192 トピックス 新進気鋭 シリーズ 第58回 日本生物物理学会年会 若手招待講演 1. はじめに 動物は多数の環境情報を神経回路内で統合や区別 することで，変化する環境下で適切な応答を行うが， 神経回路における複数の情報の統合や区別を担う分 子・生理機構については未知の点が残されている．本 稿では，シンプルな実験動物である線虫 Caenorhabditis elegans の低温馴化現象を用いた解析から見つかってき た，温度と酸素という複数の情報を統合する神経回路 の分子・生理的機構について概説する．線虫の神経回 路は比較的単純であるが，その情報処理の分子生理機 構はヒトと共通する点も多いため，ヒトの脳・神経系 における情報処理の研究への進展が期待される． 2. 低温耐性の分子組織ネットワーク 筆者は，動物の温度応答の基本原理の解明に向け， 線虫 C. elegans の低温耐性・馴化を解析している．低 温耐性とは例えば，25°C で飼育した個体を 2°C で 48 時間静置すると死滅するが，15°C 飼育した個体は 2°C でも生存できる現象である．さらに，25°C 飼育 個体を 3 ∼ 5 時間 15°C に置くと 2°C で生存できるよ うになる低温馴化も見つかった（図 1A）1),2)． 低温耐性の成立過程において，頭部の各 3 対の温度 受容ニューロン（ASJ，ADL と ASG）が温度を受容す る．ASJ では 3 量体 G タンパク質経路が温度情報を伝 達 し1),3)，ADL で は TRP チ ャ ネ ル が 温 度 を 受 容 す る4),5)．ASG で は DEG/ENaC 型 の メ カ ノ 受 容 体 Na+ チャネル（DEG-1）が，温度受容体として機能する6)． 組織レベルでは，ASJ のシナプスからインスリンが 分泌され，それが腸や神経系の受容体で受容され， FOXO 型転写因子を介した遺伝子発現の調節により生 体膜の不飽和脂肪酸比率が変化し，低温耐性を調節し ている1),7)．低温耐性における温度受容体と組織ネッ トワークの一部が見つかってきたが，低温馴化の機構 は未知であったため，その解析を進めた． 3. KCNQ 型カリウムチャネルによる低温馴化の 制御 飼育温度依存的に発現変動する遺伝子に注目し，そ れらの変異体の低温馴化を測定した結果1)，てんかん や心臓病に関わる KCNQ 型 K+チャネルの線虫ホモロ グ KQT-2 が低温馴化に関与していた（図 1B 左）8)． KQT-2 は ADL 温度受容ニューロンと腸などで発現し ており，kqt-2 変異体の ADL に野生型の kqt-2 遺伝子 を導入することで，変異体の低温馴化異常が回復し た．つまり，ADL において KQT-2 が低温馴化に関与 していた． kqt-2 変異体の ADL の温度応答性を Ca2+インジケー ターである Cameleon で測定したところ（図 2），kqt-2 変異体では ADL の温度応答性が低下していた．この 異常は kqt-2 変異体の ADL に野生型の kqt-2 遺伝子を 発現させることで回復したため（図 2），KQT-2 は ADL の温度応答を正に制御することが示唆された8)． 4. 飼育酸素濃度が低温馴化を制御する kqt-2 変異体の低温馴化異常が 1 年程見られなくな る時期があった．この時はこの研究を諦めかけたが， 原因が飼育寒天培地の大きさにあることを偶然見つけ た．具体的には，直径 6 cm の寒天培地で飼育した kqt-2 変異体は低温馴化に異常を示すが，直径 3.5 cm の寒天培地で飼育した場合には異常が見られなかった 生物物理 61（3），192-193（2021） DOI: 10.2142/biophys.61.192 受理日：2020 年 12 月 4 日
線虫C. elegansを用いた異なる感覚情報の
統合に関わる神経回路モデル
岡畑美咲，久原 篤
甲南大学大学院自然科学研究科，統合ニューロバイオロジー研究所Neural Circuit Model for Sensory Information Integration in C. elegans
Misaki OKAHATA and Atsushi KUHARA
Institute for Integrative Neurobiology, Graduate School of Natural Science, Konan University
図 1
A．低温耐性と低温馴化．B．飼育培地の直径が 6 cm の条件では， kqt-2変異体は低温馴化度が高い（*p < 0.05）．
酸素情報と温度情報を統合する神経回路 193 岡畑美咲（おかはた みさき） 甲南大・院自然科学，統合ニューロバイオ研，日 本学術振興会特別研究員 PD 2020 年甲南大院自然科学修了，博士（理学）， 2020 年より現職． 2019 年ロレアルユネスコ女性科学者日本奨励賞， 2020 年日本学術振興会育志賞． 研究内容：動物の環境応答 連絡先：〒658-8501 兵庫県神戸市東灘区岡本 8-9-1 E-mail: [email protected] 久原 篤（くはら あつし） 甲南大・院自然科学，統合ニューロバイオ研，教 授 2018 年日本学術振興会賞，2021 年花王科学賞 連絡先：同上 E-mail: [email protected] URL：「甲南久原研」で検索 岡畑美咲 久原 篤 の低下は gcy-35 変異により抑圧された8)．また，ADL 温度受容ニューロンは，わずか 1 つの介在ニューロン （RMG）を介して，酸素受容ニューロン（URX）と神 経回路を構築していた．以上の結果から，高酸素濃度 によって URX 内で酸素受容体 GCY-35 が活性化し， その情報が RMG を介して ADL に伝達されることで， kqt-2 変異体の ADL の温度応答性を低下させ，低温馴 化を促進させていると考えられた（図 3）8)． 5. おわりに 今後は酸素と温度の複数の神経情報が，どのように 統合や識別されるかを明らかにし，脳神経系における 情報の統合・識別の新しい知見を創出したい． 謝 辞 日 本 学 術 振 興 会（20H05074, 20J30004, 21K15141, 21H02534），甲南学園平生太郎基金科学研究奨励助 成，ひょうご科学技術協会，旭硝子財団 文 献
1) Ohta, A. et al. (2014) Nat. Commun. 5, 4412. DOI: 10.1038/ ncomms5412.
2) Okahata, M. et al. (2016) J. Comp. Physiol. B 186, 985-998. DOI: 10.1007/s00360-016-1011-3.
3) Ujisawa, T. et al. (2016) PLoS One 11, e0165518. DOI: 10.1371/ journal.pone.0165518.
4) Ujisawa, T. et al. (2018) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 115, 8823-8838. DOI: 10.1073/pnas.1808634115.
5) Ohnishi, K. et al. (2020) Sci. Rep. 10, 18566, 1-14. DOI: 10.1038/ s41598-020-75302-3.
6) Takagaki, N. et al. (2020) EMBO Rep. 21, e48671. DOI: 10.15252/embr.201948671.
7) Sonoda, S. et al. (2016) Cell Rep. 16, 56-65. DOI: 10.1016/ j.celrep.2016.05.078.
8) Okahata, M. et al. (2019) Sci. Adv. 5, eaav3631. DOI: 10.1126/ sciadv.aav3631.
9) Fenk, L. A., de Bono, M. (2017) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 114, 4195-4200. DOI: 10.1073/pnas.1618934114. （図 1B）．つまり，温度以外の環境要因が KQT-2 を介 した低温馴化に関わることが示唆された8)． C. elegans の行動様式は酸素濃度により変化するた め，直径 6 cm と 3.5 cm の培地中の酸素濃度を測定し た結果，直径 6 cm の培地は直径 3.5 cm の寒天培地よ りも酸素濃度が約 5% 高かった．さらに，酸素濃度の 異なる環境で kqt-2 変異体を飼育し，低温馴化を測定 したところ，10% 酸素濃度下よりも 20% 酸素濃度下 で飼育した kqt-2 変異体の方が高い生存率を示した8)． 線虫には体液中の酸素濃度を検出する酸素受容 ニューロンが存在し，酸素受容体として水溶性グアニ リル酸シクラーゼ（GCY-35）が知られている9)．gcy-35 変異体では，野生株よりも低温馴化が低下していた． さらに，kqt-2 変異体が示す低温馴化の上昇異常は gcy- 35 変異により抑圧されたため，酸素受容体 GCY-35 と KQT-2 は同経路で機能すると考えられる．酸素情報が 温度情報伝達の神経回路に作用する可能性を考え， gcy-35 変異体の ADL の温度応答性を Cameleon で測定 した結果，kqt-2 変異体で見られた ADL の温度応答性 図 2 ADL 温度受容ニューロンの Ca2+イメージング．野生株の ADL は 温度刺激時に細胞内 Ca2+を上昇させるが，kqt-2 変異体では温度 応答が低下する．kqt-2 変異体の ADL に kqt-2 cDNA を導入すると 異常が回復する． 図 3 温度情報と酸素情報の統合の神経回路モデル．URX で受容された 酸素情報が，RMG を介して ADL の温度感受性に影響を与え，低 温馴化を変化させる．
