スライド 1

認知症治療の最近の変化

dementia → Neurocognitive disorder

認知症 → ？

治療の変化：2011年，認知症薬の増加 コリンエステラーゼ（ChEI）２剤

NMDA受容体拮抗薬１剤

認知症治療の最近の変化

認知症治療の最近の変化

略語の紹介

nAChRAPL

本日のテーマ

本日のテーマ

抗コリン活性

（血清）抗コリン活性はせん妄と相関

するとされている。

入院高齢者のSAAが7.5nMを超えると

せん妄が出現しやすくなる。

SAAとdelirium checkの得点と相関する。

認知症の薬物療法の注意点

高齢者は抗コリンに脆弱性を示す。

（Salzman, 1982）

1) 心毒性

2) 尿閉，便秘

3) 緑内障

4) 錐体外路系の副作用

5) 認知機能障害

6) 精神症状

認知症高齢者と抗コリン

抗コリン活性の数量化法

抗コリンの数量化： 血清抗コリン活性

serum anticholinergic activity, SAA

receptor binding assay を用いて測定する。 (Tune ら, 1980）。

＊血清抗コリン活性は髄液中の抗コリン活性との

相関が確認されている。

抗コリンとADの臨床症状の関係

顕著な身体疾患の合併がないADの連続症例

の血清抗コリン活性を測定する。

SAA陽性群とSAA陰性間群で，デモデータ，

認知機能，認知症重症度，BPSD，服薬薬剤

数（向精神薬，非向精神薬）を比較する。

抗コリンとADの臨床症状の関係

全症例数： n=76

SAA陽性群（SAA+）： n=26

SAA=4.14nM±2.70（Mean±SD）

SAA陰性群（SAA‐）： n=50

Demographic data of

the SAA (+) and the SAA (-) groups

• • SAA (+) SAA (-) p value • Numbers (Male/female) 26 (12/14) 50 (20/30) 0.7867

• Educational levels: years 9.96 (3.84) 10.26 (4.00) 0.7553

• Age at dementia onset: years

• 75.3 (8.3) 73.4 (7.9) 0.3323

• Test age: years 78.9 (7.2) 77.9 (7.1) 0.5460

• MMSE 8.89* (8.40) 13.16(8.27) 0.0367

• FAST stage score 5.46 (1.21)* 4.78 (0.98) 0.0096

• Numbers of psychotropic medications

• 1.3 (2.0)* 0.5 (1.1) 0.0234

• Numbers of non-psychotropic medications

Behavioral symptoms of the SAA (+) and the SAA (-) groups

• • Item / SAA(+) SAA(-) p value

• Delusion 3.4(1.3)* 1.2(1.7) <0.0001 • hallucination 1.9(1.0)* 0.7(1.0) <0.0001 • activity disturbance 2.3(2.2) 2.1(2.2) 0.7162 • aggressiveness 1.9(2.1) 1.1(1.7) 0.0714 • rhythm disturbance 1.7 (0.7)* 0.6(0.8) <0.0001 • affection 0.6(0.8) 1.0(1.2) 0.1590 • anxiety 1.7(1.8) 1.4(1.8) 0.6278

抗コリンとADの臨床症状の関係

SAA陽性群は SAA陰性群と比較し，

(1)ADの重症度が重度

(2)認知機能が低下

(3)向精神薬の種類が多い

(4)妄想，幻覚， 日内リズム障害のBPSD

がより重症度が高い

抗コリンとADの臨床症状の関係

従属因子 ：SAA

独立因子：ADの重症度，認知機能，

向精神薬処方数，妄想，幻覚，

日内リズム障害

ロジステック解析を施行する。

抗コリンとADの臨床症状の関係

_{ロジステック解析の結果}

SAAと

_{①妄想，②日内リズム障害が}

Cognitive function of the SAA (+) and the SAA (-) groups using MMSE (mini mental state examination scale).

MMSE Items(full scores) SAA (+) SAA (-) p value

Total MMSE (30) 8.89 (8.40) 13.16 (8.27)* 0.0367 Orientation: time (5) 0.81 (1.30) 1.48 (1.56) 0.0630 Orientation: place (5) 1.42 (1.82) 2.14 (1.70) 0.0928 Registration (3) 1.62 (1.47) 2.30 (1.20)* 0.0323 Attention/calculation (5) 0.77 (1.14) 1.28 (1.75) 0.1829 Recall (3) 0.00 (0.00) 0.34 (0.77)* 0.0282 Naming (2) 1.15 (1.01) 1.48 (0.86) 0.1444 Repeat (1) 0.42 (0.50) 0.58 (0.50) 0.1986 Listen and Obey (3) 1.50 (1.48) 2.14 (1.29) 0.0551 Write and Obey (1) 0.46 (0.51) 0.54 (0.50) 0.5226 Write sentence (1) 0.42 (0.50) 0.44 (0.50) 0.8895 Praxis (1) 0.31 (0.47) 0.44 (0.50) 0.2689

抗コリンとADの臨床症状の関係

抗コリン活性は

(1) 向精神薬により出現する

(2) ADの記憶機能が低下

(3) ADの幻覚，妄想，日内リズム障害

と関係。

認知機能低下より

_{BPSDとして出現}

_する。

抗コリンとADの認知機能の関係

vicious circle of anti-cholinergic activity in AD BPSD → 向精神薬の処方 向精神薬の処方 → 抗コリン出現 抗コリン出現→ BPSD BPSD，向精神薬の処方，抗コリン出現は循環性の 関係

vicious circle of anti-cholinergic activity in AD

‥ → BPSD → 向精神薬の処方 → 抗コ

リン出現

_{→ BPSD → 向精神薬の処方}

→ ‥‥‥

We considered that these three factors, appearance of SAA,

psychotic symptoms and prescription of psychotropic medicines, participate in the loop.

We refer to this loop relationship as the

“vicious circle of anti-cholinergic activity in

vicious circle of anti-cholinergic activity in AD 向精神薬の処方 → 抗コリン出現 抗コリン出現→ BPSD BPSD → 向精神薬の処方 BPSD，向精神薬の処方，抗コリン出現はどれが最 初か？

vicious circle of anti-cholinergic activity in AD • BPSD出現，向精神薬の処方，抗コリン出現 はどれが最初か？ (1)AD脳における抗コリン物質の出現 (2)抗コリンが非特異性炎症性反応として 出現する。一定条件で，内因性に抗コリン が出現する。 (3)ADは炎症性疾患である。 _{→ADでは内因性に抗コリンが出現する。}

AA出現：ACh低下との関係

AA出現の原因

SAA（AA）出現の原因は？

(1) 薬剤因性 : Tune et al. 1992. (2) 炎症 : Flacker et al. 1999. (3) ストレス : Plaschke et al. 2010. (4) ACh低下 : Hori et al. 2012.

ACｈの低下はADの宿命：ADにおけるAAの内因性出現

AD progresses by the mechanism of its own.

AA出現の原因

AD progresses by the mechanism of its own.

アルツハイマー病の進行

時間経過

→

重症度

アルツハイマー病の進行

時間経過

→

重症度

↓

アルツハイマー病の進行

時間経過

→

重症度

↓

アルツハイマー病の進行

時間経過

→

重症度

アルツハイマー病の進行

時間経過

→

重症度

↓

抗コリン

→

抗コリン

→

抗コリン

→

_{内因性抗コリン仮説の提唱}

内因性抗コリン仮説：

ACh低下が一定レベルに低下した時（ADの中等度

の時期）に抗コリンが内因性に出現し，ADの進行速 度が速くなる。

ADにおけるSAA：参考文献

アルツハイマー病における抗コリン活性

ADにおけるSAA：他参考文献

（1） 堀 宏治.他：医療. 2004 ; 58: 563.

（2） Hori K., et al.:Psychiatry Clin Neurisci. 2005; 59: 508. （3） Konishi K., et al.: Psychogeriatrics. 2010; 10: 34.

（4） Hori K., et al.:Neuropsychobiology. 2011; 63: 147. （5）堀 宏治.他：神経精神薬理誌. 2011 ; 31: 135.

（6） Hori K., et al.: J Autacoids. 2011; S4 : org/4172/2161-

0479.S4-001

（7） Hori K, et al. J Alzheimer Dis Parkinsonism 2012; 2

doi:10.4172/2161-0460.1000108.

（8） Konishi K., et al.: Psychogeriatrics. 2012; 12: 214. （9） Konishi K, et al. Pharmacology. 2013 ; 91: 86.

本日のテーマ

アルツハイマー病における抗コリン活性

アルツハイマー病における抗コリン活性

まとめ

ADにおいて

コリンエステラーゼ阻害薬

アルツハイマー病の進行

時間経過

→

↑

重症度

Aβ蓄積

_臨床症状

Aβ蓄積と臨床症状の

出現は関係ありそう。

アルツハイマー病の進行

時間経過

→

↑

重症度

Aβ蓄積

_臨床症状

Aβ蓄積後すぐ臨床症状

が出現するわけではない

× ×

アルツハイマー病の進行

時間経過

→

↑

重症度

Aβ蓄積

_臨床症状

Time lag

→→→→→

アルツハイマー病の進行

時間経過

→

↑

重症度

Aβ蓄積

_臨床症状

Time lag

→→→→→

∥

代償機能

アルツハイマー病の進行

時間経過

→

認知低下

↓

ADのMCI期：AChの低下の防止

ADの病初期(MCIレベル)にはpre-SNに

疾患の負荷がかかり，CATの活性を高め

ることにより，AChの量を保とうとする。

脳内のCAT，ChEのバランスとACh

CAT ChE

CAT：アセチルコリン生成系酵素 ChE：アセチルコリン分解酵素

Wieland DM:,Ann Neurol,40(3),399-410(1996)

CAT ChE 正 常

CAT ChE Burden of AD

ACh

CAT

ChE

Burden of

AD

ACh低下の低下の予防：抗認知症薬の使用

ドネペジルの投与により, CATの活性を高

めず

に，CATとChEの均衡不全を改善が可

能となるために，ストレスが負荷されても，

CAT活性を上昇させることで，AChの量を

上昇させられる。

ストレスの対抗が可能

（AA出現を防止）

となる。

Burden of AD CAT ChE ChEI ADのMCIの時期にChEI投与

ACh低下の低下の予防：抗認知症薬の使用

ま た ， MCI の 時 期 に ChEI を 投 与 し な い と

pre-SNがCAT活性を上昇させ続けるため

（代償機能）にるために，疲労変性

を引き

起こす。

このために，

pre-SNの疲労変性防止のた

めに，MCIの時期にChEIを投与することが

重要である。

ACh低下の低下の予防：抗認知症薬の使用

代償期（MCIの時期）にChEIの投与により,

CATを高めずに，CATとChEの均衡不全を

改善が可能となる。

アルツハイマー病の進行

時間経過

→

認知低下

↓

ADと臨床症状の関係

AD

のMCIから軽度の段階で，

ADと臨床症状の関係

ADの初期（MCI，軽度の段階）における

病態の特徴を考慮して，CｈEIを選択する。 _↓

ADと臨床症状の関係

AD

の初期において

①アセチルコリンの低下

②ニコチン受容体の低下

ADと臨床症状の関係

AD

の初期の①アセチルコリンの低下，

②ニコチン受容体の低下による症状を

把握し，①および②と関係する症状の

ADと臨床症状の関係

ADと臨床症状の関係

ADと臨床症状の関係

AD

の初期において

_{①アセチルコリンの低下}

②ニコチン受容体の低下

ADと臨床症状の関係

* Hori K, et al.: neuropsychobiology. 2011.

** 堀宏治ら.: 精神科治療学. 2010

*** Konishi K, et al.: Psychogeriatrics. 2010.

アルツハイマー病の薬物療法

アルツハイマー病の薬物療法

脳内のCAT，ChEのバランスとACh

CAT ChE

CAT：アセチルコリン生成系酵素 ChE：アセチルコリン分解酵素

Wieland DM:,Ann Neurol,40(3),399-410(1996)

CAT ChE 正 常

CAT

ChE

Burden of

AD

Burden of AD CAT ChE ChEI ADのMCIの時期にChEI投与

BuChE Burden of AD

ACh

Burden of AD ChEI+BuChEI ADの軽度の時期にChEI+BuChEI投与 ChAT ChE BuCh E

ADと臨床症状の関係

AD

の初期において

①アセチルコリンの低下

②ニコチン受容体の低下

ADと臨床症状の関係

うつ，不安_{→易怒性，幻覚・妄想}

_{として表現される。}

Konishi K, et al.: Psychogeriatrics. 2009.

抗認知症薬の使い分け

易怒性優位 ：ガランタミン*

アパシー優位 ：ドネペジル アパシーが著明 ：リバスチグミン

* Hori K. et al.: J New Rem Clin. 2012.

堀 宏治ら: Medical Practice. 2012.

ADおけるChEIの投与

本報告における参考文献

（1） Konishi K., et al.: Psychogeriatrics. 2009; 9: 11. （2）堀 宏治.他：クリニシャン. 2010 ; 57: 30.

（3）堀 宏治.他：精神科治療学. 2010 ; 25: 531.

（4）Konishi K., et al.: Psychogeriatrics. 2011; 10: 34.

（5）Hori K., et al.: J Neuropsychobiology. 2011; 63: 147. （6）Hori K., et al.: J Addict Res Ther. 2012 S5:

http://dx.doi.org/10.4172/2155-6105.S5-002. （7）Hori K., et al.: J Autaciods. 2011, S4:

http://dx.doi.org/10.4172/2161-0479.S4-001. .

（8） Hori K., et al.: J New Rem Clin. 2012; 61: 1304. （9）堀 宏治.他：Medical Practice. 2012; 29: 720.

（10）Hori K., et al.: J Alzheimer Dis Parkinsonisim. 2012,

本報告における参考文献：未来

（1） 現在投稿中の論文あり。 （2） 現在研究中の論文あり。