〈研修医のための教育講座〉不整脈診療の基礎--抗不整脈薬の安全な使い方

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(1)近畿大医誌（MedJKi 巻１，２号 nkiUni v）第37. 8 1 ∼8 5 2 01 2. 81. 不整脈診療の基礎：抗不整脈薬の安全な. い方. 栗田隆志近畿大学医学部内科学教室（循環器内科部門). はじめに抗不整脈薬は古くから VaughamWi l l i ams 類によって薬理作用の特徴が示されてきた．特にⅠ群. る．２.Naチャネル抑制薬１)薬理作用. 薬に代表される Naチャネル抑制とⅢ群薬に代表さ. max）は心筋の伝導速度を規 Na울の流入速度（V 定している重要な因子である．Na울の流入速度は，. れるＫチャネル抑制が抗不整脈薬の基本的作用であ. ギャップジャンクションを通じて隣の細胞へ陽イオ. り，抗不整脈薬の作用やそれによって出現する心電. ンが押し出される圧力となり，興奮が次々と連鎖し. 図の異常（催不整脈作用）についてもこれらの作用. ながら伝導していく．このスピーディーな過程は最. を理解することで解釈が容易になる．ここでは抗不. も伝導速度の早いヒスープルキンエ系を介して形成. 整脈薬の作用とそれによる心電図異常と催不整脈作. される幅の狭い QRS（わずか0 . 1 秒で心室筋全体に. 用について述べる．. 興奮が伝わる）に良く反映されている．従って Na울. １.心筋細胞の興奮と陽イオンの出入り. イオンの流入速度が抑制されると隣の細胞へ陽イオ. 心筋細胞は Na-K ポンプを不断に稼働させ，細胞. ンがゆっくりと押し出されるため，伝導速度が低下. 内を約マイナス90mV に帯電させている．心筋が刺. し，心電図では QRS幅の拡大として表現される．特. 激を受け，膜電位がわずかにプラス側へ傾くと，Na. に Naチャネル抑制作用が強い（チャネルからの解. チャネルが開口する．細胞内はマイナスに帯電し，. 離速度が遅い）Ⅰｃ群（ピルジカイニド，フレカイ. かつ，Na울はもともと細胞外に多く存在するため，電位勾配と濃度勾配に従って Na울は急速に細胞内. ニド，プロパフェノン）や一部のⅠａ群（シベンゾ. に流入する（第０-１相）．その後，Caチャネルの開. ２)催不整脈作用を示す心電図所見. 口（Ca울울の流入）や筋小胞体からの Ca울 울流出によ. ①既存の不整脈の悪化. リン，ジソピラミド）にこの所見が発現しやすい．. って膜電位が維持され，長いプラトー相が形成され. 陳旧性心筋梗塞などの基礎心疾患に合併した心室. る（第２相）．心筋細胞の活動電位はこのプラトー相. 頻拍（VT）が抗不整脈薬によって悪化することがあ. によって適度な不応期（他からの電気刺激に対して反応できない時相）を有するのが特徴である．再. る웋 ．図１はその典型例で，図左上は洞調律中の心電図で陳旧性広汎前壁中隔心筋梗塞の所見を呈してい. 極相ではＫチャネルが開口し，濃度依存性に K울が. る．同右上は VT 発作時の心電図で，右脚ブロック. 緩やかに流出することで細胞膜電位が再度マイナス. 型・心拍数1 6 0/ の単形性持続性 VT を示す．本患. 側へ変位する（第３相）．これら陽イオンの出納を人. 者の洞調律中に強力な Naチャネル抑制作用を有す. 工的にコントロールすること（基本的にチャネルを. るアジマリン（現在は販売が中止されているが，薬. ブロックする作用）で不整脈の抑制を図るのが抗不. 理作用はⅠｃ群に類似）を静注したところ，心室頻. 整脈薬の薬理効果である．しかし，その作用が過剰. 拍が誘発された（図１下）．このような Naチャネル. に発現すると，不整脈を誘導する催不整脈作用に発. 抑制作用による催不整脈作用の特徴はコントロール. 展してしまう．実医療の現場では，抗不整脈薬を. 時（図１上段）と比べて，投与後に QRSの幅が拡大. 用する際に重篤な催不整脈作用のサインを見逃さな. （1 2 0→1 50ms ）していること，VT 開始時１発目の. いこと，重篤な不整脈に遭遇した時は薬剤による催不整脈作用の疑いを常に念頭に置き，それと判断さ. PVCが VT と同じ形であること，頻拍時のレートが遅いこと，自然に停止するが，直ぐに再発するい. れた場合は適確かつ迅速に対応することが重要であ. わゆる i nc es s ant型を呈すること（図２）である．.

(2) 8 2. 栗. 田. 隆. 志. 図쏱. Naチャネル抑制作用による催不整脈作用（多形性心室頻拍の新たな誘発）拡張型心筋症に心不全と発作性心房細動を合併した患者に対してⅠｃ群薬（ピルジカイニド）を投与した心電図を示す．図３左は投与前の心電図であるが，もともと，非特異的心室内伝導障害を認めていた．薬剤投与後（図３右）はさらに顕著な左方軸変異，QRS幅の拡大（1 40 →2 20ms ）と左側胸部誘導でのＲ波減高が出現した．. 図쏲. Naチャネル抑制作用による催不整脈作用（多形性心室頻拍の新たな誘発）図３に示す心電図の状態に心房細動が再発したため，Naチャネル抑制作用がレート依存性にもっと強く発現し，心室内の伝導が破綻し，多形性 VT/VFを誘発した．. 図쏯 洞調律中に強力な Naチャネル抑制作用を有するアジマリンの静注により誘発された心室頻拍図左上は洞調律中の心電図で陳旧性広汎前壁中隔心筋梗塞の所見を呈している．同右上は VT 発作時の心電図で，右脚ブロック型・心拍数1 60/ の単形性持続性 VT を示す．本患者の洞調律中に強力な Naチャネル抑制作用を有するアジマリン（現在は販売が中止されているが，薬理作用はⅠｃ群に類似）を静注したところ，心室頻拍が誘発された（図１下）．. 図쏰 I nc es s ant型心室頻拍 Naチャネル抑制作用による催不整脈作用の特徴は VT 開始時１発目の PVCが VT と同じ形であること，頻拍時のレートが遅いこと，自然に停止するが，直ぐに再発するいわゆる i nc es s ant型を呈することである．. リエントリーが形成されるための引き金として通常は期外刺激による一方向性ブロックと伝導遅. が. 必要である．Naチャネル抑制によって伝導遅が顕著になると上記の条件が洞調律中から満たされるため，期外収縮がなくてもリエントリーが発生し，. ある워 ．図３は拡張型心筋症に心不全と発作性心房細動を合併した患者に対してⅠｃ群薬（ピルジカイニ. そのレートは遅く，伝導ブロックにより自然停止す. ド）を投与した心電図を示す．図３左は投与前の心. るが，直ぐに再発する．. 電図であるが，もともと，非特異的心室内伝導障害. 従って，長い連結期を有する PVCから同じ形の. を認めていた．薬剤投与後（図３右）はさらに顕著. VT が発生し，自然停止と再発が繰り返す所見を認めたときは，薬物による催不整脈作用を念頭におき，. な左方軸変異，QRS幅の拡大（1 4 0→22 0ms ）と左側胸部誘導でのＲ波減高が出現した．この状態で，心. 盲目的にⅠ群薬を追加してはならない．. 房細動が再発したため，Naチャネル抑制作用がレート依存性にさらに強く発現し，心室内の伝導が破. ②新たな多形性 VT の誘発さらに高度な伝導遅. が発現すると，最も重篤な. 綻し，多形性 VT/VFを誘発した（図４）．投与量は. 催不整脈作用である多形性 VT が発生することが. 少量であったがもともと腎機能障害を合併してお.

(3) 不整脈診療の基礎：抗不整脈薬の安全な. い方. 83. り，血中濃度ははるかに治療域を超えていた．. 幅に加えて V1-3の ST 変化に留意する．薬剤誘発. 心機能低下例や QRSの幅が広い（1 2 0ms以上で特に左脚ブロックまたは非特異的心室内伝導障害を. 性の Br ugada症候群における VF発生リスクがど. 呈する）症例にⅠｃ群薬は基本的に禁忌である．基. の程度高いのかは明確にされていないが，ST 上昇のタイプが Br ugada様に変化した場合は（coved型. 礎心疾患がなくてもⅠｃ群を投与した場合，QRS幅が投与前に比して4 0ms以上拡大した時は薬剤の中. または s addl eのいずれであっても）薬剤投与を中止. 止または減量を. ３.Ｋチャネル抑制薬. える．血中濃度が中毒域に達して. いることが多く，その測定は催不整脈作用の予防に有用であり，定期的な血中濃度測定が推奨される워 ． ③対処法不幸にして上記のような Naチャネル抑制による催不整脈作用が出現した場合，Ⅰ群薬の追加は絶対禁忌である．治療の原則は全身状態を改善させ（血圧の維持，充. な酸素化，酸塩基平衡の改善），薬剤. するほうが無難である．１)薬理作用再. 極過程にもっとも寄与するＫチャネルのサブ. タイプは，I （開閉の動態が速い）と，I krチャネル ks （開閉の動態が遅い）である．いずれのチャネルを抑制しても再. 極過程が遅. し，活動電位持続時間. （APD）の長に伴って不応期も長する．不応期の長は抗不整脈薬のなかで最も理想的な薬理作用で. が代謝されるのを辛抱強く待つ事であるが，早急な. あるが，活動電位の. 長効果が不. 一に（一部にの. 対処を必要とする場合は少量の β遮断薬静注や鎮. み極端に）発現すると顕著な QT. 長と多形性 VT. 静による基本調律レートの低下を. 慮する．純粋な. （t ：TdP）に発展する．特に I or s adedepoi nt e s kr. Ⅲ群薬が有効な場合があり，我が国で開発された塩. チャネル抑制薬（ほとんどのⅠａ群とⅢ群薬が有す. 酸ニフェカラント（シンビット）を試してみるのも. る作用）はもともと APDが長い心筋に強く作用す. よい．上記の治療法が無効で，血行動態が破綻している場合や DCショック後も直ぐに再発する場合は. る傾向があり，TdPのリスクが高い．一方，アミオダロンに代表される I ksチャネル抑制薬は心筋全体. 補助循環を適応して，薬剤が Was houtされるまで. の APDを等にばす（短いところを. の時間を稼ぐ．. 効果を有するため，TdPはまれである웎 ．２)TdPの予測と予防. ３)Br ugada心電図の誘発 Br ugada症候群は V1-3の右側前胸部誘導で特. ばす）薬理. 図６はⅠａ群薬剤（ジソピラミド）によって発症. 異な ST 上昇と心臓突然死・VFを病態とする웍 ．この ST の上昇には Naチャネルの機能低下が関係し. した TdPを示す．心房粗細動に対して同薬剤を投. ているとされ，特に心房細動の治療目的に. 端な QT 長と，いびつ（bi ）な形態をしたＴ z ar r e 波が出現し，TdPが発生した． Ⅰａ群誘発性 TdP患者においては投与前に QT. 用され. た同抑制薬により，Br ugada心電図が誘発されることがある（図５）．従って，Ⅰｃ群薬投与後は QRSの. 与したところ，頻拍は停止したものの，その後，極. が若干. 長し，TdP発生前（投与後）には RR間隔. で補正した QTc （QT/ R  50msを越えて Rs e c）が5 いることが多い．また，その他の特徴として，女性であること，基礎心疾患を有すること，低Ｋ血症が多いこと，軽度の徐脈があること，血中濃度は治療域内またはそれ以下であることなどが解ってい. 図쏳 Naチャネル抑制作用による Br ugada症候群の顕在化 Saddl ebac k型を呈した無症候性 Br ugada 症候群に対してⅠｃ群であるピルジカイニドを5 0mg静注したところ，前胸部誘導において顕著な ST と coved型 ST 上昇が出現した．. 図쏴. Ⅰａ群薬剤（ジソピラミド）によって発症した TdP 心房粗細動に対して同薬剤を投与したところ（上段），頻拍は停止したものの，その後，極端な QT 長と，いびつ（bi ）な形態を z ar r e したＴ波が出現し，TdPが発生した（下段）．.

(4) 8 4. 栗. 田. 隆. 志. る웏 ．従って，Ⅰａ群やⅢ群薬を投与する場合は，事前. があれば緊急入院での管理が必要である．ただし，. に TdP発生のリスクを評価し，投与後は心電図記. 承知しておく必要がある．. 録を適宜（投与開始あるいは増量の後１２週間，その後数ケ月毎に）行う．QTcが55 0msを越えた場合. Cas e1：QT の終わりはどこを見るか図７は虚血性心疾患に難治性心室頻拍（VT）を合. は薬剤の変. 併した症例における塩酸ニフェカラント（NI F）を投. ，中止を. 慮し（ 씗メモ>参照）．Ｔ波. この方法は頻拍時には. えないという限界を充. に. 形態の顕著な変化が認められた場合は即刻薬剤を中. 与した症例の QT 変化である．. 止する．. Ａ：NI （0 .2mg/kg/5mi 静注直後の心電図胸部 F n) 5 1msと適度に長誘導を示す．V5での QTcは5. 我が国で開発された純粋な I krチャネル抑制薬である静注塩酸ニフェカラント（NI F）は VT/ VFに極めて有効である一方，QT 長については特に注. し，頻回の VT は抑制された．この後，0 . 2mg/kg/. 意を要する원 ．用に際しては経口の I a群薬と同様. hrの量で持続点滴を行った．Ｂ：維持量投与９時間目の心電図である．V5で計. に QTcを5 50ms以下に維持することである（Cas e. 測した QTcは5 44msと許容範囲の. 1参照）．一方，最近我が国でようやく用が可能になった静注アミオダロンは I ks抑制作用を有するた. め，減量せず維持量を続けてしまった．しかしなが. 長であったた. め，TdPの発生はまれである．しかし，Naチャネ. ら，ここで気づくべきは V2の顕著な U 波と V3での TU 波の融合である（矢印）．V3で TU 波は完全. ル抑制作用が強く発現することがあり，特に投与初. に一体化し，この誘導で QTcを計測すると65 6ms. 期は I nc es s ant型の VT の発生に留意する必要があ. となり，その終末は RRの中央をはるかに超え，危険な領域に入っていることが解る．QT 時間は全ての1 2誘導心電図で計測されるべきであり，かつ，TU. る（Cas e2）． 씗メモ> 異常な QT. が融合して両者が区別できないとき，Ｕ波がＴ波の. 長を一瞬で見抜く. ＝QT/R  Baz z e t補正式（QTc Rs e c）の概念は対象者の心拍数が6 0/ と仮定したときに QT がどの. 高さを凌駕しているときはこれら再. 程度になるかを推察するものと. きない．. えてよい．つまり，. 極波形の終末. を QT 時間として計測しなければ適切な判断がで. 正常な QTcが4 40ms以下と言うことは，安静時（頻. Ｃ：維持量投与1 3 時間目の心電図を示す．全ての胸. 拍でないとき）の心電図においてＴ波は RR間の中. 部誘導で顕著な QT の. 央までに終了することを示す．従って，対象患者のＴ終末が RRの中央を越えていれば QT は確実に長している．さらに重要なのはＴ波の形態が顕著に変化している時はよりリスクが高いと. えられ，. 即刻薬剤を中止し，PVCの多発，動悸や失神の既往Ａ. Ｂ. 長，Ｔ波形態の変化と TdP が出現した．QT がさらに長した誘因として心拍数の低下がえられる．一定量の投与下でも QT を長させる付加的要因が加わると急速に QT が長することがある． Cas e2：アミオダロンの催不整脈作用拡張相肥大型心筋症に単形性 VT が発生したため，アミオダロン静注による抑制を試みた．約9 0. Ｃ. 間投与を続けたところ，数. 図쏵 塩酸ニフェカラント（NI F）による QT とt （本文参照） or s adedepoi nt es. 長. 以内に自然停止してい. 図쏶 アミオダロン静注による催不整脈作用（本文参照）.

(5) 不整脈診療の基礎：抗不整脈薬の安全な. た VT が反復性にかつ，時に1 0 以上持続するようになり，催不整脈作用が疑われた．発作の出現パターンを投与前後で比較すると，長い連結期の PVC から VT が出現し，これらは同じ QRSを呈していた（図左）．また，1 2 誘導心電図では QRSの幅が1 3 0. 心電図. 5 8. い方. 1 7：4654. 3.Mi yaz akiT,Mi t amur a H,Mi yos hiS,Soej i ma K, 199 6)Aut Ai z awaY,OgawaS( onomi candant i ar r hyt hmi c dr ug modul at i on of ST s e gment el evat i on i n pat i ent swi t hBr ugadas yndr ome.JAm Col lCar di ol27: 1 06 1-1 070. 7 0msに長しており，先に述べた Naチ msから1 ャネル抑制作用による催不整脈作用（既存の不整脈. 4.Shi 199 8)Ce mi z uW,Ant zel e vi t c hC ( l l ul arbas i sf or. の悪化）が疑われた（図右上）．塩酸ニフェカラント. s t s and s yndr ome:e f f ec t s of bet aadr ener gi c agoni. へ変. したところ，VT は速やかに抑制された．文. 1.栗田隆志，大江水. 渉，高木. 献. 透，片桐有一，瀧. 洋，相原直彦，鎌倉. 晋一，新城哲治，清郎，下村克朗（199 3）. 心電図 13 ：4 8-6 0 2.. 尾清隆，栗田隆志，田口敦. 原直彦，鎌倉. ，清水. 渉，須山和弘，相. 郎，下村克朗（19 97 ）Ⅰ群抗不整脈薬による. 催不整脈作用：上室性頻脈性不整脈に伴う QRS 長によって生じた多形性心室頻拍の臨床的及び心電図学的検討．. t he ECG f eat ur esoft he LQT1 f or m oft he l ong-QT ant agoni s t sands odi um channe lbl ocke r sont r ans mur al di s per s i on of r e pol ar i z at i on and t or s ade de poi nt es . 1423 22 Ci r cul at i on98:23 5.Kur i t aT,OheT,Shi mi zuW,Hot t aD,Shi momur aK ( 19 97) Ear l y Af t er depol ar i zat i on i n a Pat i e nt wi t h e t e At r i ovent r i cul ar Bl oc k and Tor s ades de Compl 0:188 1-1 88 2 Poi nt es .PACE 2 6.栗田隆志，安田. ，里見和浩（20 04）静注Ⅲ群薬（ni f e -. kal anthydr ochl or i de）をどう. うか．内科. 94： 63063 5.

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