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2.7.3.2.4 NO16966試験（FOLFOX-4療法及び XELOX 療法との併用による無作
為化比較試験，一次治療）
本試験は転移性結腸・直腸癌の一次治療例を対象とした第Ⅲ相臨床試験であり，当初，XELOX 療法（L-OHP/カペシタビン）と FOLFOX-4療法（L-OHP/5-FU/LV）の非盲検比較試験として開 始されたが（NO16966A：A’，B’群），その後プロトコールを改訂し，XELOX 療法及び FOLFOX-4 療法に本剤を併用した際の安全性と有効性を評価する2 × 2要因の臨床第Ⅲ相無作為化二重盲 検比較試験部分が追加された（NO16966C：A，B，C，D 群）。 A’群：XELOX 群（経口カペシタビン1日2回 + L-OHP） B’群：FOLFOX-4群（L-OHP + LV + 5-FU の急速静注及び持続静注） A 群：XELOX + プラセボ群（以下，XELOX + P 群） B 群：FOLFOX-4 + プラセボ群（以下，FOLFOX-4 + P 群） C 群：XELOX + ベバシズマブ群（7.5 mg/kg/3週を点滴静注，以下，XELOX-4 + BV 群） D 群：FOLFOX-4 + ベバシズマブ群（5 mg/kg/2週を点滴静注，以下，FOLFOX-4 + BV 群） 本剤の投与量は，Dose Intensity（1週あたりの投与量）が2.5 mg/kg/週となるように設定し，本 剤の投与期間は最長48週とした。被験者の選択基準は，測定可能な病変を有する18歳以上の PS が良好な転移性結腸・直腸癌の一次治療例とした。 主要評価項目は，治験責任医師の評価に基づく無増悪生存期間とし，本試験の主目的はこの 主要評価指標を用いて①XELOX 療法（ベバシズマブ併用時も含む）が FOLFOX-4療法（ベバ シズマブ併用時も含む）に対する非劣性であることを検証すること（A’/A/C vs. B’/B/D），及び ②ベバシズマブと化学療法（XELOX 療法又は FOLFOX-4療法）の併用療法が，化学療法単独 より優れることを検証すること（A/B vs.C/D）とした。 本試験はRoche 社により実施され，最終的に2,035例が登録された。総括報告書は現在作成中 のため，20 年 月に作成された最終解析結果速報及びその後の追加解析結果を基に試験結果の 概要を記載する。 表 2.7.3.2.4-1に，本試験における人口統計学的特性及びベースライン時の特性を示す。FOLFOX-4群と FOLFOX-4 + P 群における男性の割合（64% vs. 53%），XELOX 群と XELOX + P 群における白人の割合（75% vs. 89%）に差があり，また NO16966C 部分では，NO16966A 部分 に比べ，ECOG PS 0の患者が約10%多かった点を除いては，NO16966A 及び NO16966C の各群 に割り付けられた被験者（ITT 解析対象集団）の人口統計学的背景に偏りはなかった。同様の 所見がEligible Patient Population（EPP）及び安全性解析対象集団においても見られた。
また，原疾患に関する診断・治療歴，転移巣の数等に関し，群間（ITT 解析対象集団）に偏 りはなく，EPP においても同様であった。
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表 2.7.3.2.4-1 NO16966試験における人口統計学的特性及びベースライン時の特性FOLFOX-4 FOLFOX-4 + P FOLFOX-4 + BV XELOX XELOX + P XELOX + BV
N=317 N=351 N=349 N=317 N=350 N=350 性別 男性 女性 204 (64%) 113 (36%) 186 (53%) 165 (47%) 205 (59%) 144 (41%) 194 (61%)123 (39%) 205 (59%) 145 (41%) 213 (61%) 137 (39%) 人種 白人 黒人 東洋人 その他 236 (74%) 4 (1%) – 77 (24%) 312 (89%) 7 (2%) – 32 (9%) 300 (86%) 11 (3%) – 38 (11%) 237 (75%) 8 (3%) – 72 (23%) 312 (89%) 5 (1%) – 33 (9%) 313 (89%) 5 (1%) – 32 (9%) 年齢 平均±SD 中央値 範囲 60.6 ± 10.94 62.0 24 – 83 58.8 ± 10.87 60.0 26 – 83 59.7 ± 10.74 60.0 19 – 82 60.3 ± 10.76 61.0 24 – 84 59.1 ± 12.14 61.0 18 – 83 59.7 ± 11.28 61.0 18 – 86 ECOG PS 0 1 2 163 (51%) 154 (49%) – 211 (60%) 138 (40%) – 198 (57%) 147 (43%) – 160 (50%) 157 (50%) – 207 (59%) 143 (41%) – 207 (59%) 142 (41%) 1 (<1%) ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ時のAl-P 異常 正常 135 (43%) 182 (57%) 147 (42%) 201 (58%) 146 (42%) 199 (58%) 132 (42%) 183 (58%) 149 (43%) 200 (57%) 156 (45%) 191 (55%) 初回診断時のStage 局所 転移 144 (45%) 173 (55%) 141 (40%) 210 (60%) 128 (37%) 221 (63%) 133 (42%)184 (58%) 138 (39%) 212 (61%) 122 (35%) 228 (65%) 初回診断時の癌腫 結腸・直腸癌 結腸癌 直腸癌 17 (5%) 200 (63%) 100 (32%) 25 (7%) 232 (66%) 94 (27%) 28 (8%) 223 (64%) 98 (28%) 30 (9%) 204 (64%) 83 (26%) 30 (9%) 233 (67%) 87 (25%) 32 (9%) 236 (67%) 82 (23%) 初回診断時の組織型 高分化癌 中分化癌 低分化癌 未分化癌 分類不能 不明 24 (8%) 213 (67%) 42 (13%) 2 (<1%) 5 (2%) 31 (10%) 36 (10%) 225 (64%) 55 (16%) 1 (<1%) 8 (2%) 26 (7%) 51 (15%) 215 (62%) 46 (13%) 1 (<1%) 9 (3%) 27 (8%) 25 (8%) 199 (63%) 53 (17%) – 5 (2%) 35 (11%) 36 (10%) 206 (59%) 64 (18%) 2 (<1%) 11 (3%) 31 (9%) 48 (14%) 201 (57%) 49 (14%) 2 (<1%) 16 (5%) 34 (10%) 治療対象 初回の転移 2 回目の転移 296 (93%) 21 (7%) 333 (97.5%)18 (5%) 332 (97.5%) 16 (5%) 301 (97.5%)16 (5%) 334 (97.5%) 16 (5%) 333 (97.5%)17 (5%) 転移巣の数 0 1 2 3 4 5 6 7 8 1 (0.3%) 118 (37.2%) 121 (38.2%) 47 (14.8%) 19 (6.0%) 8 (2.5%) 3 (0.9%) – – 1 (0.3%) 142 (40.5%) 122 (34.8%) 65 (18.5%) 17 (4.8%) 3 (0.9%) 1 (0.3%) – – 1 (0.3%) 150 (43.0%) 132 (37.8%) 44 (12.6%) 18 (5.2%) 2 (0.6%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) – – 127 (40.1%) 106 (33.4%) 55 (17.4%) 17 (5.4%) 10 (3.2%) 1 (0.3%) – 1 (0.3%) – 155 (44.3%) 112 (32.0%) 58 (16.6%) 15 (4.3%) 6 (1.7%) 2 (0.6%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) – 134 (38.3%) 121 (34.6%) 64 (18.3%) 25 (7.1%) 4 (1.1%) – 1 (0.3%) 1 (0.3%) ［5.3.5.1-5 Table 4, 5, 7より作成］
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主要評価項目の1つである，治験責任医師の評価に基づく無増悪生存期間に関する化学療法 （XELOX 療法又は FOLFOX-4療法）+ ベバシズマブ群の化学療法単独群に対する優越性検定 の結果を図 2.7.3.2.4-1及び表 2.7.3.2.4-2に示す。化学療法 + ベバシズマブ群の化学療法 + プ ラセボ群に対する優越性が統計学的有意差をもって示され，本試験の主要目的が達成された（化 学療法 + ベバシズマブ群9.36カ月，化学療法 + プラセボ群8.02カ月，ハザード比0.83，97.5%CI 0.72-0.95，P=0.0023）。 図 2.7.3.2.4-1 NO16966試験における無増悪生存期間 (ITT，化学療法 + ベバシズマブ群 vs. 化学療法 + プラセボ群) ［5.3.5.1-5 Figure 7］ 表 2.7.3.2.4-2 NO16966試験における無増悪生存期間：優越性検定結果（ITT） 解析の 位置づけ 投与群 無増悪生存期間 中央値（月数） （事象が認められた患者） ハザード比 ［97.5%CI］ P 値（Log Rank 検定） 化学療法 + プラセボ群 〔FOLFOX-4 + P/XELOX + P〕 8.02 （547） 主要解析 化学療法 + ベバシズマブ群 〔FOLFOX-4 + BV/XELOX + BV〕 9.36 （513） 0.83 [0.72; 0.95] P=0.0023 XELOX + P 群 （270） 7.39 副次的解析 XELOX + BV 群 （9.26 258） 0.77 [0.63; 0.94] P=0.0026 FOLFOX-4 + P 群 （8.57 277） 副次的解析 FOLFOX-4 + BV 群 （9.40 255） 0.89 [0.73; 1.08] P=0.1871 CI：信頼区間，P：プラセボ，BV：ベバシズマブ ［5.3.5.1-5 Table 13］ なお，本試験の副次的解析として，FOLFOX-4 + P 群と FOLFOX-4 + BV 群の無増悪生存期間 （治験責任医師による評価）の比較検討を行った（表 2.7.3.2.4-2，図 2.7.3.2.4-2）。その結果， 本剤併用群の無増悪生存期間はプラセボ群よりも上回っていたものの（FOLFOX-4 + P 群8.57 カ月vs. FOLFOX-4 + BV 群9.40カ月），統計学的な有意差は認められなかった（ハザード比0.89， P=0.1871）。なお，FOLFOX-4 + BV 群の無増悪生存期間の中央値（9.40カ月）は，XELOX + P 群に対し有意な延長を認めたXELOX + BV 群（9.26カ月）とほぼ同じ成績であった。 FOLFOX-4+BV/XELOX+BV FOLFOX-4+P/XELOX+P Study Dayアバスチン 2.7.3 臨床的有効性の概要 Page
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図 2.7.3.2.4-2 NO16966試験における無増悪生存期間 （ITT，FOLFOX-4 + ベバシズマブ群 vs. FOLFOX-4 + プラセボ群） ［5.3.5.1-5 Figure 8］ FOLFOX-4 + P 群と FOLFOX-4 + BV 群のサブグループ解析において，術後補助化学療法歴の 有無において両群間に相違が見られた。FOLFOX-4 + P 群の，特に術後補助化学療法歴を有す る患者集団（85例）における無増悪生存期間が11.0カ月と，他の群（FOLFOX-4 + P 群の術後補 助化学療法歴のない症例集団：8.2カ月，XELOX + P 群の術後補助化学療法歴を有する症例集 団：7.0カ月，XELOX + P 群の術後補助化学療法歴のない症例集団：7.5カ月）に比較して突出 していること，またこの部分集団においては，最初に結腸・直腸癌と診断されてから本試験登 録までの期間及び術後補助化学療法終了から本試験登録までの期間がFOLFOX-4 + BV 群に比 べ，約5カ月も長かったことから，FOLFOX-4 + P 群に予後のよい症例が割り付けられ，背景因 子に偏りがあった可能性があると考えられた。 また，本剤の投与期間に関し，AVF2107g 試験との比較を行ったところ，本試験において病勢 進行（病勢進行確認日1カ月以内）まで本剤の投与が継続されていた症例の割合は45%と， AVF2107g 試験の77%に比して明らかに少なかった（図 2.7.3.2.4-3）。このことが，本試験にお いて本剤の効果が十分発揮されなかった理由の一つと考えられた。 FOLFOX-4 + BV FOLFOX-4 + P Study Dayアバスチン 2.7.3 臨床的有効性の概要 Page
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図 2.7.3.2.4-3 病勢進行確認日を0としたときのベバシズマブの最終投与日の分布 ［照会事項回答 060713-O-001 図2］ もう一つの主要評価項目である，治験責任医師による評価に基づく無増悪生存期間を指標と し た ，XELOX 療 法 の FOLFOX-4 療 法 に 対 す る 非 劣 性 検 定 の 結 果 を図 2.7.3.2.4-4及 び表 2.7.3.2.4-3に示す。XELOX 療法（ベバシズマブ併用を含む）は FOLFOX-4療法（ベバシズマブ 併用を含む）に対し，ハザード比は1.05，ハザード比の97.5%信頼区間（97.5%CI）上限は1.18 であり，既定の非劣性マージン1.23を下回ったため，非劣性であることが示され，本試験の主 要目的が達成された。 図 2.7.3.2.4-4 NO16966試験における無増悪生存期間 ［EPP，XELOX 療法 (BV 併用を含む) vs. FOLFOX-4療法 (BV 併用を含む)］ ［5.3.5.1-5 Figure 4］ XELOX/XELOX+P/XELOX+BV FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/FOLFOX-4+BV Study Dayアバスチン 2.7.3 臨床的有効性の概要 Page
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表 2.7.3.2.4-3 NO16966試験における無増悪生存期間：非劣性検定結果（EPP） 解析の 位置づけ 処置群 無増悪生存期間 中央値（月数） （事象が認められた患者） Hazard ratio ［97.5%CI］ FOLFOX-4療法（ベバシズマブ併用を含む） 〔FOLFOX-4/FOLFOX-4 + P/FOLFOX-4 + BV〕 8.51 （768） 主要解析 XELOX 療法（ベバシズマブ併用を含む） 〔XELOX/XELOX + P/XELOX + BV〕 7.92 （779） HR=1.05 [0.94; 1.18] FOLFOX-4療法（ベバシズマブ併用を含まず） 〔FOLFOX-4/FOLFOX-4 + P〕 7.92 （530） 副次的解析 XELOX 療法（ベバシズマブ併用を含まず） 〔XELOX/XELOX + P〕 7.23 （529） HR=1.06 [0.92; 1.22] FOLFOX-4 + BV 群 （9.36 238） 探索的解析 XELOX + BV 群 （9.23 250） HR=1.04 [0.84; 1.27] CI：信頼区間，P：プラセボ，BV：ベバシズマブ ［5.3.5.1-5 Table 10］ 副次的評価項目である全生存期間については，追跡期間中央値が18.6カ月と十分な期間の観察 をしたとは言えず，全生存期間に関し最終結論を下すにはさらなる追跡データの集積が必要で ある。さらなる追跡データについては20 年 に得られる見込みである。アバスチン 2.7.3 臨床的有効性の概要 Page
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2.7.3.2.5 E2200試験（10 mg/kg/2週を用いた IFL 療法との併用試験，一次治療）
本試験は，進行・転移性結腸・直腸癌の一次治療例を対象とし，IFL 療法と併用して投与した
本剤の有効性と安全性を評価したsingle arm の臨床第Ⅱ相試験である。本試験は NCI がスポン
サーとなり，ECOG が実施した臨床研究であり，ECOG が臨床データベースを保有している。 本項では，ECOG から提供された報告書をもとに記載する。なお，本試験は GCP に準じて実施 されたが，ICH の治験の総括報告書の構成と内容に関するガイドライン（E3）には準拠してい ない。 被験者の選択基準は，測定可能な病変を有し，ECOG PS が0～2の患者である。IFL 療法（6 週サイクルごとにCPT-11 125 mg/m2，5-FU 500 mg/m2及びLV 20 mg/m2を4週間毎週投与）と併 用してベバシズマブ10 mg/kg/2週を患者に投与した。RECIST に従って，6週間ごとに治験責任 医師が腫瘍を評価した。試験治療は病勢が進行するまで継続することとし，試験治療期間に上 限は設けられなかった。 主要評価項目は無増悪生存期間で，追跡期間中央値は16.7カ月（範囲：2.8～28.3カ月）であっ た。副次的評価項目は奏効率と全生存期間であった。全患者を7カ月間追跡したときに最終解析 を実施することとした。 97例の患者が本試験に登録されたが，うち5例は施設に GCP 上問題がある施設であることが 判明したため，FDA の指示に従い，すべての解析から除外した。したがって，本試験の登録症 例数は92例として扱い，うち6例が非適格例で，試験治療開始前に脱落した未投与例が5例あっ た。残り81例を有効性解析対象集団とした。最初の20例には6週サイクルの治療で CPT-11 125 mg/m2，5-FU 500 mg/m2及びLV 20 mg/m2を4週間毎週投与した。IFL 療法を用いた他の複数の試 験において治療関連死が多く見られたため，それらの試験における死亡例の再評価が終わるま で新規登録を中止するようNCI から要請があり，20 年 月～ 月に登録を一時中断した。治療 関連死亡例に関する再評価結果を受け，登録再開後の患者では化学療法の用量を下げ，CPT-11 100 mg/m2，5-FU 400 mg/m2及びLV 20 mg/m2を投与した。 登録患者の年齢の中央値は59歳（範囲：30～85歳）で，患者の60%が男性であった。ベース ラインECOG PS は0が59%，1が36%，2が5%であった。 有効性の結果を表 2.7.3.2.5-1に示す。81例における奏効率は49.4%（40/81例），無増悪生存期 間の中央値は10.0カ月であった。 なお，本試験における本剤の用量は AVF2107g 試験における本剤の用量の倍量である10 mg/kg/2週が用いられた。本試験結果は Single arm の臨床第Ⅱ相試験の結果であり，他の試験で の有効性結果との比較は適切ではないが，本試験の有効性の結果はAVF2107g 試験の第2群（IFL + ベバシズマブ（5 mg/kg/2週）群）で認められた有効性の結果（奏効率45%，無増悪生存期間 の中央値10.6カ月）とほぼ同様の成績であった。 表 2.7.3.2.5-1 E2200試験の有効性の結果 評価項目 IFL + ベバシズマブ（n=81） 奏効例（奏効率） 40/81 (49.4%) [90% CI: 39.8-59.0] CR（完全奏効） 5/81 (6.2%) [90% CI: 2.4-12.6] PR（部分奏効） 35/81 (43.2%) [90% CI: 33.8-53.0] 無増悪生存期間 病勢進行が認められた患者数 53 無増悪生存期間の中央値（月数） 10.0 [95% CI: 8.4-12.2] 生存期間 生存期間の中央値（月数） NA 1年生存率（% ± 標準誤差） 85 ± 4% IFL = CPT-11/5-fluorouracil/leucovorin；CI = 信頼区間；ベバシズマブ投与量：10 mg/kg/2週 ［5.3.5.2-3より作成］
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なお，本試験に関しては，上記報告書より長期（追跡期間中央値：37.5カ月）の追跡結果が， 論文として発表されている5)。それによると，無増悪生存期間の中央値は10.7カ月，全生存期間 の中央値は26.3カ月と報告されている。2.7.3.2.6 E3200試験（10 mg/kg/2週を用いた FOLFOX-4療法との併用による無
作為化比較試験，二次治療）
本試験は，既治療の転移性結腸・直腸癌患者を対象とし，FOLFOX-4療法（L-OHP/5-FU/LV）， FOLFOX-4 + ベバシズマブ療法及びベバシズマブ単独療法の有効性と安全性を評価した臨床第 Ⅲ相無作為化比較試験である。本試験はNCI がスポンサーとなり ECOG が実施した。 被験者の選択基準は，測定可能な病変を有し，ECOG PS が0～2の患者で前治療として進行癌 に対するフッ化ピリミジンを中心とする治療とCPT-11を中心とする治療（単独又は併用）を受 けた患者とした。基準を満たした患者をFOLFOX-4群，FOLFOX-4 + ベバシズマブ群及びベバ シズマブ単独群の3群に無作為に割り付けた。転移性結腸・直腸癌の一次治療例を対象とした E2200試験において忍容性が認められていたこと，二次治療を対象にすることから，有効性が より期待できる高用量を用いるべきと考えられたことから，本試験においては本剤の用量は10 mg/kg/2週が用いられた。FOLFOX-4療法（L-OHP 85 mg/m2，LV 200 mg/m2及び5-FU 400 mg/m2 の急速注入 + 5-FU 600 mg/m2の点滴静注）は2週間ごとに投与された。RECIST に従って，8週 間ごとに治験責任医師が腫瘍を評価した。治療は病勢が進行するまで継続された。プロトコー ルには治療の最長期間は明記されていない。治療群間での患者のクロスオーバーは行わない規 定であった。 主要評価項目は全生存期間とし，副次的評価項目は無増悪生存期間と奏効率とした。治療開 始約31カ月後（治療22カ月及び追跡9カ月）に最終解析を行い，50%及び75%のデータが得られ たとき（それぞれ治療開始約16カ月後，21カ月後）に有効性の中間解析を行うこととした。 中間解析に先駆けて，DMC が盲検を解除した安全性及び有効性初期データの検討を行ったと ころ，他の治療群と比較してベバシズマブ単独群における有効性が認められなかったため，本 群の登録を中止した。2001年11月から2003年4月にかけて829例が登録され，最終的に， FOLFOX-4群292例，FOLFOX-4 + ベバシズマブ群293例，ベバシズマブ単独群244例において評 価が行われた。 人口統計学的特性及びベースライン時の特性は各群においてほとんど差が認められなかった （表 2.7.3.2.6-1，表 2.7.3.2.6-2）。患者の年齢は21～85歳で，平均年齢は60.4歳であった。60.2% が男性であり，白人が全体の87.0%を占め，アジア人の比率は1%以下であった。ベースライン ECOG PS 0/1/2の比率（%）は，それぞれ49.2/44.8/6.0であった。アバスチン 2.7.3 臨床的有効性の概要 Page
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表 2.7.3.2.6-1 E3200試験における患者の人口統計学的特性 FOLFOX-4群 (n=292) FOLFOX-4 + ﾍﾞﾊﾞｼｽﾞﾏﾌﾞ群 (n=293) ﾍﾞﾊﾞｼｽﾞﾏﾌﾞ単独群 (n=244) 計 (n=829) 年齢（歳） n 292 292 244 828 平均（SD） 60.3 (10.7) 61.3 (11.0) 59.4 (11.4) 60.4 (11.0) 中央値 61 62 59 61 範囲 25 – 84 21 – 85 23 – 82 21 – 85 <40 4 (1.4%) 9 (3.1%) 13 (5.3%) 26 (3.1%) 40 – 64 182 (62.3%) 172 (58.9%) 141 (57.8%) 495 (59.8%) ≥65 106 (36.3%) 111 (38.0%) 90 (36.9%) 307 (37.1%) 性 別 n 292 293 244 829 女 115 (39.4%) 116 (39.6%) 99 (40.6%) 330 (39.8%) 男 177 (60.6%) 177 (60.4%) 145 (59.4%) 499 (60.2%) 人種/民族 n 292 293 244 829 黒人 20 (6.8%) 25 (8.5%) 21 (8.6%) 66 (8.0%) フィリピン人 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) ハワイ人 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) ラテン系 7 (2.4%) 10 (3.4%) 8 (3.3%) 25 (3.0%) インド人 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) アメリカ先住民 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 東洋人 3 (1.0%) 1 (0.3%) 2 (0.8%) 6 (0.7%) 白人 257 (88.0%) 256 (87.4%) 208 (85.2%) 721 (87.0%) その他 1 (0.3%) 1 (0.3%) 1 (0.4%) 3 (0.4%) 不明 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (1.6%) 4 (0.5%) FOLFOX-4 = oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin ベバシズマブ投与量：10 mg/kg/2週 ［5.3.5.1-4 Table 14.1/7］ 表 2.7.3.2.6-2 E3200試験における患者のベースライン時特性 FOLFOX-4群 (n=292) FOLFOX-4 + ﾍﾞﾊﾞｼｽﾞﾏﾌﾞ群 (n=293) ﾍﾞﾊﾞｼｽﾞﾏﾌﾞ単独群 (n=244) 計 (n=829) ECOG PS n 291 293 244 828 0 148 (50.9%) 141 (48.1%) 118 (48.4%) 407 (49.2%) 1 126 (43.3%) 138 (47.1%) 107 (43.9%) 371 (44.8%) 2 17 (5.8%) 14 (4.8%) 19 (7.8%) 50 (6.0%) 転移臓器数 n 292 293 244 829 0 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.8%) 2 (0.2%) 1 88 (30.1%) 87 (29.7%) 54 (22.1%) 229 (27.6%) >1 204 (69.9%) 206 (70.3%) 188 (77.0%) 598 (72.1%) 前治療歴（登録時） n 235 235 194 664 進行癌への化学療法 223 (94.9%) 230 (97.9%) 188 (96.9%) 641 (96.5%) 補助療法（5-FU）→ CPT-11単剤療法 8 (3.4%) 3 (1.3%) 6 (3.1%) 17 (2.6%) 補助療法（5-FU, CPT-11） 4 (1.7%) 2 (0.9%) 0 (0.0%) 6 (0.9%) 試験前の治療 n 292 293 244 829 外科手術 273 (93.5%) 266 (90.8%) 235 (96.3%) 774 (93.4%) 放射線療法 73 (25.0%) 77 (26.3%) 64 (26.2%) 214 (25.8%) 補助化学療法 232 (79.5%) 230 (78.5%) 198 (81.1%) 660 (79.6%) 補助免疫療法 7 (2.4%) 1 (0.3%) 3 (1.2%) 11 (1.3%) FOLFOX-4 = oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin; ベバシズマブ投与量：10 mg/kg/2週 ［5.3.5.1-4 Table 14.1/7］アバスチン 2.7.3 臨床的有効性の概要 Page
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主要評価項目である全生存期間の中央値は，FOLFOX-4群10.8カ月，FOLFOX-4 + ベバシズマ ブ群13.0カ月と本剤の併用により，有意に全生存期間の延長が認められた（ハザード比0.751， Log-rank 検定 P=0.0012）（図 2.7.3.2.6-1，表 2.7.3.2.6-3）。 図 2.7.3.2.6-1 E3200試験における全生存期間 ［5.3.5.1-4 Figure 14.2/1］ 表 2.7.3.2.6-3 E3200試験における全生存期間 評価項目 FOLFOX-4群 (n=292) FOLFOX-4 + ベバシズマブ群 (n=293) 死亡患者数 265 260 観察打ち切り例 27 (9.2%) 33 (11.3%) 全生存期間（月数）a 中央値 10.8 13.0 95% CI (10.12, 11.86) (12.09, 14.03) 群間比較 層別ハザード比b – 0.751 95% CI – (0.632, 0.893) P 値（Log-rank 検定） – 0.0012 FOLFOX-4 = L-OHP/5-FU/LV CI = 信頼区間 ベバシズマブ投与量：10 mg/kg/2週 a Kaplan-Meier；95% CI は Brookmeyer 及び Crowley 法を使用b FOLFOX-4との比較；Cox 回帰で推定。ECOG PS は0，≥1，放射線前治療の有無 ［5.3.5.1-4 Table 14.2/1］ 副次的評価項目である，無増悪生存期間及び奏効率の成績を図 2.7.3.2.6-2，表 2.7.3.2.6-4に示 す。無増悪生存期間の中央値は，FOLFOX-4群4.5カ月に対し，FOLFOX-4 + ベバシズマブ群7.5 カ月であり，同様に有意な無増悪生存期間の延長が認められた（ハザード比0.518，Log-rank 検 定P<0.0001）。抗腫瘍効果は，FOLFOX-4群が8.6%（25/292例），FOLFOX-4 + ベバシズマブ 群 が22.2% （65/293 例 ） と ， 本 剤 の 併 用 に よ り ， 有 意 な 抗 腫 瘍 効 果 の 上 昇 が 認 め られた （Cochran-Mantel-Haenszel 検定 P<0.0001）。 生存期間（月数） 生 存率 治療群 FOLFOX-4 FOLFOX-4 + ﾍﾞﾊﾞｼｽﾞﾏﾌﾞ
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