Development of Imine Based Synthetic Reactions. Application to the Synthesis of Amino Acid and Peptide Derivatives. (イミンを用いた合成反応の開発,アミノ酸およびペプチド誘導体合成への応用)

Development of Imine Based Synthetic

Reactions. Application to the Synthesis of

Amino Acid and Peptide Derivatives. (イミンを

用いた合成反応の開発,アミノ酸およびペプチド誘

導体合成への応用)

著者

久保田 泰文

号

1321

発行年

1993

URL

http://hdl.handle.net/10097/25313

氏名・(本籍) くぼたやすふみ

久保田泰文

(群馬県) 学位の種類博士(理学) 学位記番号理博第1321号 学位授与年月日平成5年3月25日 学位授与の要件学位規則第4条第1項該当 研究科専攻 学位論文題目 論文審査委員 東北大学大学院理学研究科 (博士課程)化学第二専攻 DevelopmentofImineBasedSyntheticRea,ctions.Ap-plicationtotheSynthesisofAminoAcidandPeptide Deriva,tives. (イミンを用いた合成反応の開発,アミノ酸およびペプチド 誘導体合成への応用) (主査) 教授山本嘉則 教教講 擾擾師 櫻吉根 井藤本 英正尚 樹明夫

論文目次

序論 第1章新規な保護した活性化エステルのアシルアニオン等価体の開発 第2章保護した活性化エステルの共役付加による1,4一ジカルボニル化合物の合成 第3章保護した活性化エステルのイミンヘの付加によるアミノ酸及びペプチド誘導体の合成 第4章遷移金属触媒を用いたイミンとニトリル化合物の反応 一306一

論文内容要旨

序論 イミンは,含窒素化合物合成のための出発原料や,中間体として重要である。しかし,イミン には対応するカルボニル化合物に比べ,反応性が低いなどの問題点があった。この問題点は,活 性化イミンなどを使うことにより解決されっっある。また,遷移金属触媒を用いたイミンの反応 としては,水素添加による還元反応は知られているが,イミンのC-C結合生成反応は知られて いない。 イミンと求核剤の反応に,カルボキシラートアニオンまたは,その等価体を用いた場合には, 生成物は天然に多く存在するα一アミノ酸となる(式0-1)。しかし,従来の合成法の場合に は,更にその次にペプチドなどへの変換を行うためには,アミノ酸の単離が必要であった。α一 アミノ酸骨格の形成に続くペプチド合成のためには,活性化エステルアシルアニオン等価体の様 な新しい化合物が必要である(式0-2)。 第1章新規な保護した活性化エステルのアシルアニオン等価体の開発 現在までに数多くのアシルアニオン等価体が開発され,有機合成に利用されてきた。しかし, 活性化エステルのアシルアニオン等価体は,知られていなかった。 そこで私は,保護した活性化エステルのアシルアニオン等価体として1の化合物を設計した (式1-1)。1は,活性メチン化合物としての反応性と,シアノヒドリンとしてのカルボニル基 への温和な変換が期待される。 1の合成は,スキーム1-1に示すように,プライマリージアミド3の脱水によるシアノ基の 導入をキーステップとして,ブロモマロン酸ジエチル2より合成した。 1の水酸基の保護を,エチルビニルエーテルの代わりに,TBS基で行った化合物4も同様に して合成した(スキーム1-II)。 1は,炭酸カリウムのような弱塩基により,ハロゲン化アルキル5と反応した(式1-2)。 また,パラジウム触媒により,アリル炭酸エステル7と反応した(式1-3)。 付加体6は,トリフルオロ酢酸により水酸基の保護を外した後,ピロリジンを加えることによ り活性化エステルを経て反応し,アミド8を与えた(スキーム1一皿)。 以上のように,第1章では新しいアシルアニオン等価体1を開発し,その反応及びカルボニル 基への変換が温和な条件で進行することを明らかにした。

第2章保護した活性化エステルの共役付加による1,4一ジカルボニル化合物の合

成 1,4一ジカルボニル化合物の合成法の一つとして,アシルアニオンまたはその等価体の,α, β一不飽和カルボニル化合物への共役付加反応がある。1章で開発したアシルアニオン等価体1

を用いてこの反応を行えば,今までにない二つのカルボニル基の内一方が保護した活性化エステ ルになった1,4一ジカルボニル化合物等価体が合成でき,更に反応後,一方のカルボニル基で の選択的な反応が可能となる。 まず,メチルビニルケトン9を用いて反応条件の検討を行ったところ,炭酸カリウムや触媒量 のトリエチルアミンを用いた条件や,高圧下ニッケルアセチルアセトナート触媒で反応が進行す ることがわかった(式2-1)。この反応を,種々のα,β一不飽和化合物を用いて行ったとこ ろ,いずれも高収率で1,4一付加体を与えた(表n-1)。特に,反応可能な場所が2っ以上 ある化合物においても,選択的に1,4∼付加のみ進行した点,有用である。 次に,メチルアタリレート付加体10を用いて1,4一ジカルボニル化合物への変換を検討した。 この化合物は,水酸基の保護を外した時点で,5員環ラクトン11を生成してしまう可能性が考え られるが,ラクトン11は生成せずに,ピロリジンや,ベンジルアルコールと反応し,アミドエス テル12や,ベンジルメチルエステルを与えた(スキームn-H)。このときに,ジアミドやジベ ンジルエステルは全く生成しなかった。 このように,第2章では,活性化エステルのアシルアニオン等価体1のα,β一不飽和カルボ ニル化合物への共役付加により,保護した活性化エステルを持つ1,4一ジカルボニル化合物の 合成に成功し,更に生成した1,4一ジカルボニル化合物の二つのカルボニル基のうち一方のカ ルボニル基での選択的な反応を行うことができた。 第3章保護した活性化エステルのイミンヘの付加によるアミノ酸及びペプチド誘導 体の合成 イミンにアシルアニオンまたはその等価体を付加させることにより,α一アミノ酸を合成する ことができる。このとき,活性化エステルのアシルアニオン等価体1を用いれば,ペプチド合成 に必要な活性化エステル部分を同時に保護した形で導入することができるので,従来の方法に比 べ効率的なペプチドの合成が可能となる(スキーム皿一1)。 まず,アシルアニオン等価体1と種々の活性化イミンとの反応を検討した。1は,触媒量のト リエチルアミン存在下,1〉一スルホニルイミン13と反応し,スルホニル基の置換基Rによりいず れも高収率で付加体15を与えた(スキーム皿一H)。しかし,1〉一スルホニルイミン13の場合は, 付加体14の窒素上の保護が必要であった。N一パラメトキシカルボニルフェニルイミン16aや, N一ジフェニルホスフィノイルイミン16b,cも同様の条件で反応し,共に高収率で付加体を与え た(式3-1)。これらのイミンの場合には生成物の窒素上の保護は必要としなかった。 1のN一スルホニルイミンヘの付加反応は,高圧下では塩基無しでも進行し,付加体を高収率 で与えた。このとき溶媒効果が観測され,アセトニトリルのような比誘電率の大きな溶媒が適し ていることが分力)つた。ノV一パラメトキシカルボニルフェニルイミン16aや,万一ジフェニルホ スフィノイルイミン16bも同様に塩基無しで反応し,定量的に付加体を与えた。

こ中反応は,遷移金属触媒により,中性条件下でも進行し対応する付加体を収率良く与えた

一308一

(式3-2)。 N一パラメトキシカルボニルフェニルイミンの場合には,ノ〉一スルホニルイミンでは合成する ことの困難な,R1がアルキルのイミン18も容易に合成することができる。R1が。脚一Hex,レBu, Z-Prのイミンは,触媒量のトリエチルアミン存在下反応して,対応する付加体19をそれぞれ 90%,76%,52%の収率で与えた(式3-3)。 このように,1は電子求引性基を窒素上に有する活性化イミンと温和な条件下反応することが 分かった。 付加体15aのアミノ酸及びペプチドヘの変換は以下のようにして行った。メタノール中アンバー リスト15により,MOM基の分解を起こすことなくエトキシエチル基による水酸基の保護を外し た後,メタノールとアンバーリスト15を除き,溶媒をTHFに変えたのち,グリシンメチルエス テル塩酸塩及びトリエチルアミンを加えることにより,ジペプチド20を60%の収率で得た(スキー ム皿一皿)。15bの場合には,グリシンジベンジルアミドを用いて,ジペプチドを71%の収率で 得た。17aは,アミノ酸アミドヘ76%の収率で変換された。 以上のようにこの章では,アシルアニオン等価体1が,温和な条件下,活性化イミンに付加す ることを見いだした。また,ここで用いた合成法は,アシルアニオン等価体1及び活性化イミン 21両方の置換基(CN,OEE,EWG)が効率よく保護と活性化を行う効率のよい合成法であるこ とがわかった(スキーム皿一W)。 第4章遷移金存触媒を用いたイミンと二トリル化合物の反応 遷移金属触媒を用いたイミンの反応は,水素添加による還元反応が知られているのみで,C-C結合生成反応に関しては報告がなかった。第3章において,アシルアニオン等価体iが,遷移 金属触媒によりイミンに付加することを見い出した。また,ニトリル化合物はルテニウムやロジ ウム触媒によりカルボニル化合物と反応することが知られている。これらのことから,1嵐外の ニトリル化合物も遷移金属触媒によりイミンと反応することが期待される。 まず,1とイミン16aを用いて,種々の触媒を検討した結果を表IV-1に示す。ニッケルやパ ラジウム,ロジウム,ユーロピウムなど種々の金属が触媒として機能することがわかった。これ らの触媒のうち,触媒活性や副反応の点から,ロジウム(RhH(CO)(PPh3)・)が優れている事が 分かった。従って,以下の反応はその触媒を用いて行った。 ロジウム触媒を用いた1と種々のイミンの反応の結果を表IV-Hに示す。1は遷移金属触媒に より活性化イミンと収率よく反応することが分かった。 ここで,1は金属に配位可能なエーテル酸素を有しており,その効果により反応が進行してい る可能性が考えられる。そこで次に,配位可能なエーテル酸素のない一級のニトリルの反応を検 討した。マロノニトリルおよびシアノ酢酸メチルは,イミン22と反応し脱アミノ化により生成し たと考えられるα,β一不飽和ニトリル23を与えた(式4-1)。しかし,ベンジルニトリル は反応しなかった。また,一級のニトリルは,窒素上に電子求引性基を持たないイミンとも反応

し,同様にα,β一不飽和ニトリルを与えた。 次に,脱アミノ化反応によりオレフィンを生成することのない,二級のニトリルの反応を検討 した(式4-2)。この場合も反応はロジウム触媒により進行したが,反応速度は極端に遅くなっ た。そこで,ロジウム触媒と一緒に,ジフェニルホスフィノエタン(dppe)を加えたところ反 応は加速され,それぞれ対応する付加体24を与えた。しかし,二級のニトリルは,活性化されて いないイミンとは反応しなかった。

マロノニトリルの皮応を1H-NMRにより追跡したところ,この反応もまずマロノニトリルが

イミンに付加した後脱アミノ化が起こりオレフィンを生成することが分かった。また,この遷移 金属触媒によるイミンヘの付加反応は,ニトロメタンや,マロン酸ジメチルは反応しないことか ら,pKaの値だけには依存せず,ニトリルの存在が必要であることが分かった。 これらのことから,反応機構はスキームIV-1に示した通りであると考えられる。 以上のように第4章では,ニトリル化合物が遷移金属触媒により,イミンに付加することを初 めて見いだした。 一310一

RIHM

て・Nば一R十N・臨認、、(α1)

_R2NHR2

0R

H古CN-el一CN-el㊦(“2)

随㊦1ハ。杢。/く1(H)

SchemeI-I

CO2EtAcOKCO2EtK2CO3

Br一<一Ac・《一

CO2EtDMFCO2E宝EtOH

282%

・・Kll::1箭ハ.人。K:1::1藩

88%Benzene

87%

ハ.人.∠llll警ハ。人。∠l1

387%192%

D、R.=Et3N+SO2N-CO2Me

Scheme1.II

CO2EitCN

H・一<一一TBS・一<

CO2EtCN

478%

TBS=∫一BuMe2si一

∵1〈・憐鞭唱×ll僻・

5K2C・飢Acet・ne6Y78%

、CN

η一C12H25(1-3)

容く・C +・斗一〇了。CN

784%

SchemeI.III

購割斎「認刻鴇

轟

』㎝]諾窄

呂76%

響㌧一。人。κll鯉へ。NICN(盛1)

多i'ro

TableII-LReactionwiしhVariousα,β一UnsaturatedCarbonyl Compounds

SUもstr旦te y量eM(%) substr&te yield(%)

〉Y

OO

o

/YOMe

o

＼グYOMe

_O 8682.%87

〉窟。晦

＼駒。惚

グCN 564 787

'一312一

SchemeII-I NCCN OMe TFA NCCN

》OYO

Q㎝哉一

鵬 10 SchemeIIH

R1φ

Y.

N、

EWG

CH2C12

HO OMe o

。↓py「「olidlne

一O%

88 V 2 1

σ

OMe

OR2

e降,又。.黛協蟻

_HEWG OEE

H十CN

CNl SchemeIIHI

㈱無熱・1等野馨概

GN

紺製3等・ノ5謡臨・・%

_{CH2CI2、MOMSO2Rc)R=Me68%}

R1

噺

H +1

N＼

R2

16a)R1=Me,R2=(〕誠CO2Me

め)R1ニH」R2=P(O)Ph2

c)R1=OMe,R2=P(0)Ph2

10moi%

Et3N

benzene

RICN

鉢

CN.

00〉!(3-1)

γ

ノN、 HR2 17a)78% b)97% c)76%

㈱触1鎌押酵》一

_TsMOMTs

13我 15我71%

ヤ.、m一螺蹴倒

◎CqM,㎞㏄NY

綿輿、鵬_パ＼◎G。轟

Schemem-III

繋襟鰺M繍鵠

_i5豊

㈱塾・警磯舗一

MOMTs2060%

Ac亡iv置tio皿

灘釈一派

_{敵t㎞t㎞PP。_〆㎞歓t㎞}

OActivation

職秘_.繋

_,N、ΣEWG

ΣEWG合

イ〉Protectio“ Protection 一314一

CN

辱も1語ゼ饗』

TableIV-LInvestigationofMetalCatalyst

entrycatalystO

reaction

s・iventtemp(。C)time(1、)yleld(%)

1234567 Ni(acac)2Acetone

Ni(価acac)2瓦CA㏄t。ne

Ni(60d)2A㏄tolle

Pd(PPh3)4THF

Pdα2(CH3CN)2THF

畑(CO)(P♀h3)34THF

Eu(fbd)3DME r.t. 0 0 50 r.t. r.t, r、t. 72 72

'72

24 24 72 餌 1290352 7858775

α10mo1%ofcatalystwasused、5mo1%ofcatalystwa8used.

chfacac=CF3COCHCOCF3.43m・1%・rcatalystwasus磁.

RIH3mol%C%N

てR、▽・人・KllRhH響P1㎏)3R1〉k・・一

_{2211.5egH'N・R2T}

TableIV-ILReactionwlthVariousImines

imine

_yield(%)

imine

_yield(%)

Me禽H

N

'◎co2Me

qrH

N

◎CO2Me

∼・

N

'◎CO2Me

5《一Q! 774

人ゼH

N36

'◎c。2Me

◎イH

N＼84

P(0)Ph2

MeO餅H

N65

¥P(0)Ph2

RIHCNRhH(C。)(PPh3)3CN

諏〔・秘珊やL,岬)

22＼R223

R3二CN,CO2Me

4m。1%C卜h3

墨環撃・鴎圃

R3=CN,CO2Me

R2CNSchemeMRぜN

國Rh(1)LπCO2Me

濫

_'CH

登臨膿㍑

R▽轡み臣

・曹勢門㎜恥

州 R●H 一316一

論文審査の結果の要旨

久保田泰文は,イミンを用いた新しい反応の開発を目的として研究を行い,有用な合成反応を 見い出した。特に,新たに開発した保護した活性化エステルのアシルアニオン等価体のイミンヘ の付加による,高効率なアミノ酸およびペプチドの合成法の開発,遷移金属触媒を用いたイミン とニトリル化合物の炭素一炭素結合生成反応は,イミンを用いた新しい合成反応として有用であ る。 本論文の第1章では,保護した活性化エステルのアシルアニオン等価体を初めて合成し,その 反応性の検討を行い,温和な条件下,ハロゲン化アルキルやアリル炭酸エステルと反応する事を 見い出した。また,生成物が保護を外すことにより実際に活性化エステルへ変換され,求核剤と 反応することを明らかにした。第2章では,この保護した活性化エステル等価体が,弱塩基やニッ ケル触媒を用いる高圧下での反応によりα,β∼不飽和カルボニル化合物へ共役付加し,1,4一 ジカルボニル化合物等価体を生成することを見い出した。この付加体は,保護を外すことにより 1,4一ジカルボニル化合物へ変換され,二つのカルボニル基のうち一方のカルボニル基で求核 剤と選択的に反応させることに成功した。第3章では,保護した活性化エステル等価体が,触媒 量の塩基や超高圧,遷移金属触媒などに用いる温和な条件下,電子求引性基により活性化された イミンへ付加することを見い出した。更に,この付加体が,従来のイミンを用いたアミノ酸の合 成法と異なり,保護した活性化エステル部分を持つα一アミノ酸誘導体であることを利用し,保 護を外し活性化エステルへ変換した後,もう一分子のアミノ酸エステルと反応させることにより, 高効率なペプチドの新しい合成法を開発した。第4章では,初めてイミンが遷移金属触媒により ニトリル化合物と炭素一炭素結合を生成することを見い出した。この遷移金属触媒を用いる反応 では,触媒としてはロジウムが優れている事を明らかにした。また,ニトリル化合物は,ニトリ ル基以外にもう一つの電子求引性基を持つことが必要であり,ロジウム触媒を用いた場合には, ニトリル化合物のみ選択的に反応し,ニトロメタンやマロン酸エステルは反応しないことを明ら かにした。 これらの論文の内容は,久保田泰文が自立して研究活動を行うのに必要な高度の研究能力と学 識を十分有していることを示している。よって,久保田泰文提出の論文は博士(理学)の学位論 文として合格と認める。