うっ血性肝線維症における伊東細胞の形態学的変化

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うっ血性肝線維症における伊東細胞の形態学的変化

鳥取大学医学部病理学第二教室(主任市原間一教授) 鳥取大学態学部内科学第一教室(主任真柴裕人教授)

足 立 正 光

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高度の漫性心不全患者の肝にはしばしばうっ血 と小葉中心性の線維化がみられ， ときにはグリソ ン鞘を取り閤む練維帯を形成し， うっ血性ないし 心臓性肝硬変症と呼ばれる像を呈する21) このと き小葉内の線維化は肝細胞の壊死による綿綿椋維 の凝集だけではなく新たな

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の産生がお こっているとされている10)19)29) しかしこのよう な病態でいかなる細胞が

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合成に関与す るかは不明でbあった.最近，小葉内の

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合 成細胞としての伊東細胞の働きが重要視されてい る2)8)11) 13)14) 15)27) 伊東細胞は晴乳類の肝の

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腔にある細胞で通常はビタミンAの貯蔵や類洞の 支持といった働きをもつが，アルコール性肝線維 症13)15)や四塩北炭素樟害肝の線維化1山4)等の病態 では細胞質の構造を

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合 成を行なうと考えられている.しかしうっ血肝の 線維佑においては伊東細胞の働きを検索した報告 はほとんどなし今回の実験の目的はこの点を明 らかにすることにある. 実 験 的 う っ 血 肝 作 製 法 と し て 以 前 か ら 絢 腔 内叩9)や肝と横隠膜の間10)18)で下大静脈を狭窄さ せる方法が行なわれてきたが，いずれも手技的に

うっ血肝における伊東細胞の形態学的変化 17 慣雑で成功率も低<，また線維化をきたすまでに 長期間の観察を要した.今回の実験ではNayakl8₎ らの方法に準じるが，より短期間かつ確実に線維 化を生じるよう一部改良した下大静脈狭窄法を行 なった. 材料と方法 実 験 動 物 に は 体 重150-200gのWister系 雄 性 ラットを用い， 24時間の絶食の後ベントパルビタ ール20-30mg/kgを腹腔内に注入して麻酔した.腹 部を正中切開した後，背部に10mlのディスポシリ ンジを置き肝鎌状間膜を切離すると下大静脈が露 出した.これに絹糸をかけ外径1mmのポリエチレ ンカテーテルを添えてしっかりと結染した後，カ テーテルを抜去すると下大静脈の径は元の径の約 1/4となった.腹壁を筋層，皮膚の 2層で縫合し手 術を終了した.各操作は無菌的に行ない，出血量 も軽微であった. 手術24時間後， 48時間後 7日後 6週間後に ラットの肝を摘出し以下の手技にしたがって観察 した.まず光顕的観察のため肝を10%緩衝ホルマ リン液によって濯流閤定し，左内側葉12)から組織 を切り出し，パラフィン包埋の後へマトキシリン ーヱオジン (HE)染色・鍍銀染色を行なった.問 時に腎・牌を10%緩衝ホルマリン液で浸漬由定し HE染色をした.次に電顕的観察のために肝を1.5 %グルタールアルデヒド液で濯流固定し，産ちに 左内側葉から

1

mm角に組識を切り出し1.5%グル タールアルデヒド液で浸漬臨定，0.lMI)ン酸緩衝 液で洗浄後， 1

%

4酸化オスミウム液で後国定し た.回定後エタノール上昇系列で脱水，酸イじフ。ロ ピレンで透徹し， EPON812樹脂に包埋した.超薄 切した切片を，酢酸ウランとクエン酸鉛で2重染 色し，透過型電子顕微鏡(お立H-300型)で観察 した.続いて蛍光顕微鏡での観察のために，同様 の手術をした一群のラットに屠殺 2逓関前にビタ ミンA132万 IU/kg27)を分割して皮下投与した.10 %緩衝ホルマリン液で肝を固定後，マイクロスラ イサー (DOSAKAEM CO.)で厚き30μmに薄 切し，波長330nmの紫外光の蛍光顕微鏡で観察し た 結 果 構造が強調されていた. うっ凪6j畳間では肝表面 は凹凸不整で、，灰白色の結合組織によって比較的 微細な結節を作っていた(図2). しばしば大網が 癒着していた.

2

.

光学顕微鏡所見 うっ血24時間では，中心静脈と周囲の類洞は著 明に拡張し，一部の中心静脈近傍で肝細胞が巣状 に壊死し，出血と好中球・組織球の浸潤を認めた. 肝細胞の空胞変性がぴまん性に認められた(岡 3) .鍍銀染色では壊死部の糠維形成は見られなか った. うっ血48時間では，壊死部の縮胞浸潤は減 少し結合組織が増加していた.肝細胞の空胞変性 も見られなくなった.新たな肝細胞壊死は見られ なかった.鍍銀染色ではやはり線維の増加は見ら れなかった. うっ血7日間では，壊死の部分が結 合組織で置換され女子中球，組織球はほとんど見ら れなかった(図4). またこの結合組織の周囲や中 心静脈周囲で類洞外への多数の赤血球の浸出が見 られた.鍍銀染色では中心静脈周囲の結合組織で は躍原線維が密に集まり，周囲の類洞患の細網線 維も増加していた. うっ血6週間では，中心静脈 周囲の結合組織は拡張し，隣接する中心静脈問を 結ぶ、ように伸び¥小葉を分割するようになった(図 5) .場所によっては結合組識がグリソン鞘を取り 囲み，いわゆる反転小葉像21)を呈する部分も認め られた(図6).炎症細抱浸潤はほとんど見られな かった.鍍銀染色では結合組織内で謄原線維が著 しく発達していた. 腎・牌の組織にはいずれも異常所見は見られな かった.

3

.

蛍光顕微鏡所見 うっ血24時間ではビタミンAの蛍光は肝小葉 内に均等に分布していた.うっ血7日間では，中 心静脈周屈に新たに生じた結合組織内にビタミン Aの蛍光が密、集していた. うっ血6週間では，拡 張した結合組織に沿って蛍光が帯状に密集してい た(図7).

4

.

電子顕微鏡所見 うっ血24時間では巣状壊死部は肝細胞の崩壊産 物や赤血球・女子中球・マクロファージで占められ ていた.壊死部周囲では Disse腔の拡張，肝細胞の 徴繊毛の減少と空胞変性が見られた.伊東細胞の 密度，形態ともに異常は見られなかった. うっ血 1.肉眼所見 48時間の壊死部はマクロファージが主となり，肝 うっ血24時間では肝は暗赤色調で腫大し，小葉 細胞の崩壊産物や赤血球は貧食され，減少してい

図1.手術中のラット肝の肉眼像 肝と横隔膜の間で下大静脈に絹糸をかけている. 図2.うっ血6週間のラット肝の肉眼像 肝表面はうっ血し，明瞭な結節構造が見られる. 図3. うっ血24時間のラット肝の光顕像 中心静脈近傍の巣状壊死と好中球の浸潤が見られる.周囲の肝細胞は空胞変性している. HE染色X400 図4. うっ血7日聞のラット肝の光顕像 壊死部分が結合組織に置き換えられている.肝細胞の変性はみられない.類洞周囲に赤血 球が浸出している. HE染色X400

うっ血肝における伊東細胞の形態学的変化 図5.うっ血6週間のラット肝の光顕像 中心静脈をつなぐように小葉内に線維化が進行している. HE染 色X400 図6.うっ血6週間のラット肝の光顕像 中心静脈聞をつなぎ，グリソン鞘を取り囲む結合組織形成が見られる. 鍍銀染色X160 図7.うっ血6週間のラット肝の蛍光顕微鏡像 中心静脈聞をつなぐ結合組織に沿ってビタミンAの蛍光が帯状に集合している. X400 19

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図8.うっ血48時間のラット肝の電顕像 壊死部でbはマクロファージ・好中球の浸潤が著しい. 図9.うっ血48時間のラット肝の電顕像 壊死部の伊東細胞(F)はtransformし，粗面小胞体は拡張し脂肪滴は縮小している. 図10. うっ血48時間のラット肝の電顕像 壊死部周囲のDisse腔でも伊東細胞(F)のtransformが見られる. 図11.うっ血6週間のラット肝の電顕像 小葉中心部はcol1agen線維束と transformした伊東細胞によって置き換えられている. 図12. うっ血6週間のラット肝の電顕像 小葉中心部の伊東細胞(F)は密度を増しcol1agen線維束の間に突起を伸ばしている. 図13. うっ血 6週間のラット肝の電顕像 小葉内のDisse腔にも col1agen線維束と transformした伊東細胞(F)が充満し，類洞と肝 笑質細胞の聞を隔てている.

うっ血肝における伊東細胞の形態学的変化

2

1

た(図

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)，壊死部や周閣の

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腔の伊東細胞は

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し，粗国小胞体が拡張し指肪滴の減少 した線維芽細胞様の形態を示していた(図9，図

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伊東細胞の密度の増加は見られず，

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練維の増生も見られなかった.壊死部周圏の肝細 胞の空胞変性はほとんど消失していた.うっ血7 日開では，中心静脈居間の結合組織は主に

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した伊東細胞の増加を認めた.グリソ ン鞘周屈の伊東細胞には変化を認めなかった.う っ血6週間では，結合組識の部位はほとんど密集 した

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線維束で構成され(図

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結合組織の辺縁では

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線維に 囲まれ萎縮した肝細胞も見られた. 考 察 うっ血肝の実験的モデルについては多くの報告 があり，その中には慢性心不全患者の肝臓とほぼ 同 様 の 組 織 変 化 を 得 ら れ た と す る 報 告 も あ る4)9)10)18)29) しかしこれらの多くは胸腔内で下大 静脈を狭窄させる方法を採っており，手技的に煩 雑で侵襲も大きしそのため強いうっ血が作れず， 組織変化をきたすまでに長期間の観察を要してい た.

Nayak

18_{)らはラットを用い，肝と横隅膜の間} で下大静脈を狭窄させうっ血肝を作成したが，軽 度の線維性変化しか得られなかった.

Kawano

10 ) は家兎の下大静脈をやはり肝と横踊膜の簡で狭窄 させたが，小葉中心性の線維化が見られるまでに

3

0

日を要した.我々は，比較的簡便，短期間かっ 確実に肝の線維性変化を得るために，

Nayak

らの 手技を一部改編し実験を行なった.すなわちエー テル麻酔をペントパルピタール麻酔に替えてより 安定した麻酔状態に寵き，より高度の狭窄を安全 に得られるようにしたことが相違点である. 我々の実験で込は24時間以内に強い細胞浸潤を伴 う小葉中心性の肝縮抱壊死が生じ

7

日後にはこ の部位が結合組織に置き換わった.その後，周囲 の

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腔に肝細胞壊死や縮施設潤を伴わない線 維北が進行した.結合組織に屈まれた肝細胞の萎 縮が見られた.これらの組織変化から， うっ血肝 の線維化は2つの機序に分けて考えるのが妥当と 息われた.すなわち

1

つは急性の循環不全による 肝細胞壊死とその修復機転， もう

1

つはうっ血に よる類滴潤囲の線維化である.極早期の中心性壊 死は

Nayak

らや

Kawano

の 報 告 に は 記 載 さ れ ていないが，臨床で、は心不全患者の急性増悪持に 見られており1)うっ血肝の臨床像をより良〈模し ていると思われる.臨床上，心不全患者の肝臓の 組織変化は心不全の程度や期間とあまり相関しな いが，急性増悪を繰り返す例に強い川とされるの は，このようなこつの機序が重なっているためと 考えられる. 肝小葉内には通常線維芽細胞は見られないので， この部位での

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産生を行なうのはいかな る 細 胞 で あ る か ， に つ い て は 種 々 の 意 見 が あ る叩6)判明.近年は伊東細胞にその起源を求める意 見が多い。

McGee

14 )ら，

Kent

l1)らは西塩先炭素障 害肝の中心性壊死の部位を観察し，まず伊東細胞 と線維芽細胞との両方の特徴をもっ細胞が増加し， 引き続いて

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の沈着が生じることを報告 した.

Enzan

7)はやはり四塩化炭素瞳害肝で一旦伊 東細抱に取り込まれた

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が間質の

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に移行することを報告した.また

Mak

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15 )らはアルコール障害肝において

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沈藩の程度に応じて伊東細胞が粗商小胞体 を発達させ，より強〈線維芽細胞様の形態に変化 したことから伊東細胞が主たる

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産生細 胞であるとした.うっ血肝については

Tanaka

23₎ らが慢性うっ血肝の生検標本において，酵素組織 化学的に伊東細胞の

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合成への関与を推 察しているが，電顕的検索は行なっていない.今 聞の実験ではうっ血48時間後の壊死部位とその毘 屈で伊東細胞はいち早く線維芽細胞様の形態に

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しており，ヲ

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き続いて伊東細胞の増殖 と細胞毘聞の

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の沈着が見られた.

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練維束は多くが伊東細胞の細胞突起に囲ま れており，その分布も伊東細胞との関連を強く疑 わせた.また壊死部においては肝実質細胞や内皮 線胞は壊死崩壊しており，設潤細胞である好中球 やマクロファージには

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合成能力は認め られないので，伊東細胞以外に

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を産生す る細胞は考え難い.一方，壊死部周囲の

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腔の

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の起漉については，

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した伊東 細胞と共に肝実質細胞や内皮細胞も存在するので，

にわかには断定できない.しかし

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の分布 が肝縮胞膜直下や内皮細胞寵下に担局せず拡張し た

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控全体に広がっていることと，伊東綿胞 の特徴的な形態変化と合わせて考えると，やはり 伊 東 細 胞 が

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産生の主たる役割を果たし ていると考えるのが妥当と思われる. 近年，伊東細胞を

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合成 能を活性化させる多くの因子が報告されている26) 大別すると

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代謝物の様に外部からの化学 物質に由来する因子と，マクロファージや

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細胞等由来の内因性の因子に分かれる.アル コール性肝線維症では前者が関与しlぺ 四 塩 化 炭 素障害肝の線維佑は後者が関与する22)と考えられ ている.今回の実験では，極早期の壊死巣には肝 細胞の崩壊と好中球・マクロファージの強い浸潤 が見られるのに対し，その後の小葉内の線維化で は肝細胞の壊死はみられず，ほとんど細胞浸瀦も 見られないまま線維化が進行した.この時，壊死 巣の線維化は四塩化炭素障害肝と同じく，マクロ ファージ等の炎症細胞由来の国子が伊東細胞を活 性化させて

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を産生させると考えて良い と思われる. しかし後者の肝細胞の壊死を伴わな い

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腔の線維化についてはいずれの因子も当 て は ま ら な い . し か も う っ 血

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時 開 で す で に

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腔内の伊東細胞の

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が見られるこ とから，極早期から持続して作用している国子で あると思われる.うっ血肝に見られるこのような

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腔の線維化は他の痛態における線維化に比 べ特異的であり，

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l9_{)らはこれを静脈圧の上} 昇に対する妨御機構であろうと考えたが，線維イじ を起こす因子については不明で、あると記載してい る.問中23)24)らは肝の様々な病態において，線維蛋 白合成を

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足す因子として局所の循環異常による

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な環境を挙げるとともに， うっ血肝にお いては局所の類洞圧の上昇が重要な役割を果たす のではないかと述べている.

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は心不 全を伴わない慢性肺疾患による低酸素症患者で肝 機能を詳細に調べ，低酸素症のみでは肝機能障害 を来さないと報告している.今回の実験では小葉 中心部の拡張した類潟周囲で線維化が進行してい るのが見られた.このことから我々は， うっ血に よる局所の類洞圧の上昇，ないしはそれによる機 械 的 伸 展 が 直 接 伊 東 細 胞 に 作 用 し て

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合成を促進する可能性を 提案したいと思う.

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5 )らは機械的伸展が線 維芽細胞の

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合成を促進することを報告 しており，線維芽細胞と近縁の細胞ないし前駆細 胞であるとされる伊東組胞にも同様の性費がある と考えることは十分に合理的で、あると思われる. 今 後 は う っ 血 肝 よ り の 分 離 培 養 に よ っ て

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した伊東細胞の特性を検討する必要がある であろう. 結 語 ラットに実験的にうっ血肝を作成し， うっ血肝 の線維イちにおける

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産生細胞について検 討した. 1.ラットの下大静脈を径約1rnrnに狭窄すると， 6週間でいわゆる心臓性肝硬変症の組織像が得ら れた. 2. うっ血肝の線維化は2種類の経過で進行した.

1

つは急性期の小葉中心性壊死とその修復， もう

I

つは慢性期の壊死部周聞の

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腔の線維化で ある. 3. 上記の 2つの経過において，いずれも線維化 をきたす部位の伊東綿胞が線維芽細胞様に細胞形 態を変化させていた.

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うっ血肝糠維症の

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産生細胞として， 伊東細胞が大きな役割を果たしていると思われた.

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合 成能を促進する因子として類栴庄の上昇とそれに よる機械的伸展が考えられた. 稿を終えるにあたり、御指導御校閲頂いた鳥取大学 医学部病理学第二教室市原同一教授、問内科学第一教 室真柴裕人教授に深謝致します。また直接御指導頂い た島根医科大学動物実験施設権問辰夫助教授並ぴに、 鳥取大学医学部病理学第二教室秋吉英雄助手、豊島盛 久技宮をはじめ教室長各位に厚〈御礼申し上げます。 なお本論文の要旨は第80西日本病理学会総会、第23 回日本臨床電子顕微鏡学会において発表した。 文 献

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