml応用， B: 同 10-4 g/ml応用， C : indomethacin 10-4 g/ml応用. 時間後においても対照と全く差が認められなかった がJ indomethacin投与群では 2時間後の輸送能の軽 度低下が認められた. 11. 平滑筋ζl対する作用 1) ウサギ摘出回腸 Magnus法ζlよりウサギ摘出小腸運動ζl対する影響 を検討した. A B 図8
.
T Benoxaprofen 10-5 f Indomethocln [0-5 ラットの摘出子宮運動ζl対する benoxa-profenおよび indomethacinの影響 A : benoxaprofen 10-5 g/ml応用， B : indomethacin 10-5 g/ml応用. benoxaprofen 10-6 g/mlでは小湯の自発運動ζlは 全く影響を与えず，10-5g/mlでもほとんど影響は認 められないが，わずかに援摘の増大がみられる例があ った(図 7A). 10-4 g/mlでは収縮増強がみられる ものや収縮増大後抑制を示したものがあったが(図7 B)， 2.5XlO-4 g/mlでは著明な抑制が認められた indomethacin10-6~1O -5 g/mlでは全く影響が認 められず， 10-4g/mlでもほとんど影響がみられなか ったが，わずかに振幅増大のみられた例があった(図 7 C). また両薬とも上記の用量範囲では抗acety1choline 作用，抗Barium作用は認められなかった. 2) 非妊ラットの摘出子宮 Magnus法により摘出非妊ラット子宮の自動運動化 対する影響を調べた. benoxaprofen 10-6~10 日 5g/mlでは子宮収縮運動 には全く影響がみられず(図8A)， 10-4 g/mlでは応 用直後ζl著明な抑制が認められその後次第に閏復ζl向 った. indomethacin 10-6 g/mlでは全く影響がみられ ず， 10-5 g/mlでもほとんど変化のない場合が多い が，わずかに抑制のみられる例もあり(図8B)，lO-4 g/mlでは著明な抑制jが認められた また prostaglandinF 2α10-7 g/ml による収縮ζl 対する benoxaprofenの影響を調べたが，10-5g/ml では影響を認めず， 10-4g/mlでややprostaglandin の収縮を弱める傾向が認められた〔図 9). 3) 妊娠ラットの摘出子宮 妊娠1O~13 日百のラットの擁出子宮を用い，同じ134 木下ゆか子・徳吉公司・祝部大輔・国辺恭子・穴戸尚・君島健次郎 令 ?G 10 ~ A t t Berto~oprojen 10-4 PG 10-6 B 図 9. prostaglandin F2αのラット摘出子宮収縮作用化対する benoxaprofenの影響
A:
対照 (prostaglandinF2α10-8 g!ml応用)，
B目benoxaprofen10-4 g!ml，続いて prostaglandinF2α 10-8 g!ml応用. A s o n e o p e x o n e- - a
B 令 8enoxoprofen 10-5 図 10. 妊 娠13日呂のラット摘出子宮運動11:: 対するbenoxaprofenの作用 A : benoxaprofen 10-6 g!ml応用，B:
同 10-5 g!ml応用. くMagnus法11::より自動運動を描記させ，とれζl対 する薬物の影響を調べた benoxaprofen 10-6 g!mlでは自動運動I
C
はほとん ど影響ないが，10-5g!mlでは軽度の抑制が認められ た(図10). indomethacin 10-6 g!mlでは影響のないもの，わ ずかに子宮運動の増強を示すものなどが認められた が，10-5g!mlでは振幅の縮小などの抑制jを示す例が 大部分であった(図11) 4) ウサギ摘出子宮 Maguns法ζlよりウサギの摘I
-
U
子宮運動を描記した が，自発運動がほとんどみられないため oxytocin 10-2単位を投与した際の子宮収縮運動11::対する被検 薬の影響を調べた. benoxaprofen 10 -6~ 105 g!mlでは全く影響が認 められず， 1O-4g!mlでは著明な抑制jがみられた. indomethacin 1O -6~10寸 g!ml でも全く影響は A 令 Indomelhocin 10-6 B ? Indome1hocln 10-5 図 11 妊 娠13日目のラット摘出子宮運動11:: 対する indornethacinの影響 A : indomethacin 10-6 g!ml応用，B:
同 10-5 g!ml応用. みられず， 10-4 g!mlで抑制が認められた. 5) ウサギ生体子宮 富永の方法11::従い，あらかじめ植込んだパノレーン法 によって子宮収縮曲線を描記させ，ι
れ11::対する benoxaprofenの影響を調べた. benoxaprofen の 40~64mg!kg を静注したが， 40mg!kgでは全く影響が認められず， 64mg!kgで もほとんど影響がないが，わずかに抑制が認められた (図12). 6) ラット摘出輸精管 ラット諭精管を情出し， 32・Cの Tyrode液を用い て Magnus法でその運動を描記させ， ζれに対する 薬物の効果を調べた. benoxaprofen 10-6， 10-5， 10-4 g!mlは摘出翰 精管11::全く影響を与えず，また indomethacin10-6 ~1O-4 g!mlも同様変化が認められなかった. また noradrenaline10-5 g!ml による翰精管の収benoxaprofen由一般薬理 135 予 Benoxoprofen 64 mg/kg 図 12. ウサギ生体子宮運動IC及ぼすbenoxaprofen64 mg/kg静注の影響 B - - . J
I
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NA 10-5J
一
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t t 8 NA 10-4 10-5 図 13. noradrenalineのラット摘出総精管収 縮作用ζl対する benoxaprofenの影響 A:対照 (noradrenaline10-5 g/ml応用)，
B : benoxaprofen 10-4 g/ml ，続いて nor~ adrenaline 10-5 g/ml応用 IC対して， benoxaprofen1
0
-
5，1
0
-
4 g/mlおよび indomethacin10-5， 10-4 g/ml は全く影響を与えな かった(図13). 12. ウサギ角膜ζl対する作用 ウサギ角膜ζl対し， 0.255百benoxaprofen(水溶 波)および0.25%
indomethacin (1/10 N N aOH IC溶解)をそれぞれ点限し，局所麻庫作用および刺激 作用を検討したが，上記作用は両薬とも全く認められ なかった. 考 察 お よ び 結 論 今回の実験!とおいては， benoxaprofenの中枢作用 を含む一般薬理作用について検討を加えたが，その中 枢作用としては全身症状観察における極めて軽度の自 発運動の低下と条件回避反応における軽度の抑制が認 められたのみで，抗けいれん実験，懸垂試験，回転棒 試験，陸限増強実験，体温および慢性植込み脳波実験 などにおいては全く影響が認められなかった.とれに 対し，対照薬として用いた indomethacinでは自発 運動量の減少，悶転棒試験での幕下，睡眠時閣の延 長，条件回避反応における中等度の抑制など，ある程 度の中枢抑制作用が認められたのに比べると， beno -xaprofenはほとんど中枢作用を示さない薬物といえ よう. また自律神経系IC対する影響を検討した結果でも， 小腸の炭末輸送能IL影響を与えず，摘出平滑筋(回腸， 子宮，輸精管)の運動 Ic対しても 10-6~10-5g/mlの 濃度範囲ではほとんど影響が認められず，高濃度にお いてはじめて抑制がみられたが，抗アセチノレコリン作 用，抗ノてザウム作用，抗ノノレアドレナリン作用などは 全く認められなかった.また摘出子宮でのプロスタグ ランジンとの相互作用でも全く影響がみられず，さら に生体ウサギ子宮違憲UIζ対しても benoxaprofenNa の溶解限度である64mg/kgを応用しでも会く影響を 及ぼさなかった.乙の様 IC自律神経系IC対しでも benoxaprofenはほとんど作用を示さなかったが，対 照薬である indomethacinも自律神経系IC対する作 用は極めて弱く，炭末翰送能の軽度抑制と高濃度にお ける摘出滋器運動の抑制が認められるにすぎなかっ た. なおウ喧ギの角膜ζl対しては，前薬物とも麻酔作用 も刺激作用も示さなかった. さらに呼吸血圧に対しても，大量で軽度の血圧下降 のあるほかは全く影響がなく，また脊髄反射にも影響 のないζとが確認されている(山本). 以上のように，新しい抗炎症薬である benoxapro -fenは一般薬理作用(中枢作用，自律神経作用，その 他)の筏めて少ない薬物というζとができる. 文 献1) Cashin， C.H.， Dawson， w. and Kitchen， E.A.
・
J
.
Pharm. Pharmac.2
9
，
330-336，
1977.
2) Cook
，
L. and Weidley，
E.: Ann. N. Y. Acad. Sci. 66，
740-752，
1957.3) Courvoisier， S.， Ducrot， R. and Julou， L.: Psychotropic drugs (Garattini
，
S. & Ghetti，
V. Ed.) P.373， Elsevier Publishing Co" Amsterdam， 1957.
136 木下ゆか子・徳吉公司・祝部大輔・周辺恭子・宍戸 尚・君島健次郎
Co
n
n
o
r
，
N
.
S
.
，
O
l
i
v
e
r
，
A.M. and Smith
，
M.J.
狂
.
:
J
.
Pharm. Pharmac. 2
9
，
372-373，
1977.
