前立腺癌に対するactive surveillance-cons

前立腺癌に対するactive surveillance‑cons

著者 北川 育秀, 並木 幹夫

雑誌名 泌尿器外科 = Japanese journal of urological surgery

巻 23

号 4

ページ 551‑555

発行年 2010‑04‑01

URL http://hdl.handle.net/2297/40313

泌尿器外科　2010年

23（4），　551　Av　555

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前立腺癌に対するactive　surveillance cons

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　　　　北川　育秀　並木　幹夫

金沢大学大学院医学系研究科集学的治療学（泌尿器科）＊

要旨：前立腺癌に対するactive　surveillance（AS）の問題点について，多面的に検討した。臨 床的な問題として，適応基準が確立していないこと，癌の進行をモニターできる経過観察方法 が確立していないこと，遅延治療での長期の治療効果が不明であることなどが挙げられる。患 者の心理的な問題として，癌を治療していない不安感があり，医療者側では遅延治療が奏功し ないときの後悔の感情が考えられる。社会的な問題として，ASが前立腺癌治療に対する誤解 を招く懸念がある。現時点でのASの標準化は時期尚早であり，知見を蓄積した上での再検討 が望まれる。

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前立腺癌，PSA監視療法

　National　Comprehensive　Cancer　Network

（NCCN）1）あるいはNational　Cancer　lnstitute

（NCI）患者用癌情報PDQ⑬2）のガイドラインで は，低リスク限局性前立腺癌の治療として，根治

的前立腺全摘除術放射線療法PSA監視療法

（active　surveillance：以下，　AS）を推奨している。

早期癌という視点から手術，放射線療法による根 治目的の治療を推奨する一方，進行が緩徐である

ことが多い前立腺癌での過剰医療を懸念し，AS が適する症例の存在を考慮している姿勢がうかが える。しかし，米国の前立腺癌統計データベース

であるCaPSUREでの検討では，1999年から

2004年の間に診断された限局性前立腺癌1，886例 中310例（16．4％）がvery　low　risk　group（表1）

であったが，ASが選択されていたのはそのうち の9．0％に過ぎなかった（図1）3）。最近の検討で

Active　Surveillance　for　Prostate　Cancer　一　cons Yasuhide　Kitagawa　and　Mikio　Namiki

Department　of　lntegrative　Cancer　Therapy　and　Urology，

Kanazawa　University　Graduate　School　of　Medical　Science

も，2004年から2006年の間に低リスク前立腺癌 の初回治療においてASが選択されたのは10．2％

に過ぎず，必ずしも推奨されていない内分泌療法 が6．6％に選択されており，ガイドラインとの乖 離がみられる4）。これらの事実は，実際の診療の 場においてはASが治療選択肢として受け入れ難 い状況があることを示している。ASの問題点に ついて，多角的な面から検討する。

key　words　：　prostate　cancer，　active　surveillance

＊金沢市宝町13－1（076－265－2393）〒9208641

　最近，前立腺癌に対するASについての相反す る意見がThe　Journal　of　Urology誌に掲載され た5’6）。否定的な立場では，ASが妥当であるた めの5つの仮定を示し，それぞれについて問題点

を挙げている6）。

　仮定1．診断された癌がinsign而cantあるいは indolent　cancerである

　ASのコンセプトは，1994年にEpsteinらによ り提唱されたinsignificant　cancer7）に対する過剰

医療についての懸念に基づいている。

insignMcant　cancerの診断は，臨床病期，生検所 見，PSAにより行われるが，多くの予測モデル では25％の症例で診断が誤っているとされてい る。これらの予測因子を用いてASの適応を決定

泌尿器外科　2010年4月号

表1insignificant　cancerおよびvery　low　risk　cancerの定義とAS臨床試験：の患者選択基準

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図1　限局性前立腺癌のリスク別治療法（米国CaPSUREデータベース，

　　3より引用）

1999年～2004年，文献

すると，4人に1人は誤った治療をされることに なる。また，日本でのASについての多施設共同 研究8）を含めて，施行されているAS臨床試験の 患者選択基準がプロトコールにより異なってお

り，Epstein　surveilance　criteriaを正確に反映して いないのも混乱の原因となりうる（表1）8～11）。

　仮定2．癌の進行が信頼を持ってモニターできる 　現在，ASのフォローアップに関して統一した 方法はなく（表2）u），癌の進行を予測するため に行われる臨床検査（PSA，　PSA　kinetics，直腸 診），画像検査（TRUS，　MRI），再生検の所見は いずれも信頼性を持ったものではない12’13）。手 術例と経過観察例を比較した唯一のrandomized trial　studyでは，経過観察群においていずれの PSA　kineticsを用いても癌の進行を予測できな

かったと強調している14）。

　仮定3．癌が進行しても，その時点で治癒可能 である

　前立腺全摘除術の標本を用いてASの適応基準 と病理結果を検討した報告では，39～56％の症 例がmisclassificationであったとしている15）。こ れらの中には治癒不能な症例が含まれる可能性が あり，そのような症例に対して遅延療法が行われ る場合，内分泌療法を含めた2次療法についても 考慮する必要があるが，長期に観察された報告は

ない。

　仮定4．治療は全く行われないか，有意に遅ら されるべきである

　ASを施行する症例では，可能な限り治療を避 け，治療による不利益を受けないことが前提にな

っている。しかし，およそ25％の症例ではAS

この割合は年ごとに増加すると考えられる。現状 では，10年を超えるフォローアップの報告がな

表2AS臨床試験のフォローアッププロトコール

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TRUS

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Every　3　mo　for　2　yr，　At　12－18　mo　Optional then　every　6　mo

if　PSA　level　is　stable PRIAS　study　（Roderick）　iO） Every　6　mo　for　2　yr，　Every　3　mo　for　2　yr，

then　every　l　yr　then　every　6　mo

At　1，　4，　7，　10　yr　No　mention

Japan　（Kakehi）　8） Every　6　mo Every　2　mo　for　6　mo，　At　1　yr then　every　3　mo

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図2　AS臨床試験の生存率曲線（文献18より引用）

　　A：全生存率，B：癌特異的生存率

く，遅延治療の必要性について長期間にわたって 予測することが出来ない。

　仮定5．遅延治療の症例において，診断時に即 時治療を選択した群と同様の治療結果が得られる 　AS施行中に遅延治療として手術が必要な際に

は，複数回の生検や病理学的なup－grading，　up－

stagingにより技術的な困難さが予想されるが，

それについてのデータはそろっていない。ASの 最初の段階において癌が進行していないという所 見は患者のみならず医療者にも満足感を与える が，生物学的には癌は自然史に従って進行してい る可能性があり，遅延治療群での治療リスクにつ ながると思われる。

　以上，ASが成立するための仮定は現時点では

根拠に乏しく，一般診療の場においてガイドライ ン的に受け入れられるには時期尚早の印象が否め

ない。

1　患者心理の問題

　医療保険やスクリーニングのシステムからも比 較的ASが受け入れられやすいと考えられる米国 でも，一般診療においてASが選択される割合は 低い（図1）3’4）。患者が癌を告知された状態で，

何も治療を開始しない不安感を抱くことが原因の 1つと考えられる。ASを選択した場合でも，フ

ォローアップ期間中の検査と方針選択の繰り返し がストレスとなり，そのことが治療開始の理由に なり得る。Patelらは，　AS症例88例中7例（7．95

％）において病勢の進行がないにも関わらず，患

者の不安感から治療を開始したと報告してい

る16）。CaPSUREでは，1999年から2002年の間，

前立腺癌患者に対するアンケート（Fear　of

る不安について検討したが，AS例において治療 開始の要因になったのが，PSA　velosityの高値 と並んで不安感の変化であったと結論づけてい

る17）。

　ASを継続するにあたって12ヵ月から18ヵ月

ごとの前立腺生検が必要とされるが（表2）11），

フォローアップが長期間になれば，複数回の生検 による合併症についての危惧が生じるとともに患 者の精神的負担が増強することが予想される。

ASは長期に継続することが前提の方針であり，

フォローアップ期間中の患者の心理面にも十分留 意することが必要である。その点についての検討 はまだ少なく，現在施行されているAS臨床試験 のプロトコールには加味されていない。ASが標 準的に施行されるためには患者が安心できるプロ トコール作成が必須であり，プロトコールが患者

泌尿器外科2010年4月号

表3国別の前立腺癌死亡率変化（文献19より引用）

・　PSAスクリーニングの普及に伴うと思われる死亡率減少が認められるグループ 　　一　アメリカ，カナダ，フランス，ドイツ，スペイン，イタリア，スイス

・　今後死亡率減少が期待できるグループ

　　ーオーストラリア，ニュージーランド，オーストリア，フィンランド，オランダ，ノルウェー，イギリス，

　　　　ハンガリー，スロバキア，イスラエル，シンガポール，スウェーデン，ポルトガル

・　PSAスクリーニングの普及が不十分と考えられるグループ

　　一　日本，韓国，香港，ベルギー，デンマ・一・ク，ギリシャ，アイルランド，ブルガリア，チェコ，ベラルーシ，

　　　　ウクライナ，ロシア，ルーマニア，ポーランド，アルゼンチン，チリ，キューバ，メキシコ

心理の面で受け入れられないとすればASのコン セプト自体を見直す必要が生じる。

ll　医療者心理の問題

　最近，大規模なAS臨床試験の結果が報告され た18）。この報告では，450人の患者を1年から 13年（中央値　6．8年）フォローアップし，癌特 異的10年生存率が97．2％（癌死亡数：5例）で あったとしている（図2）。この成績を見ると良 好であり，この研究はsingle　arm　studyであるが，

仮にactive　treatment群とのrandomized　study であっても遜色ない成績かもしれない。ただし，

注意すべき点は，これらの死亡例は“診断当初は 治療されていない”ということである。医療者側 として，診断時に治療を開始せず，途中からの治 療で奏功せず，遂には死亡してしまう症例を経験 するというのは倫理的にも心理的にも問題ではな いだろうか。このような症例は，診断時から治療 を開始しても予後不良である可能性があるが，標 準的治療を施行していれば少なくとも医療者側の 後悔はない。また，死亡症例中に治療拒否症例が 2例あったと記載されている。詳細は不明だが，

これらの症例については，診断時に説明された ASの有用性と治療の不利益についての情報が，

治療に対する嫌悪感とASに対する期待感を増大 させた可能性がある。ASを選択すると，医療者 側，患者側の両方が“できるだけ無治療で経過観 察を継続したい”という希望を持つようになり，

治療開始に躊躇するであろうことは容易に想像で

きる。

　一般診療の場においてASの選択率が低くなる 原因として，医療者側の心理から生まれる“総論 では賛成だが，各論では反対であり，自分の症例 には採用しない”というような立場が考えられる。

ASが標準的に受け入れられるためには医療者の

心理的負担を軽減する確かな根拠が必要であり，

根拠を得るのはASの治療としての特殊性ゆえ困 難であると言わざるを得ない。

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　ASのコンセプトが生まれた背景には，　PSAの 普及に伴う限局性前立腺癌患者の増加があると思 われる。米国では50歳以上の男性の75％は少な くとも1回はPSA検：診を受診しており，このよ うな状況下ではfavorable　risk　cancerに対する過 剰医療の懸念が生じうることが想像できる。社会 的にも，中高年男性がPSAと前立腺癌について 十分理解し，診断治療を含めた様々な診療オプシ

ョンを検討できる土壌がある。しかし，日本にお けるPSA暴露率は未だに低い水準であり，　PSA スクリーニングの普及に伴う死亡率減少効果の恩 恵を受けていない（表3）19）。日本においては一 般中高年男性に対してPSAと前立腺癌について の十分な理解を期待できないのが現状である。こ

の状況でASが標準的に施行されるようになる

と，ASの表層だけがとらえられ，“前立腺癌は 治療の必要がない癌である”＝“PSA検診によ る早期診断は必要ない”というような誤解が生じ かねないし，ともすればセンセーショナルなニュ ースを好むマスコミによって誇張して報道される おそれがある。これは社会的に非常に危惧される 事態であり，ASの特殊性がもたらす問題と考え

られる。

　限局性前立腺癌に対する治療には避けられない 不利益が存在し，それらによりASの有用性が強 調されている側面がある。しかし，解剖学的な理 解や機器の進歩により手術および放射線療法にお

ける治療の不利益は小さくなってきており，内分 泌療法についての知見も蓄積してきている20）。

もはや，治療の不利益という点でASの有用性を 語る時代ではなくなってきている。欧米で進行し ている臨床試験餉。）を含め，今後も知見が蓄積 していくだろうが，結果を全体の死亡率等でとら えるのではなく，個々の症例で見て，“ASが真 に有効な限られた症例”を探る努力が必要である。

ASが標準的に施行されるには，この限られた症 例を対象とした厳格な適応基準とフォローアップ のプロトコール作成が必須であり，社会に認知さ れなければならない。現在の状況でのASの標準 化は時期尚早であり，むしろ，未来のテーラーメ ード医療環境の実現を目標とするべきである。

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