ホルモンの合成と作用（１）

ホルモンの合成と作用

平成30年度

病態生化学分野

吉澤 達也

学習の目標

・ ホルモンの分類について理解する ・ 細胞間情報伝達物質としてのホルモンを理解する ①ペプチドホルモン ②ステロイドホルモン ③アミノホルモン ①親水性ホルモン ②疎水性ホルモン ・ ホルモンの合成について理解する ・ ホルモンの制御機構について理解する ・ ホルモンの作用機構について理解する

ホルモンによる調節

ヒトが生きるためには常に変化する内外

の環境に対応・適応する必要がある

生体の恒常性を維持するシステム

ホルモン

微量（低濃度）で作用を発揮する物質である。 典型的なペプチドホルモンの血液中の濃度は、10-9 _{mol/L（nmol/L）程度} 動物の体内において、ある決まった器官で合成・分泌され、体液（血液）を通し て体内を循環し、別の決まった器官でその効果を発揮する。 いわゆる腺組織以外で産生されるホルモン ・消化管：セクレチン、ガストリン、グレリン、インクレチン など ・心臓：心房性Na利尿ペプチド（ANP）、脳性Na利尿ペプチド（BNP） ・血管：C型Na利尿ペプチド（CNP） ・脂肪組織：アディポネクチン、レプチン など 標的組織において機能タンパク質を新たに合成させたり、あるいは活性化させ ることで生理作用を発揮する。 ひとつのホルモンが異なった細胞、組織では別の作用を示す。 細胞内情報伝達の多様性

内分泌型 神経型 パラクライン型 接触型 シグナル伝達の種類 ホルモン 神経伝達物質 局所仲介物質 膜結合シグナル物質

内分泌器：ホルモン（ペプチドホルモン、ステロイドホルモン） 視床下部 GnRH - TRH - ドーパミン - CRH - GHRH - ソマトスタチン - ORX - MCH - MRH - MIH 脳下垂体後葉 バソプレッシン - OXT 脳下垂体中葉 インテルメジン 脳下垂体前葉 α サブユニット糖タンパク質ホルモン（FSH - LH - TSH） - GH - PRL - POMC（ACTH - MSH - エン ドルフィン - リポトロピン） 副腎髄質 副腎髄質ホルモン（アドレナリン - ノルアドレナリン - ドーパミン） 副腎皮質 副腎皮質ホルモン（アルドステロン - コルチゾール - DHEA） 甲状腺 甲状腺ホルモン（T3 - T4 - カルシトニン） 副甲状腺 PTH 精巣 テストステロン - AMH - インヒビン 卵巣 エストラジオール - プロゲステロン - インヒビン/アクチビン - リラキシン（妊娠時） 膵臓 グルカゴン - インスリン - ソマトスタチン 松果体 メラトニン 内分泌器でない器官 誘導タンパク質 その他の内分泌器 NGF - BDNF - NT-3 視床下部 - 脳下垂体 副腎 甲状腺 生殖腺 胎盤：hCG - HPL - エストロゲン - プロゲステロン - 腎臓：レニン - EPO - カルシトリオール - プロスタグランジン - 心 臓：ANP - BNP - ET - 胃：ガストリン - グレリン - 十二指腸：CCK - GIP - セクレチン - モチリン - VIP - 回腸：エンテ ログルカゴン - 脂肪組織：レプチン - アディポネクチン - レジスチン - 胸腺：サイモシン - サイモポイエチン - サイムリ ン - STF - THF - 肝臓：IGFs（IGF-1 - IGF-2） - 耳下腺：バロチン - 末梢神経系：CGRP - P物質 ・ペプチド類 カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP) ガストリン バソプレシン、オキシトシン 副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、エンドルフィン、リポトロピン セレクチン、モチリン、血管作動性腸管ペプチド(VIP) ソマトスタチン ・モノアミン類 アドレナリン、ノルアドレナリン、ドパミン セロトニン ホルモンとしても働く神経伝達物質の例

ホルモンの分類-I

構造からの分類

①ペプチドホルモン

②ステロイドホルモン

③アミノホルモン（低分子ホルモン）

インスリン、グルカゴン、成長ホルモン、抗利尿ホルモン 副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）など 副腎皮質ホルモン（コルチゾール、アルドステロン） 性ホルモン（アンドロゲン、エストロゲンなど） アドレナリン、甲状腺ホルモンなど

①

ペプチドホルモン

インスリン、グルカゴン、成長ホルモン、抗利尿ホルモンなど

DNA

mRNA

プロホルモン

ホルモン

転写 翻訳 タンパク質の切断

CAAT ボックス

TATA ボックス

cap site [ATG]

TAA TAG TGA _[AATAAA] 5’ 3’ イントロン DNA NTP RNA ポリメラーゼII mRNA前駆体(hnRNA) スプライシング Me7_G付加 ポリA付加 シグナルペプチダーゼ mRNA ペプチド（プレプロホルモン） プロホルモンプロセッシング 成熟ホルモン 分泌顆粒内 分泌 転写 transcription 転写後修飾 posttranscriptional modification 翻訳 transration 翻訳後修飾 posttransrational modification 核 細 胞 質 細 胞 外 ゴ ル ジ 装 置 粗 面 小 胞 体 Me7_{G ポリA} Met シグナル ペプチド プロホルモン 糖鎖 S S S S

ペプチドホルモンの合成

＜プロホルモン＞ POMC：ACTH前駆体 複数のホルモンを有する バゾプレッシン、オキシトシン前 駆体 細胞内輸送に必要なニューロ フィジンをもつ インスリン前駆体 α鎖とβ鎖の形態を保つのに 必要なconnecting peptideを 有する グレリン 脂肪酸付加：機能発現に重要

①プレプロインスリン RNA ポリメラーゼII mRNA前駆体(hnRNA) スプライシング Me7_G付加 ポリA付加 シグナルペプチダーゼ mRNA プロホルモンプロセッシング 成熟ホルモン 分泌顆粒内 分泌 転写 transcription 転写後修飾 posttranscriptional modification 翻訳 transration 翻訳後修飾 posttransrational modification 核 細 胞 質 細 胞 外 ゴ ル ジ 装 置 粗 面 小 胞 体 DNA ①プレプロインスリン ②プロインスリン ③インスリン ④インスリン六量体

ペプチドホルモンの合成 （インスリンの例）

インスリン遺伝子 プレプロインスリンｍRNA インスリン

ペプチドホルモンの合成 （POMCの例）

POMC（プロオピオメラノコル チン）の組織特異的な翻訳後プ ロセッシングで２つの異なる組 み合わせのポリペプチドホルモ ンを生じる。 脳下垂体前葉でも中葉でも、 POMCは分解されN末端断片、 副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、 βリポトロピン（β-LPH）を生じる。 これらのポリペプチドホルモン は中葉だけでさらに分解され、γ メラニン細胞刺激ホルモン（γ-MSH）、α-MSH、副腎皮質刺激 ホルモン様中葉ペプチド（CLIP）、 γ-LPH、β-エンドルフィンを生じ る。

②ステロイドホルモン

副腎皮質ホルモン（グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド） 性ホルモン（アンドロゲン、エストロゲンなど） HO コレステロール A B C D ステロイド核 （炭素原子１９個） O HO OH C＝O CH₂OH コルチゾール （グルココルチコイドの一つ）

1. 副腎皮質ホルモン

グルココルチコイド（コルチゾール）： 糖質代謝、抗炎症作用など ミネラルコルチコイド（アルドステロン）： Naイオン再吸収促進、細胞外液量維持

2. 性ホルモン

アンドロゲン（テストステロン、ジヒドロテストステロン）： 男性生殖器官発育・維持、第二次性徴 エストロゲン（17b-エストラジオール）： 女性生殖器官発育・維持、第二次性徴、月経周期 プロゲステロン： 妊娠の維持、乳腺発達

ステロイドホルモン産生組織

独立行政法人情報処理推進機構 教育用画像素材集より抜粋 [副腎皮質] コルチゾール、アルドステロン 性ホルモン [卵巣] プロゲステロン、エストロゲン [精巣] アンドロゲン

ステロイドホルモン生合成経路１

HO コレステロール （炭素原子２７個） HO CO CH₃ プレグネノロン （炭素原子２１個） P-450scc 17 1 5 8 9 10 11 13 14 17 18 19 ステロイドホルモンの重要な合成中間体 2 3 4 6 7 12 15 16 ₂₁ 20

ステロイドホルモン生合成経路２

HO CO CH₃ プレグネノロン 17 3 O CO CH₃ 17 プロゲステロン 21 アルドステロン合成経路 HO CO CH₃ 3 OH CO CH₃ OH O 21 コルチゾール合成経路 17 17 １７-水酸化 プロゲステロン １７-水酸化 プレグネノロン アンドロゲン エストロゲン 合成経路 17-hydroxylase 3b-hydroxysteroid dehydrogenase 21-hydroxylase 17,20-lyase

ステロイドホルモン生合成経路3

O CO CH₃ 17 プロゲステロン 21 CO CH₃ OH O 21 17 １７-水酸化 プロゲステロン 21-hydroxylase 11-デオキシコルチゾール 11b-hydroxylase CO CH₂OH OH O OH コルチゾール 21-hydroxylase 11-デオキシコルチコステロン 11b-hydroxylase コルチコステロン 18-水酸化コルチコステロン 18-hydroxylase O CO 18-oxidase OH CHO アルドステロン CH₂OH 炭素原子21個 炭素原子21個

ステロイドホルモン生合成経路４

CO CH₃ 3 OH CO CH₃ OH O 17 17 １７-水酸化 プレグネノロン １７-水酸化 プロゲステロン 17,20-lyase 3b-hydroxysteroid dehydrogenase HO デヒドロエピ アンドロステロン アンドロステンジオン 17b-hydroxysteroid dehydrogenase O OH テストステロン （アンドロゲン） aromatase HO OH 17b-エストラジオール （エストロゲン） O O HO O 炭素原子19個 炭素原子18個

③アミノホルモン（低分子ホルモン）

アドレナリン、甲状腺ホルモンなど HO CH₂ CH COOH NH₂ チロシン（アミノ酸） HO CH CH₂ NH HO OH CH₃ アドレナリン HO _O CH₂ CH COOH NH₂ I I I I 甲状腺ホルモン （チロキシン）

アミノ酸誘導体ホルモン

アドレナリン （エピネフリン） 副腎髄質 血圧上昇，平滑筋収縮/弛緩，肝・筋 での解糖促進 脂肪組織での脂肪分解促進 ノルアドレナリン （ノルエピネフリン） 副腎髄質 小動脈の収縮促進，抹消循環抑制， 脂肪分解促進 トリヨードチロニン(T3) チロキシン(T4) 甲状腺 代謝促進 インドール，セロトニン， メラトニン 松果腺 神経伝達

カテコールアミン－カテコールを共通の構造として持つ アドレナリン（エピネフリン） ノルアドレナリン ドーパミン 組織によって合成の段階が異なる 脳細胞（一部）：ドーパミンが最終カテコラミン 交感神経末端：ノルアドレナリンが最終カテコラミン 副腎髄質、中脳、心臓：アドレナリンまで合成 アドレナリン ノルアドレナリン ドーパミン アミノホルモン（低分子ホルモン）の合成 （カテコールアミンの例）

飲食物からヨウ化物として摂取されるヨード は甲状腺で濃縮されて，濾胞細胞内で有機 ヨードに変換される。 濾胞細胞はコロイドで満たされた空間を取り 巻いており，このコロイドは，基質内にチロシ ンを含む糖蛋白サイログロブリンからなる。 チロシンは，1カ所（モノヨードチロシン）また は2カ所（ジヨードチロシン）でヨード化されて， 互いに結合して2種の甲状腺ホルモンを形成 する（ジヨードチロシン+ジヨードチロシン→T₄； ジヨードチロシン+モノヨードチロシン→T₃）。 濾胞細胞がサイログロブリンを取り込むまで は，T₃およびT₄は濾胞内のサイログロブリン に組み込まれたままである。 甲状腺濾胞細胞内に入ると，T₃およびT₄は サイログロブリンから切断され、分泌される。 サイログロブリン チロシン _{チロシン（MIT）}モノヨード ジヨード チロシン（DIT） ヨード化 結合 T3 T4 アミノホルモン（低分子ホルモン）の合成 （甲状腺ホルモンの例）

created by Takuma-san in Wiki. 参考 クッシング症候群（Cushing‘s syndrome）： 糖質コルチコイドが慢性的に過剰分泌され、全身にさまざまな症状が生じる病気の一群。 満月様顔貌、中心性肥満、筋萎縮および筋力低下、高血圧、腎結石、骨粗鬆症、 耐糖能障害、感染に対する抵抗力の低下、精神障害が一般的である。

東京大学 医科学研究所附属病院 アレルギー免疫科 HPより 参考

骨格筋特異的GRKOでは、 アラニンが低下！

東京大学 医科学研究所附属病院 アレルギー免疫科 HPより 参考

ホルモンの分類-II

作用機構（受容体）からの分類 ①細胞膜受容体に作用するホルモン ②細胞内受容体に作用するホルモン 親水性分子： ペプチドホルモン類 アミノホルモン類（カテコラミン） 疎水性分子： ステロイドホルモン類 アミノホルモン類（チロキシン）

www.cellsignal.com/.../ Insulin_Receptor.jpgより抜粋 細胞膜受容体 ホルモン 細胞内情報伝達系 活性化 標的遺伝子発現調節 タンパク質 機能変化 ペプチドホルモンの作用 （インスリンの例）

核内受容体を介した作用機構（参考） 細胞内受容体 （核内受容体） ホルモン 標的遺伝子発現調節 ②細胞内受容体に作用するホルモン

ステロイドホルモン受容体＝転写因子

Nuclear Receptor Signaling (2007) 5, e003.より抜粋

•甲状腺ホルモン（T3, T4）は脂溶性ホルモン •甲状腺ホルモンT4、T3は細胞膜に局在する分子を介して細胞質内に取り込ま れる。 •細胞質内でT4はT3に変換され、核内に局在する甲状腺ホルモン受容体（TR）に 結合する。 •TRは転写因子のひとつであり、標的遺伝子のプロモーター上に存在する甲状腺 ホルモン応答領域に結合して遺伝子の転写活性を調節する。 甲状腺ホルモンの作用 ①熱産生作用：酸素消費増大による基礎代謝率↑ ②脳機能の成熟↑：障害でクレチン病、うつ・記憶力↓ ③骨成長↑：低下で低身長、増加で骨粗鬆症 ④心収縮力増強：心βアドレナリン受容体↑ ⑤ミオシン重鎖α↑、Serca2↑ ⑥脂質代謝促進：HMG-CoA R↓、肝リパーゼ活性↑ ⑦血糖調節：低下でインスリン分泌・受容体↓ 増加で消化管からの糖吸収（食後過血糖）↑ ⑧皮膚グルコサミノグリカン産生↓：低下で粘液水腫 ⑨肝臓タンパク質代謝：りんご酸酵素活性↑ ⑩水・電解質代謝：ANP合成↑、Na、水の排泄↑ アミノホルモン（低分子ホルモン）の作用 （甲状腺ホルモンの例）

ホルモンの調節機構（１）

ネガティブフィードバック（Negative-feedback） 生体の内部環境の恒常性を維持するためのコントロール機序 ホルモンの標的細胞への効果が一定に達すると、その作用を抑 制する方向に作用する機序 － 過度の反応の抑制 1) 単一の内分泌腺による調節 血漿浸透圧上昇 _{→ ADH（抗利尿ホルモン）分泌増加 → 血漿浸透圧低下} 2) 複数の内分泌腺による直列的な調節 視床下部ー下垂体ー標的内分泌腺（甲状腺、副腎、性腺） 3) 複数の内分泌腺による並列的な調節 血糖低下 _{→ インスリン分泌低下 → 血糖上昇} グルカゴン分泌増加 アドレナリン分泌増加 コルチゾール分泌増加 成長ホルモン分泌増加

ホルモンの調節機構（２）

2) 複数の内分泌腺による直列的な調節 内分泌腺 標的臓器 視床下部 食物摂取↓ エネルギー消費↑ レプチン 脂肪細胞 内分泌腺 下垂体 後葉 ADH 血漿浸透圧 標的臓器 腎 集合尿細管 1) 単一の内分泌腺による調節

CRH: corticotropin releasing hormone ACTH: adrenocorticotrophic hormone GRH: growth hormone releasing hormone SRIF: somatotropin release-inhibiting factor

(=somatostatin, SRIH, GIF GH: growth hormone

GnRH: gonadotropin-releasing hormone LH: luteinizing hormone

FSH: follicle stimulating hormone E2: Estradiol

T: testosterone

TRH: thyrotrophin releasing hormone TSH: thyroid stimulating hormone T3: triiodothyronine T4: thyroxine Hypothalamo- pituitary-adrenal axis Hypothalamo- pituitary-gonadal axis Hypothalamo- pituitary-thyroid axis バソプレッシン＝ 抗利尿ホルモン (antidiuretic hormon) レプチン欠損マウス （ob/ob）

副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン （ペプチドホルモン） 副腎皮質刺激ホルモン （ACTH ペプチドホルモン） コルチゾール [視床下部] [下垂体] [副腎皮質] 独立行政法人情報処理推進機構 教育用画像素材集より抜粋 [標的組織] 抑制 分泌促進 合成促進 視床下部は間脳に位置する 生理作用

参考：２１水酸化酵素欠損症

プロゲステロン アルドステロン コルチゾール １７-水酸化 プロゲステロン アンドロゲン エストロゲン 21-hydroxylase （２１水酸化酵素） 欠損 プレグネノロン １７-水酸化_{プレグネノロン} コレステロール 副腎過形成 男性化 副腎皮質刺激ホルモン（ACTH)

ホルモンの調節機構（３）

3) 複数の内分泌腺による並列的な調節（血糖調節の例） 食事 糖の吸収 食事 インスリン グルカゴン インスリン グルカゴン インスリン グ ルコー ス → グ リコ ー ゲ ン グ ルコー ス ← グ リコ ー ゲ ン グ ルコー ス → グ リコ ー ゲ ン 140 120 100 80 60 40 20 0 7 6 5 4 3 2 1 0 時間 血糖値（ m g/d l） 糖の吸収 食事 糖の吸収 食事 インスリン グルカゴン インスリン グルカゴン インスリン グ ルコー ス → グ リコ ー ゲ ン グ ルコー ス ← グ リコ ー ゲ ン グ ルコー ス → グ リコ ー ゲ ン 140 120 100 80 60 40 20 0 7 6 5 4 3 2 1 0 時間 血糖値（ m g/d l） 糖の吸収 インスリン グルカゴン グリコーゲン分解 糖新生 ケトン体産生 脂肪酸分解 膵β 細胞 膵α 細胞 組織での 糖取り込み 糖利用 血糖↓ 血糖↑ インスリン グルカゴン グリコーゲン分解 糖新生 ケトン体産生 脂肪酸分解 膵β 細胞 膵α 細胞 組織での 糖取り込み 糖利用 血糖↓ 血糖↑

ホルモンの調節機構（４）

血中濃度の変動 ー分泌のリズムー ホルモンは非常に低い（10-12～10-7 _{mol/l）濃度で} 作用し、その濃度は変動する。 ＜概日周期（Circadian rhythm）＞ 副腎皮質の糖質ホルモン(ヒトでは早朝にピーク、 夜間は低値) 下垂体前葉の成長ホルモン（深夜睡眠時に高値） ＜長周期の変動＞ 性ホルモンの分泌で、ヒトの女性ホルモンの場合は 視床下部・下垂体前葉・卵巣の順に階層的に約28日 周期で分泌調節される。 ＜間欠的・パルス様＞ 多くのホルモンは断続的に、不規則に放出される。 このため血中濃度は間欠的ないしパルス様に変動 する。黄体形成ホルモン（LH）など インスリン分泌のパターン ＜基礎分泌＞ 24時間ほぼ一定量に保たれている分泌 ＜追加分泌＞ 食後の血糖値の上昇に対しタイミングよく大量に 分泌される分泌（イベント応答）

セロトニン 約90%は小腸の粘膜にあるクロム親和細胞に存在。 8%は血小板に取り込まれ、血液を通じて体内を循環。 2%が脳内の中枢神経に存在。 5-ヒドロキシトリプタミン（5-hydroxytryptamine、略称5-HT） は、モノアミン神経伝達物質の一種。 ＜局在＞ 脳関門を通過できない 参考

セロトニンの合成 Tryptophan hydroxylase (TPH) TPH1: 主に腸 TPH2: 主に中枢神経 律速酵素 Aromatic L-amino

acid decarboxylase (AADC)

脳内のセロトニン・・・ 覚醒作用（交感神経を介した体温調節、視床下部における体内時 計の調節）。 情動制御作用（ ドーパミンやノルアドレナリンの作用を抑制）。 学習・記憶への作用（海馬における記憶力に影響）。 運動機能への作用（咀嚼や呼吸といった反復運動に作用）。 腸内のセロトニン・・・ 蠕動運動に作用、消化を助ける。過敏性腸症候群の原因とも考え られている。 血液中のセロトニン・・・ 止血作用、血管収縮作用。偏頭痛の原因の一つと考えられている。 古典的なセロトニンの効果 参考

新しく発見されたホルモンとしてのセロトニンの効果

① 骨への作用

② 褐色脂肪細胞への作用