はじめに 潰瘍性大腸炎は 主として粘膜を侵し しばしば びらんや潰瘍を形成する大腸の原因不明のびまん性非特異性炎症 と定義される慢性難治性炎症性腸疾患で 厚生労働省の特定疾患に指定されています ⅰ) 代表的な臨床症状は 持続性または反復性の血便もしくは粘血便で しばしば 下痢 腹痛 発熱を伴いますが

提携 提携 日本標準商品分類番号　872399 2016年9月作成（第1版）

新医薬品の「使用上の注意」の解説

−医薬品の適正使用に欠かせない情報です。必ずお読み下さい。−

禁 忌

（次の患者には投与しないこと）

1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2. サリチル酸塩類に対し過敏症の既往歴のある患者［交叉アレルギーを発現

するおそれがある。］

3. 重篤な腎障害のある患者［腎障害がさらに悪化するおそれがある。］

4. 重篤な肝障害のある患者［肝障害がさらに悪化するおそれがある。］

　潰瘍性大腸炎は、「主として粘膜を侵し、しばしば、びらんや潰瘍を形成する大腸の原因不明のびまん性非特異性 炎症」と定義される慢性難治性炎症性腸疾患で、厚生労働省の特定疾患に指定されていますⅰ）_{。代表的な臨床症状は、} 持続性または反復性の血便もしくは粘血便で、しばしば、下痢、腹痛、発熱を伴いますが、罹患部位、罹患範囲および 炎症の程度によって、多彩な臨床症状を呈しますⅱ）_。 　潰瘍性大腸炎は発症原因が明確にはわかっていないため、現在でも根治的な治療法は確立されておらず、寛解と 再燃を繰り返すため、長期にわたる内科治療が必要となります。内科治療の基本は病態に応じた治療を選択し症状 をコントロールすることであり、治療の目標は速やかに寛解導入を図り、寛解を長期に維持することにあります。内科 治療のうち、5-アミノサリチル酸（化学名、一般名はメサラジン）製剤（以後は5-ASA製剤と表記）は、直腸炎型の患者 や軽症から中等症の左側大腸炎型・全大腸炎型の患者の寛解導入療法および寛解維持療法の基本的治療薬とさ れており、潰瘍性大腸炎の活動期および寛解期を通じて長期にわたり使用されていますⅲ）_。 　5-ASA製剤は、有効成分であるメサラジンが病変部位である大腸粘膜で作用して炎症を抑制すると考えられており、 その治療効果は大腸粘膜中濃度と相関すると報告されていますⅳ）_{。メサラジンはそのまま経口投与すると速やかに} 上部消化管で吸収されるためⅴ）_{、上部消化管でのメサラジンの吸収を抑制し、大腸に効率的にメサラジンを送達する} よう工夫した経口剤が開発されています。国内ではサラゾスルファピリジン錠、時間依存型メサラジン放出調節製剤 およびpH依存型メサラジン放出調節製剤が承認されています。これまでの潰瘍性大腸炎治療指針では、寛解導入時 には、国内外の報告より高用量の効果が高いことから、病変範囲および病型等によらず、時間依存型メサラジン放出 調節製剤では4000mg/日が望ましく、pH依存型メサラジン放出調節製剤では3600mg/日が望ましいとされてい ますⅲ）、ⅵ）_{。そのため、現在の活動期の潰瘍性大腸炎に対する経口5-ASA 製剤による治療の主体は高用量であると} 考えられています。 　経口5-ASA 製剤による潰瘍性大腸炎の治療においては、潰瘍性大腸炎が慢性疾患であり若年の患者が多いこと もあり、服薬アドヒアランスの不良が課題とされています。経口5-ASA 製剤の服薬アドヒアランスを良好に維持する には、複雑な処方は服薬アドヒアランスに影響するとされ、服薬回数および服薬錠数が少ないほうが有効とされて いますⅶ）_{。国内の経口5-ASA 製剤は、時間依存型メサラジン放出調節製剤が寛解維持療法に1日1回投与が認められ} ているのみで、活動期から寛解期を通して1日1回での投与が可能な経口5-ASA製剤はありません。また、国内の経口 5-ASA製剤の1日あたりの服薬錠数は3～16錠であることから、錠数を少なくすることも有用といえます。

　リアルダ錠は、Cosmo Pharmaceutical 社（アイルランド）が開発したメサラジンの経口 DDS（Drug Delivery System）製剤です。本剤は、メサラジンを親水性基剤および親油性基剤からなるマトリックス中に分散させた素錠部に、 pH応答性の高分子フィルムによるコーティングを施しています。そのため、胃内および小腸付近でのメサラジンの放出 が抑制され、本剤が大腸付近へ移行すると、高分子フィルムが溶解して素錠部が腸液にさらされ、親水性基剤および 親油性基剤が腸液の素錠部内部への浸透を抑制し、メサラジンが徐々に消化管中に放出されます。すなわち、本剤 はメサラジンを標的部位である“大腸”に送達するとともに、大腸全域に“持続的”に放出することが可能な放出制御 製剤といえます。 　リアルダ錠は、オランダで2006年12月に世界で初めて承認されました。その後、Lialda®_/Mezavant®_{等の商品名} で海外の各国でも承認され、2016年2月時点で、世界37ヵ国で軽症から中等症の潰瘍性大腸炎の寛解導入および 寛解維持の承認を取得しています。 　本邦では、持田製薬株式会社がリアルダ錠の開発・販売権をShire 社（アイルランド）の子会社であるShire Pharmaceuticals Group社（英国）から取得、国内での開発に着手し、2016年9月に「潰瘍性大腸炎（重症を除く）」 に対する新規DDSの経口メサラジン製剤として承認を取得しました。 ⅰ） 藤井俊光, 他：日本臨牀 70（suppl 1）, 5 （2012） ⅱ） 井上拓也, 他：日本臨牀 70（suppl 1）, 185 （2012） ⅲ） 潰瘍性大腸炎治療指針, 平成26年度分担研究報告書別冊. 1-7. ⅳ） Frieri, G. et al.：Gut 47（3）, 410 （2000） ⅴ） Myers, B. et al.：Gut 28（2）, 196 （1987） ⅵ） 潰瘍性大腸炎診断基準（2010年2月改訂）, 平成25年度分担研究報告書別冊. 1-3. ⅶ） Kane, SV.：Aliment Pharmacol Ther 23（5）, 577 （2006）

目　次

効能・効果、用法・用量、用法・用量に関連する使用上の注意

・ ・・・・・・・・・・・・・・・ ・

１

禁忌・（次の患者には投与しないこと）

・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・

３

使用上の注意

　１．慎重投与

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・

５

　２．重要な基本的注意

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・

９

　３．相互作用

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

１９

　４．副作用

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

２１

　５．高齢者への投与

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

３７

　６．妊婦・産婦・授乳婦等への投与

・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

３９

　７．小児等への投与

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

４１

　８．適用上の注意

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

４３

　９．その他の注意

・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

４５

別紙　副作用発現頻度一覧

・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

47

文献

・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

49

1

潰瘍性大腸炎（重症を除く）

【用法・用量】

通常、成人にはメサラジンとして1日1回2,400mgを食後経口投与する。活動期は、

通常、成人にはメサラジンとして1日1回4,800mgを食後経口投与するが、患者の状態

により適宜減量する。

（用法・用量に関連する使用上の注意）

1日4,800mgを投与する場合は、投与開始8週間を目安に有効性を評価し、漫然と継続

しないこと。

2

− 解 説 −

国内で活動期または寛解期の潰瘍性大腸炎患者を対象に実施した二重盲検群間比較試験にお

いて、本剤の潰瘍性大腸炎に対する有用性が認められました。

＜活動期の潰瘍性大腸炎患者に対する効果 （本剤投与量：4,800mg、投与期間：8週間）＞

軽症から中等症の活動期の潰瘍性大腸炎患者を対象に、本剤4,800mg/日（1日1回）または他の

経口メサラジン製剤3,600mg/日（1日3回）を8週間投与し、投与期終了時のUC-DAIスコア*

）

_の変

化量（投与期終了時のUC-DAIスコア− 投与期開始時のUC-DAIスコア）、および寛解率**

）

_を評価し

た国 内 の 臨 床 試 験 結 果より、本 剤4,800mg/ 日（1日1回 ）投 与 の 他 の 経 口メサラジン 製 剤

3,600mg/日（1日3回）投与に対する非劣性が検証され、優越性が確認されました。

＜寛解期の潰瘍性大腸炎患者に対する効果 （本剤投与量：2,400mg、投与期間：48週間）＞

寛解期の潰瘍性大腸炎患者を対象に、本剤2,400mg/ 日（1日1回）投与または他の経口メサラ

ジン製剤 2,250mg/日（1日3回）を48週間投与し、血便の非発現率、および再燃率***

）

_{を評価した}

国内の臨床試験結果より、本剤2,400mg/日（1日1回）投与の他の経口メサラジン製剤2,250mg/

日（1日3回）投与に対する非劣性が検証されました。

本剤4,800mg/日（1日1回）については、国内で実施した臨床試験での投与期間が8週間であり、

本剤4,800mgを8週間以上投与した際の有効性・安全性を検討していないため、

（用法・用量に

関連する使用上の注意）として、投与開始8週間を目安に有効性を評価し、漫然と投与を継続しない

ための注意喚起として設定いたしました。

*UC-DAIスコア： Ulcerative Colitis Disease Activity Index、潰瘍性大腸炎の疾患活動指数

UC-DAIは、排便回数、血便、医師による全般的評価およびS状結腸の粘膜所見の計4項目からなり、 各評価項目を0から3でスコア化し、合計0から12のスコアで病態や治療効果を評価する指標 です1）_。 **寛解率： 投与期終了時のUC-DAIスコアが2以下かつ血便スコアが0の症例を寛解と定義し、寛解となった症例数 の割合として算出しました。 ***再燃率： 血便スコアが1以上、かつUC-DAIスコアが3以上になった症例を再燃と定義し、再燃となった症例数の 割合として算出しました。

3

1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2. サリチル酸塩類に対し過敏症の既往歴のある患者［交叉アレルギーを発現するお

それがある。］

3. 重篤な腎障害のある患者［腎障害がさらに悪化するおそれがある。］

4. 重篤な肝障害のある患者［肝障害がさらに悪化するおそれがある。］

4

− 解 説 −

1. 医薬品全般における一般的な注意事項として設定しました。

また、本剤の成分により過敏症をおこした患者は、本剤を再度服薬することにより同様の副作用

を引きおこすおそれがあるため設定しました。

2. 外国の本剤の添付文書において「禁忌」とされていること、およびサリチル酸塩類により過敏症を

おこした患者は、本剤を服薬することにより同様の副作用を引きおこすおそれがあるため設定

しました。

3. 本剤の排泄が遅延し、腎障害がさらに悪化するおそれがあるため設定しました。

「1. 慎重投与 （1）」

（p5）もあわせてご覧ください。

4. 本剤の代謝が遅延し、肝障害がさらに悪化するおそれがあるため設定しました。

「1. 慎重投与 （2）」

（p5）もあわせてご覧ください。

5

1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

（1） 腎機能の低下している患者［排泄が遅延し、副作用があらわれるおそれがある。］

（2） 肝機能の低下している患者［代謝が遅延し、副作用があらわれるおそれがある。］

6

− 解 説 −

（1） 本剤の排泄が遅延し、副作用があらわれるおそれがあるため設定しました。

国内の臨床試験では、中等度から重度の腎障害を合併している患者を除外したため、腎機能

障害を有している患者における安全性を検討していませんが、外国の本剤の添付文書にお

いて、本剤の投与により腎不全、ネフローゼ症候群、間質性腎炎の発現の報告があり、腎機能

障害を有する患者へ投与する際は注意することとの記載があるため設定しました。

本剤の有効成分であるメサラジン（5-ASA）のヒトでの主要な排泄経路は、N-アセチル-5-アミノ

サリチル酸（Ac-5-ASA）へと代謝された後、腎臓を介した尿中への排泄であると報告されてい

ます

2）

_{。したがって、腎機能の低下した患者では、本剤の排泄が遅延し、副作用があらわれる}

おそれがあるため、慎重に投与をしてください。

「2. 重要な基本的注意 （1）」

（p9）もあわせてご覧ください。

（2） 本剤の代謝が遅延し、副作用があらわれるおそれがあるため設定しました。

国内の臨床試験では、中等度から重度の肝障害を合併している患者を除外したため、肝機能

障害を有する患者における安全性を検討していませんが、外国の本剤の添付文書において、肝機

能障害を有する患者へ投与する際は注意することとの記載があるため設定しました。

本剤の有効成分であるメサラジン（5-ASA）の主要な代謝物は、肝臓および小腸粘膜でのN-アセ

チルトランスフェラーゼ1（NAT1）による、薬理活性のないAc-5-ASAであると報告されてい

ます

3）

_{。したがって、肝機能の低下した患者では、本剤の代謝が遅延し、副作用があらわれる}

おそれがあるため、慎重に投与をしてください。

7

（3） サラゾスルファピリジンに対し過敏症の既往歴のある患者（「重要な基本的注

意」の項参照）

8

− 解 説 −

本剤の適正な使用に対する注意喚起のために設定しました。

「2. 重要な基本的注意 （4）」

（p15）をご覧ください。

9

（1） 間質性腎炎、ネフローゼ症候群、腎不全が報告されているため、投与中は腎機能を

検査するなど、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には、減

量又は投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

10

− 解 説 −

（1） 海外において本剤服用により間質性腎炎、ネフローゼ症候群および腎不全の発現が報告され

ているため設定しました。なお、これらの副作用は国内の臨床試験では認められていません。

＜腎不全　発現症例 （海外症例）＞

患者情報 合併症 併用薬 60歳代 男性 血中コレステロール増加糖尿病、 オルメサルタン、ナプロキセン、ブデソニド 経過 投与開始日 本剤投与開始（投与量不明）。クレアチニン値：1.01mg/dL。_{患者に腎機能不全の既往なし。} 投与52日目 （発現日、中止日） 疲労および浮腫発現。クレアチニン値：4.89mg/dL。 BUN、カリウム値の上昇も認められ、急性腎不全で入院。 本剤およびオルメサルタンの投与中止。 中止59日後 軽快。 中止137日後 クレアチニン値：1.08mg/dL。

11

（2） 肝機能障害、肝炎、黄疸が報告されているため、投与中はAST（GOT）、ALT（GPT）

等の肝機能をモニターするなど、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められ

た場合には、減量又は投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

12

− 解 説 −

（2） 海外において肝機能障害、肝炎、黄疸の発現が報告されているため設定しました。

国内の臨床試験では、本剤投与中に軽度で非重篤な肝機能異常が2例に認められましたが、い

ずれも本剤の投与継続中または投与中止後に回復しました。

＜肝機能異常　発現症例 （国内臨床試験）＞

患者情報 本剤投与量/_投与期間 発現日 _{（転帰日）}転帰 肝機能値の推移（IU/L） 40歳代 男性 4,800mg/日13日 中止1日後 （中止36日後）回復 AST（GOT）*）_：22→94 ALT（GPT）*）_：22→147 γ-GT *）_：52→202 ALP *）_：257→768 40歳代 男性 2,400mg/日336日 投与252日目 （投与308日目）回復 AST（GOT）** ）_{：31→186→26} ALT（GPT）**）_{：35→251→32} *）_{：「投与前の肝機能値→肝機能異常発現時の肝機能値」　の順に記載。回復時における検査値の測定なし。} **）_{：「投与前の肝機能値→投与後最も高い肝機能値→回復時の肝機能値」　の順に記載。}

13

（3） メサラジンにより過敏症状（発熱、腹痛、下痢、好酸球増多等）が発現することがあ

り、また、潰瘍性大腸炎が悪化することがあるため、異常が認められた場合には、減

量又は投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

14

− 解 説 −

（3） メサラジンにより過敏症状が発現することがあり、潰瘍性大腸炎が悪化することがあること

から、本剤の適正な使用に対する注意喚起のために設定しました。

外国の本剤の添付文書には、メサラジンにより発熱、腹痛、下痢、好酸球増多等の過敏症状が

発現し、潰瘍性大腸炎が悪化することがありますが、これらの症状は潰瘍性大腸炎の再燃との

鑑別が困難であるとの記載があります。

国内の臨床試験においても、重篤な「潰瘍性大腸炎の悪化」が2例に認められましたが、いずれも

本剤の投与中止後に回復しました。

＜潰瘍性大腸炎の悪化　発現症例 （国内臨床試験）＞

患者情報 本剤投与量 投与期間 発現日 転帰 転帰日 50歳代 男性 4,800mg/日 16日 投与16日目 回復 中止33日後 40歳代 男性 2,400mg/日 17日 投与14日目 回復 中止58日後

15

（4） サラゾスルファピリジンに対し過敏症の既往歴のある患者に本剤を投与する場合

には、慎重に投与すること。腹部の痙攣、腹痛、発熱、重症な頭痛又は発疹のような

急性の過敏症の症状があらわれた場合には、投与を中止すること。

16

− 解 説 −

（4） 本剤は、サラゾスルファピリジンと同じアミノサリチル酸製剤であることから、本剤の適正な使用に

対する注意喚起のために設定しました。

また、外国の本剤の添付文書に同様の記載があることより設定しました。

サラゾスルファピリジンは、ヒトの大腸において腸内細菌によりスルファピリジンとメサラジン

（5-ASA）に分解されることが示唆されています

4）

_{。サラゾスルファピリジンに対して過敏症の既往}

歴のある患者へ本剤を投与すると、腹部の痙攣、腹痛、発熱、重症な頭痛または発疹といった、

急性の過敏症の症状があらわれるおそれがあるため、慎重に投与をしてください。

サラゾスルファピリジン

スルファピリジン

メサラジン（5-ASA）

切断

CO

2

H

OH

H

2

N

CO

2

H

OH

N

O

N

H

N

N

S

O

O

N

H

N

NH

2

S

O

17

（5） 本剤をメサラジン注腸剤又は坐剤と併用する場合には、メサラジンとしての総投

与量が増加することを考慮し、特に肝又は腎機能の低下している患者並びに高齢者

等への投与に際しては適宜減量するなど、十分に注意すること。併用時に異常が認

められた場合には、減量又は中止するなどの適切な処置を行うこと。

18

− 解 説 −

（5） 本剤をメサラジン注腸剤と併用した場合の薬物動態については確認されていません。

そのため、肝または腎機能の低下している患者や高齢者等、メサラジンの代謝・排泄の遅延が

予想される患者群における、メサラジンの総投与量への注意喚起として設定しました。

19

併用注意（併用に注意すること）

薬剤名等

臨床症状・措置方法

機序・危険因子

アザチオプリン

メルカプトプリン

骨髄抑制があらわれるお

それがある。

メサラジンがチオプリンメチル

トランスフェラーゼ活性を抑制

するなど、これらの薬剤の代謝

を阻害するとの報告がある。

20

− 解 説 −

メサラジンによりアザチオプリン、メルカプトプリンの代謝が阻害されるとの報告があるため、外国

の本剤の添付文書および国内の他の経口メサラジン製剤の添付文書を参考に、本剤の適正な使用に

対する注意喚起のために設定しました。

メサラジンは、アザチオプリンおよびメルカプトプリンを不活性代謝物へと変換する代謝酵素、チオプ

リンメチルトランスフェラーゼ（TPMT）の活性をin vitroにおいて高濃度（IC

50

値：1.24mmol/L）で

阻害するとの報告があります

5）

_。

したがって、メサラジンとアザチオプリンまたはメルカプトプリンを併用することにより、アザチオ

プリンまたはメルカプトプリンの代謝が阻害され、これらの薬物の作用が増強される可能性が考え

られます。

21

国内臨床試験（3試験）において、安全性解析対象となった406例中、97例（23.9%）に

臨床検査値異常を含む副作用が認められている。その主なものは尿中N-アセチル-β-

D-グルコサミニダーゼ（NAG）増加（5.2%）、ビリルビン増加（3.2%）、潰瘍性大腸炎の

悪化（3.0%）、アミラーゼ増加（1.5%）、腹部膨満（1.0%）、頭痛（1.0%）、貧血（1.0%）、

CRP増加（1.0%）、尿中蛋白陽性（1.0%）等であった。

（承認時）

22

− 解 説 −

国内の臨床試験において、4例以上に認められた本剤との因果関係が否定できない有害事象を

記載しました。詳細は「別紙　副作用発現頻度一覧」

（p47、48）をご覧ください。

23

（1） 重大な副作用

1） 再生不良性貧血、汎血球減少症、無顆粒球症、白血球減少症、好中球

減少症、血小板減少症（頻度不明）

再生不良性貧血、汎血球減少症、無顆粒球症、白血球減少症、好中球減少症、血

小板減少症があらわれることがあるので、投与期間中は血液検査を行うな

ど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、投与を中止する

など適切な処置を行うこと。

24

− 解 説 −

1） 海外において本剤服用により再生不良性貧血、汎血球減少症、無顆粒球症、白血球減少症、好

中球減少症および血小板減少症の発現が報告されているため設定しました。

なお、これらの副作用は国内の臨床試験では認められていません。

＜白血球減少症　発現症例 （海外症例）＞

患者情報 合併症 併用薬 70歳代 女性 乾癬、乾癬性関節症 コレカルシフェロール 経過 投与開始日 本剤4,800mg/日の投与開始。_{モルヒネ、メペリジン、アスピリンおよびオキシコドンに対する薬剤アレルギー歴あり。} 投与24日目 白血球数は7.2×103_{/μLであった。} 投与120日目 （発現日） 白血球数は2.6×10 3_{/μLまで減少。} （基準値：4～11×103_/μL） 発現27日後 （中止日） 本剤投与中止。 中止27日後 白血球数：9.1×103_/μL。 最終転帰確認日 白血球減少症回復。

25

（1） 重大な副作用 （続き）

2） 心膜炎（0.1～1%未満）、心筋炎、胸膜炎（頻度不明）

心膜炎、心筋炎、胸膜炎があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観

察し、胸部痛、心電図異常、胸水等が認められた場合には、投与を中止するな

ど適切な処置を行うこと。

26

− 解 説 −

2） 国内の臨床試験において、本剤の投与終了後に心膜炎が1例発現したため設定しました。

また、国内の臨床試験での報告はありませんが、海外において本剤服用による心筋炎および胸

膜炎の発現が報告されているため設定しました。

＜心膜炎　発現症例 （国内臨床試験）＞

患者情報 合併症 併用薬 40歳代 男性 糖尿病、高脂血症 ロキシスロマイシン、フェキソフェナジン、ロキソプロフェン 経過 投与開始日 本剤4,800mg/日の投与開始。 投与5日目 頭痛および胸痛発現。心電図検査異常なし。同日中に胸痛回復。 投与11日目 （中止日） 投与中止。 中止3日後 強い頭痛の訴えあり。胸痛とともに精密検査のため入院。_{潰瘍性大腸炎は血便スコア0で排便回数も落ち着き、軽快傾向。} 中止6日後 （発現日） 胸部 X 線、心臓超音波検査（心エコー）および胸部 CT 等より、心膜炎に伴う心嚢液貯留および貧血による胸部異和感の出現と判断。 中止14日後 穿刺により心嚢液を排出し、回復。退院。

＜心筋炎　発現症例 （海外症例）

6）

_＞

患者情報 合併症 併用薬 20歳代 男性 報告なし 報告なし 経過 投与開始日 本剤2,400mg/日およびプレドニゾン50mg/日の投与開始。 投与開始 約3週間後 微熱、および横になった際に呼気で悪化する激しい胸痛発現。 心電図検査にてaVRを除く誘導でPR低下を伴う典型的なびまん性ST上昇が認められた。 トロポニンIは0.3ng/mLへ上昇。 心エコー検査で左室収縮機能50～55%（正常値下限）、心嚢液貯留が認められた。メサラジン 誘発性心筋心膜炎と診断された。 本剤投与中止とし、4日後に発熱および胸痛回復。

27

（1） 重大な副作用 （続き）

3） 間質性肺疾患（0.1～1%未満）

間質性肺疾患（間質性肺炎、器質化肺炎、胞隔炎、好酸球性肺炎等）があらわ

れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、呼吸困難、胸痛、咳嗽があ

らわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

28

− 解 説 −

3） 国内の臨床試験において、本剤投与中に間質性肺炎および器質化肺炎が各1例発現したことか

ら設定しました。また、国内の臨床試験での報告はありませんが、海外において本剤服用により

胞隔炎および好酸球性肺炎の発現が報告されているため設定しました。

＜間質性肺炎　発現症例 （国内臨床試験）＞

患者情報 合併症 併用薬 40歳代 男性 頭痛、花粉症 アセトアミノフェン、メシル酸ガレノキサシン水和物酪酸菌製剤、非ピリン系感冒剤、 経過 投与1日目 本剤4,800mg/日の投与開始。気胸および自然気胸の既往歴あり。 投与7日目 発熱37℃台、下痢、腹痛発現。感冒との診断で薬剤処方。 投与25日目 発熱38℃台。2、3日前より咳および咽頭痛発現。感冒薬の一部が処方変更となる。 投与31日目 （中止日） 本剤の投与中止。 中止1日後 （発現日） で入院。ステロイドパルス3日間開始。発熱39℃台。聴診でのcrackles音の聴取、および胸部X線、CT検査結果より、間質性肺炎疑い 中止4日後 改善傾向。種々の検査結果より、間質性肺炎との確定診断には至らなかったが、ステロイドパ_{ルス後の症状軽快および胸部X線検査結果より間質性肺炎と診断。} 中止16日後 退院。 中止52日後 CT検査結果より回復と判断。

＜器質化肺炎　発現症例 （国内臨床試験）＞

患者情報 合併症 併用薬 50歳代 男性 冠攣縮性狭心症、脂漏性湿疹、凍瘡、内痔核、胃もたれ感 ベニジピン塩酸塩、ジアゼパム、 ケトコナゾール、 ベタメタゾン吉草酸エステル、 ゲンタマイシン硫酸塩、 ヘパリン類似物質、テプレノン、 耐性乳酸菌製剤 経過 投与1日目 本剤4,800mg/日の投与開始。 投与24日目 数日前より38℃台の発熱。_{他院にて尿路感染症疑いとされ薬剤処方されたが改善せず。} 投与29日目 （中止日） 体温38℃。本剤投与中止。胸部X線検査にて陰影を認める。細菌性肺炎も否定できないが、陰影の形状として薬剤性肺炎と矛盾しないとの診断。 中止4日後 （発現日） 体温35.9℃。炎症所見改善。器質化肺炎（薬剤性肺障害疑い）と診断。 中止32日後 呼吸器内科での検査結果および症状消失から回復と判断。

29

（1） 重大な副作用 （続き）

3） 間質性肺疾患（0.1～1%未満）

間質性肺疾患（間質性肺炎、器質化肺炎、胞隔炎、好酸球性肺炎等）があらわ

れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、呼吸困難、胸痛、咳嗽があ

らわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

30

− 解 説 −

＜好酸球性肺炎　発現症例 （海外症例）

7）

_＞

患者情報 合併症 併用薬 20歳代 女性 慢性自己免疫性肝炎、ターナー症候群 ウルソデオキシコール酸 経過 投与開始 本剤2,400mg/日の投与開始。 投与約1ヵ月後 軽度から中等度の労作時での呼吸困難、非湿性咳嗽、両肩痛、腰痛、2、3日毎の間欠熱の発_現あり。 入院。右半胸郭における打聴診音減弱、両肺尖部および右肺底部における捻髪音が認め られた。 　＜血液検査結果＞ 　　白血球：22700/μL（好酸球：4310/μL、19%） 　　CRP：189.11mg/L（基準域：0～5） 　　血沈検査：43mm/h（基準域：0～30） 胸部X線検査の結果、両上葉および右下葉に気管支含気徴候を伴う肺胞浸潤影を認めた。 喀痰・気管支肺胞培養により感染性の病態は否定的であり、肺胞洗浄液の細胞診の結果、 急性炎症細胞の浸潤（多形核：78%、好酸球：22%）が認められ、薬剤性の好酸球性肺炎の 所見と一致した。 本剤中止し、副腎皮質ホルモン療法（1mg/kg）を実施し回復。

31

（1） 重大な副作用 （続き）

4） 膵炎（頻度不明）

膵炎があらわれることがあるので、投与期間中は血清アミラーゼの検査を行

うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、投与を中止

するなど適切な処置を行うこと。

32

− 解 説 −

4） 国内の臨床試験では認められていませんが、海外において本剤服用により膵炎の発現が報告され

ているため設定しました。

＜膵炎　発現症例 （海外症例）＞

患者情報 合併症 併用薬 19歳 男性 報告なし 報告なし 経過 初回投与開始日 患者は過去に他の経口メサラジン製剤の服用経験がある。_{本剤2,400mg/日の投与開始。} 初回投与20日目 本剤の投与量を4,800mg/日へ増量。 初回投与29日目 腹部仙痛、頻繁な排便のため緊急治療室を受診。入院。 初回投与32日目 （再投与開始日） 退院。本剤4,800mg/日投与再開。併用薬：ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、メサラジン坐剤500mg/日。 再投与5日目 （再投与中止日） 疾患悪化のため再入院。リパーゼ値の異常を認める。全ての薬剤中止。 再投与中止14日後 症状寛解し、退院。本剤4,800mg/日の再々投与開始。 同日夜、腹部仙痛および嘔吐発現し緊急治療室を受診。 コンピュータ断層撮影コロノグラフィーの結果、胆嚢結石症は除外、膵炎と診断。本剤 投与中止。 再投与中止16日後 リパーゼ値正常化。

33

（1） 重大な副作用 （続き）

5） 間質性腎炎、ネフローゼ症候群、腎不全（頻度不明）

間質性腎炎、ネフローゼ症候群、腎不全があらわれることがあるので、投与期

間中は腎機能検査値に注意するなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認

められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

6） 肝機能障害、肝炎、黄疸（頻度不明）

AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、肝炎、黄疸があ

らわれることがあるので、投与期間中は肝機能検査値に注意するなど、患者

の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適

切な処置を行うこと。

34

− 解 説 −

5） 国内の臨床試験では認められていませんが、海外において間質性腎炎、ネフローゼ症候群お

よび腎不全の発現が報告されているため設定しました。

「2. 重要な基本的注意 （1）」

（p9）もあわせてご覧ください。

6） 海外において本剤の服用により肝機能障害、肝炎、黄疸の発現が報告されているため設定しま

した。国内の臨床試験では重篤な症例の報告はありませんが、本剤投与中に軽度の肝機能異常

が2例に発現しました。なお、いずれも非重篤で投与中または投与中止後に回復しました。

「2. 重要な基本的注意 （2）」

（p11）もあわせてご覧ください。

35

（2） その他の副作用

以下のような副作用があらわれた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。

1%以上

0.1～1%未満

頻度不明

注1）

過敏症

注2） _{瘙痒症、発疹、} アレルギー反応 蕁麻疹、顔面浮腫、血管浮腫

血液

貧血、好酸球数増加

消化器

潰瘍性大腸炎の 悪化、アミラーゼ 増加 腹部膨満、腹痛、 下痢、血便排泄 大腸炎、消化不良、鼓腸、 悪心、嘔吐

肝臓

ビリルビン増加 Al-P増加、 ALT（GPT）増加、 AST（GOT）増加、 γ-GTP増加

腎臓・泌尿器

尿中NAG増加 尿中蛋白陽性、 尿中血陽性 クレアチニン増加

その他

頭痛、発熱、脱毛症、 浮動性めまい、傾眠、 筋肉痛、CRP増加 無力症、疲労、関節痛、背部痛、 頻脈、痤瘡、ループス様症候群 注1）製造販売後の自発報告等又は海外での報告のため頻度不明 注2）このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。

36

− 解 説 −

国内の臨床試験で発現した副作用に基づき設定しました。

また、国内の臨床試験では認められておらず、外国の本剤の添付文書に記載のある副作用を頻度

不明欄に記載しました。

「別紙　副作用発現頻度一覧」

（p47、48）もあわせてご覧ください。

37

一般に高齢者では生理機能（腎機能、肝機能等）が低下しているので、十分観察しなが

ら慎重に投与すること。異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を

行うこと。

38

− 解 説 −

一般に高齢者では生理機能が低下しており、副作用が発現しやすいと考えられるために設定しま

した。

39

（1） 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回

ると判断される場合にのみ投与すること。

［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。なお、動物試験において、メサ

ラジンによる催奇形性は認められていない。］

（2） 授乳中の婦人への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合には

授乳を避けさせること。

［メサラジンでヒト乳汁中へ移行することが報告されている。また、乳児に下痢が

起きることが報告されている。］

40

− 解 説 −

（1） 妊婦に対する臨床試験は実施しておらず、安全性が確立していないことから設定しました。

国内臨床試験では、本剤投与中に妊娠が成立した後、他の経口メサラジン製剤へ切り替え、

出産した症例が1例報告されています。

　　なお、本症例については母子ともに異常は認められませんでした。

（2） 授乳婦に対する臨床試験は実施しておらず、安全性が確立していないことから設定しました。

ヒト乳汁中において低濃度のメサラジン（5-ASA）および高濃度のメサラジン代謝物（Ac-5-ASA）が検出されたとの報告があります

8,9）

_{。また、海外において、メサラジン製剤服用中の患者}

が授乳後の乳児において、下痢が発現したとの報告

10）

_{があります。}

41

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（国内での

使用経験がない）。

42

− 解 説 −

43

（1） 服用時

本剤は放出制御製剤であることより、かまずに服用すること。また、乳鉢による粉

砕は行わないこと。

（2） 薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること（PTPシー

トの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎

等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。

44

− 解 説 −

（1） 本剤の製剤的有用性を保つための注意喚起として設定しました。

本剤は、有効成分であるメサラジン（5-ASA）を大腸全域に持続的に放出することを目的とした

放出制御製剤であり、メサラジンを大腸特異的に送達させるために、素錠部分を徐放化し、また、

胃および小腸部分で溶けずに小腸下部付近のpH約7にて溶解する特殊なフィルムコーティング

が施されています。

したがって、本剤をかんだり粉砕してコーティングや素錠部分が破損した状態で服用すると、

本剤の製剤的有用性が損なわれることになります。

（2） PTP包装の薬剤に共通の注意事項です。平成8年3月27日付日薬連発第240号「PTPの誤飲

対策について」に基づき記載しました。

45

46

− 解 説 −

本剤が便中に排泄されることがあるため設定しました。

国内の臨床試験において、2例でそれぞれ1回ずつ本剤が便中に認められました。しかし、これらの

患者において、本剤が便中へ排泄されたことに起因する原疾患の悪化等は認められませんでした。

＜薬剤糞便中排出　発現症例 （国内臨床試験）＞

患者情報 本剤投与量 投与期間 便中への排泄確認日 便中への排泄回数 40歳代 女性 4,800mg/日 56日 投与14日目 1回 30歳代 女性 4,800mg/日 44日 投与40日目 1回

47

国内臨床試験（3試験）副作用発現頻度一覧表

安全性評価対象例数

406例

副作用発現例数 （%）

97例（23.9%）

副作用の種類a） 本剤2,400mg/日 （185例） 本剤4,800mg/日（221例） （406例）合計 発現 例数 発現率（%） 発現件数 発現例数 発現率（%） 発現件数 発現例数 発現率（%） 発現件数 全体 38 20.5 52 59 26.7 82 97 23.9 134 感染症および寄生虫症 2 1.1 2 1 0.5 1 3 0.7 3 　膿疱性皮疹 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 　胃腸炎 1 0.5 1 0 　 　 1 0.2 1 　肺炎 1 0.5 1 0 　 　 1 0.2 1 血液およびリンパ系障害 1 0.5 1 3 1.4 3 4 1.0 4 　貧血 1 0.5 1 3 1.4 3 4 1.0 4 免疫系障害 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 　過敏症 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 代謝および栄養障害 0 　 　 2 0.9 2 2 0.5 2 　高尿酸血症 0 　 　 2 0.9 2 2 0.5 2 精神障害 0 　 　 2 0.9 2 2 0.5 2 　不快気分 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 　易刺激性 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 神経系障害 1 0.5 1 4 1.8 5 5 1.2 6 　頭痛 1 0.5 1 3 1.4 3 4 1.0 4 　浮動性めまい 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 　傾眠 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 　 　 3 1.4 3 3 0.7 3 　間質性肺疾患 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 　器質化肺炎 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 　口腔咽頭不快感 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 胃腸障害 17 9.2 18 8 3.6 8 25 6.2 26 　潰瘍性大腸炎 ［潰瘍性大腸炎の悪化］ 8 4.3 8 4 1.8 4 12 3.0 12 　腹部膨満 3 1.6 3 1 0.5 1 4 1.0 4 　排便回数増加 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 　胃炎 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 　肛門周囲痛 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 　腹痛 2 1.1 2 0 　 　 2 0.5 2 　便秘 1 0.5 1 0 　 　 1 0.2 1 　下痢 1 0.5 2 0 　 　 1 0.2 2 　嚥下障害 1 0.5 1 0 　 　 1 0.2 1 　血便排泄 1 0.5 1 0 　 　 1 0.2 1 肝胆道系障害 1 0.5 1 2 0.9 2 3 0.7 3 　肝機能異常 1 0.5 1 1 0.5 1 2 0.5 2 　アルコール性肝疾患 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1

48

別紙　副作用発現頻度一覧

国内臨床試験（3試験）副作用発現頻度一覧表 （続き）

副作用の種類a） 本剤2,400mg/日 （185例） 本剤4,800mg/日（221例） （406例）合計 発現 例数 発現率（%） 発現件数 発現例数 発現率（%） 発現件数 発現例数 発現率（%） 発現件数 皮膚および皮下組織障害 5 2.7 5 1 0.5 1 6 1.5 6 　発疹 1 0.5 1 1 0.5 1 2 0.5 2 　脱毛症 2 1.1 2 0 　 　 2 0.5 2 　そう痒症［瘙痒症］ 1 0.5 1 0 　 　 1 0.2 1 　全身性そう痒症 1 0.5 1 0 　 　 1 0.2 1 筋骨格系および結合組織障害 1 0.5 1 1 0.5 1 2 0.5 2 　筋肉痛 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 　四肢痛 1 0.5 1 0 　 　 1 0.2 1 腎および尿路障害 1 0.5 1 0 　 　 1 0.2 1 　頻尿 1 0.5 1 0 　 　 1 0.2 1 生殖系および乳房障害 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 　不正子宮出血 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 一般・全身障害および投与部位の状態 1 0.5 1 3 1.4 3 4 1.0 4 　発熱 1 0.5 1 1 0.5 1 2 0.5 2 　胸痛 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 　口渇 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 臨床検査 14 7.6 21 41 18.6 49 55 13.5 70 　β-ＮアセチルＤグルコ 　サミニダーゼ増加［尿中NAG増加］ 8 4.3 8 13 5.9 13 21 5.2 21 　血中ビリルビン増加［ビリルビン増加］ 2 1.1 2 11 5.0 11 13 3.2 13 　アミラーゼ増加 3 1.6 3 3 1.4 3 6 1.5 6 　Ｃ-反応性蛋白増加［CRP増加］ 1 0.5 1 3 1.4 3 4 1.0 4 　血中アルカリホスファターゼ増加 　［Al-P増加］ 0 　 　 3 1.4 3 3 0.7 3 　尿中蛋白陽性 2 1.1 2 2 0.9 2 4 1.0 4 　抱合ビリルビン増加 1 0.5 1 2 0.9 2 3 0.7 3 　尿中血陽性 1 0.5 1 2 0.9 2 3 0.7 3 　白血球数増加 0 　 　 2 0.9 2 2 0.5 2 　γ-グルタミルトランスフェラーゼ 　増加［γ-GTP増加］ 0 　 　 2 0.9 2 2 0.5 2 　残留薬剤存在 0 　 　 2 0.9 2 2 0.5 2 　アスパラギン酸アミノトランス 　フェラーゼ増加［AST（GOT）増加］ 1 0.5 1 1 0.5 1 2 0.5 2 　アラニンアミノトランスフェラーゼ 　増加［ALT（GPT）増加］ 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 　体重減少 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 　肝酵素上昇 0 　 　 1 0.5 1 1 0.2 1 　好酸球数増加 1 0.5 1 0 　 　 1 0.2 1 　体重増加 1 0.5 1 0 　 　 1 0.2 1 a：MedDRA/J ver18.0を用いて分類した。［　］内の表記は、添付文書で使用している副作用名

49

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