選択的ノルエピネフリン増強作用を有するテトラヒドロイソキノリン誘導体の合成と構造活性相関

/

転向式G 愉

_x

_‘ 日 録 報 告 訴 号 乙 薬 第

斗

?

-g J 氏 名

樫 本 稔 留

伊(¥'[愉文題目 公刊論文

選択的ノルエピネプリン増強作用を有するテトラ

ヒドロイソキノリン誘導体の合成と構造活性相関

Resolution， Absolute Stereochemis町，加d，Enantioselectivity of 2・Methyl-4-phenyl-l，2，3， 4 -tetrah ydroisoquinolin・4・01(PI-OH)，

Masaru Kihar Mi，a noru Kashimoto， Shigeru Kobayashi， Yuldo Ishid，aHideki Moritold， and Zenei Taira，

よMed.Chem.， 33 (8)， 2283・2286(1990).

A New Intramolecular Barbi町 Reactionof N-(2-lodobenzyl)phenacylarnines: A Convenient Synthesis of 1， 2， 3， 4-Tetrahydroisoquinolin-4-01s，

Mぉ 訂uKiha Mir，a noru Kashimoto， Yoshimaro Kobayashi，加dShigeru Kobayぉhi， Te伺hedronLett.， 31(37)，2283・2286(1990). A Convenient Synthesis of 4・Substitutβd1，2，3，4・Tetrahydroisoquinolin-4-01sby a Novel Jntramolecular Barbier Reaction and by an Insertion Reaction: Reaction Scope and Limitations， M出 訂uKihar Mi，a noru Kashimoto，加dYoshimaro Kobayashi， Te伺hedron，48 (1)，67-68(1992). Diastereoselective Synthesis and Optical Resolution of 3， 4ふlbstitutedTetr油ydroisoquinolin斗 ols， Masaru Kihar，aMotoki Ikeuchi， Kaori Jinno， Minoru Kashimoto， Yoshimaro Kobayashi，加d Y oshimitsu Nagao，

Tetrahedron，49 (5)， 1017-1024(1993).

New Norepinephrine Potentiators: Synthesis and Struc加re-ActivityRelationships of a Series of 4 -Phenyl-1， 2， 3， 4・tetrahydroisoquinolin-4-01s，

Masaru Kihara， Minoru Kashimoto， Yoshimaro Kobayぉhi，Yoshimitsu Nagao， arx:l Hideki Moritoki，

Chem. Pharm. Bull.， 42 (1)，67・73(1994).

公刊参考論文

A New S ynthesis of 7， 12・Dihydro-12・phenyl-5H-6，12・methanodibe回 [c.f)azocinesviaN-Benzyl-1， 2， 3， 4・te町ahydro-4-phenylisoquinolin-4・ols，

Mas紅uKihara， Minoru Kashimoto， Yoshimaro Kobayashi， and Yoshimitsu Nagao， HeterocycJes， 34 (4)， 747・756(1992).

様式7 、_、 論 文 内 容 要 旨 報 告 番 号 ￨ 乙 薬 第 斗 ? 号 氏 名

樫 本 稔 留

以 上 の よ う に 合 成 し た 種 々 の P

トOH

誘 導 体 の NE増強作用を

検 討 す る こ と に よ り 、 以 下 の 構 造 活 性 相 関 を 明 ら か に す る こ と

ができた

。

1

.

2

位の窒素原子上の置換基は、メチル基が最適である。

2

.

3

位 の 置 換 基 は 活 性 を 低 下 さ せ る

。

3

.

4位の水酸基が重要な働きをしている。

4

.

4

位 の フ ェ ニ ル 基 も 重 要 で あ る

。

こ の フ ェ ニ ル 基 上 の 置

換基としては、

4

位に不対電子を有するものが良く、

中でも 4

-

クロロ基が最適である。

以 上 の 結 果 か ら 、 最 も 強 い 活 性 を 有 す る 4-ク ロ ロ フ ェ ニ ル 誘

導 体 (

l

b

)

を見出すことができた

。

また、 PI-OH(la)及 び 4

-

ク ロ ロ フ ェ ニ ル 誘 導 体 (

l

b

)の光学

活 性 体 の 作 用 に は 、 非 常 に 高 い エ ナ ン チ オ 選 択 性 が 認 め ら れ た 。

すなわち (

1

a)

及 び (lb) とも R-(+)-体は NE増 強 作 用 を 示 し た

が

、

s

-

(

-)-体には増強作用も抑制作用もみられなかった。

本 研 究 で 見 出 さ れ た R-(+)-(la)及 び R-(+)-(lb) は

、 NE取り

込 み 機 構 を 研 究 す る た め の 重 要 な 化 合 物 と な る こ と が 期 待 さ れ

る

。

ま た 、 最 も 活 性 の 強 か っ た (

l

b

)

には抗うつ薬の一次スクリ

ー ニ ン グ で あ る ラ ッ ト 強 制 水 泳 テ ス ト に お い て デ シ プ ラ ミ ン の

10

倍 の 活 性 が 認 め ら れ た こ と よ り 理 想 的 な 抗 う つ 薬 の 候 補 と な

ることが期待される

。

学位論文題目

選 択 的 ノ ル エ ピ ネ フ リ ン 増 強 作 用 を 有 す る テ ト ラ

ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン 誘 導 体 の 合 成 と 構 造 活 性 相 関

内容要冨

う つ 病 は ご く あ り ふ れ た 病 気 で 、 そ の 発 生 率 は 全 世 界 で

3

%

といわれ、さらに増加しつつある

。

近 年 、 こ の う つ 病 治 療 薬 と

し て 、 よ り 選 択 的 な モ ノ ア ミ ン 取 込 み 阻 害 作 用 を も っ 薬 物 の 出

現 が 望 ま れ 、 開 発 さ れ て い る

。

最 近 、 フ ェ ナ シ ル ア ミ ン 誘 導 体

(2a)

の零価ニ

ッ

ケル錯体を用

いる

1

ステップの反応により、

2

-

メチルー

4

-

フェニルー1.

2.3.4-テトラヒドロイソキノリンー

4-

オール (PI-O

H)

(

l

a

)が 合 成 さ れ

た 。 こ の (l

a

)

に は 、 選 択 的 な ノ ル エ ピ ネ フ リ ン (NE)取

り

込み

阻 害 に よ る 増 強 作 用 が 認 め ら れ 、 理 想 的 な 抗 う つ 薬 と な る 可 能

性が考えられている。

著 者 は 、 こ の 興 味 あ る 化 合 物 (l

a

)

に 着 目 し 、 そ の 構 造 活 性 相

関 を 明 ら か に す る と と も に 、 よ り 活 性 の 強 い 薬 物 の 創 製 を 目 指

して本研究を行った。

まず、 PI-OH誘 導 体 を 効 率 良 く 合 成 す る た め に 、 零 価 ニ ッ ケ

ル 錯 体 を 用 い る 方 法 の 欠 点 で あ っ た 収 率 面 で の 改 良 に 着 手 し た

。

その結果、 n-ブ チ ル リ チ ウ ム を 用 い た N-(2・ヨードベンジル)フ

エ ナ シ ル ア ミ ン 誘 導 体 の 分 子 内 Barbier反 応 に よ る 好 収 率 で 新

規 な 合 成 法 を 見 出 し 、 種 々 の PI-OH誘 導 体 を 合 成 す る こ と が で

き た 。 ま た 、 こ の 反 応 及 び 零 価 ニ ッ ケ ル 錯 体 を 用 い る 方 法 の 適

用 範 囲 に 関 す る 知 見 を 明 ら か に し た

。

次に、 PI-OHの NE増 強 作 用 に 対 す る エ ナ ン チ オ 選 択 性 を 明

らかにするため、

(1a)

の光学分割を検討し、

}II

貢相キラルカラム

(

D

a

i

c

e

l

Chiralcel OJ)

を用いた HPLCに よ り 達 成 す る こ と が

できた。光学活性体の絶対構造は、 CDス ペ ク ト ル の 励 起 子 キ

ラリティー法により、

R-(

+

)

ー

(1a)

及 び

S

ベー)ー(1

a)

と推定し、

(

+

)

ー(

1a

)

methiodideの X 線 解 析 に よ り 確 認 し た

。

この方法を

ー 〆

l h

_、

刃

C

L

﹂

α σ

a: R=H， b: R=Cl

0

01

R

選 択 的 ノ ル エ ピ ネ プ リ ン 増 強 作 用 を 有 す る テ ト ラ ヒ ド ロ

イ ソ キ ノ リ ン 誘 導 体 の 合 成 と 構 造 活 性 相 関

1 998

年

③

選 択 的 ノ ル エ ビ ネ プ リ ン 増 強 作 用 を 有 す る テ ト ラ ヒ ド ロ

イ ソ キ ノ リ ン 誘 導 体 の 合 成 と 構 造 活 性 相 関

目次 理 論 の 部 緒 言 ・・ーーーーー~--~-~~-~~ーーーーー・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 第 1章 1，2，3，4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4-オール誘導体の合成…一一一一一一一一一一一一..3 第 1節 4-フ ェ ニ ル 1，2， 3， 4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4-オール誘導体 の 合 成 に 関 す る 従 来 の 研 究 概 要 と 著 者 の 合 成 方 針 …一一一一一一一一一一一一一一一一一一一 3 第 2節 分子内 Barbier 反応による PI-OH の合成 ………一一一一一一一一一一一一一一一一一..5 第 3節 零 価 ニ ッ ケ ル 錯 体 を 用 い る 挿 入 反 応 な ら び に 分 子 内 Barbier 反 応による 1，2， 3， 4 テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン 4-オール誘導体の

合 成 . Reaction scope and limitations … ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ーー...・E・...7

第 1項 2-メチル-4-フ ェ ニ ル-1，2，3，4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4 -オ ー ル 誘 導 体 の 合 成 一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一 7 第 2項 2位 置 換 4-フ ェ ニ ル-1，2，3，4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4 -オ ー ル 誘 導 体 の 合 成 ………一一一一一一-~---一一一一一一一~-- --__.-一一一一一一一一一一一一一一一一一一.

1

0

第 3項 3，4置 換 2-メチル-1，2，3，4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4ーオ ー ル 誘 導 体 の ジ ア ス テ レ オ 選 択 的 合 成 一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一 12 3 -1 3，4置 換 2-メチル-1，2，3，4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4 -オ ー ル 誘 導 体 の 合 成 ………一一一一………一一一…………一一一一一一一.12 3 -2 3，4.置換 2メチル 1，2，3，4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4 -オール誘導体の立体構造一一一一一一一一一一………一一一……一一一一……一一一……… 14 第4項 4-ア ル キ ル-1，2， 3， 4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4ーオール誘導 体 の 合 成 ……・………一一一一一一---~-ー一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一

1

5

第 4節 4-ア リ ー ル-1，2，3，4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4ーオール誘導体 の 4-ア リ ー ル-1，2，3，4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン 誘 導 体 へ の 変 換 ………一一一---_.._---_.._---_...._-_.._-_.._---一一一一一一一一一一一一一…一一一一一一一一一一一一..17

第 5節 小 括 ………一一一一………一一一一一………一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一 18 第 2章 PI-OH及びその誘導体の光学分割と絶対構造の決定………・…ー……...・H ・-一一一 19 第 1節 2-メチルー4-フ ェ ニ ル

-

1

，2，3，4ーテ トラヒドロイソキノリン-4-オ ール(PI-OH)の 光 学 分 割 一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一 19 第 2節 光 学 活 性 2-メチル-4-フ ェ ニ ル-1，2，3，4-テトラヒド口イソキノ リン 4-オ ー ル(PI-OH)の絶対構造の決定………一一一一一一一一……一一一… 22 第 3節 4ークロロフェニル誘導体の光学分割と絶対構造の決定一一一一一一一一一一一一一一一一 28 第 4節 trans-3，4置換誘導体の光学分割と絶対構造の決定…………一一一一一一…一一 29 第 5 節 小 括 一一一一一一一一一一一一一一ーーーーーーーーーーーーーーーーー・ーーーーーーーーー・ー---ーーーーーーーーーーーー...ーーーーーー・ーーーーーー---・・・ーーーーーーーーーーーーー・ーー・ーー...31 第

3

章 PI-OHの 構 造 活 性 相 関 一一一一一一一一一一一一一一一一一一一ーーー・ー・ーーーー・・・・ー・・ー・・ー・・・・・・・・・・ー・・ーーーーーーーー・ーーーーーー・ーー・ーーー.

3

2

第

1

節 著者の研究方針一………一一一一一一一一一一一一一一…………一一一………

3

2

第 1項 置 換 基 効 果 に よ る 構 造 活 性 相 関 一一一一一一一一---一---一一一一一一一一一一一一一一

3

2

第 2項 光 学 活 性 体 の 薬 理 作 用 と Easson-Stedman の 仮 説 …H ・H ・-………一 34 第 2節 構 造 活 性 相 関 を 検 討 す る 上 で の PI-OII誘導体の合成…一一一一一一一………一一一一一 35 第 1項 N 置 換 誘 導 体 の 合 成 一一…一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一………一一一……一 35 第 2項 lーメチル誘導体の合成一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一…一一一一一一一…………ー… 36 第

3

項 0-メ チ ル 誘 導 体 の 合 成 一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一 36 第 3節 PI-OH誘 導 体 の NE増 強 作 用 ………一一一一一一一一………一一一一一一一一… 37 第4節 光 学 活 性 体 の NE増強作用一………一一一一一一一一一一一……....42 第 5節 4-ク ロ ロ フ ェ ニ ル 誘 導 体 の ラ ッ ト 強 制 水 泳 テ ス ト …一一一一一一一一一一一一一一一一一..43 第 6節小括一一……..----..---_...._--_..._-……ー……… 44 結 語 一……一一………一……… ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ー・・・・・・・一一-一一一一一一一一一一一一一一一一一一 45 謝 辞 ………一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一・・・e・ー----ーー・ー・---ーー・ー・ー・・・ーーー-_---ーーー一一一一一一..46 実 験 の 部 第 2章 に 関 す る 実 験 一一一一一一……・・…H・H・...一一一一一一一一一一……---..・H・...……一一……一一一一………一一一一 80 第 3章 に 関 す る 実 験 一一一一一一………一一一一一一一一一一………一一一一一一一一一一一一一一一一一……一一 85 引用文献及び注一一一一一一一…………・…一一一一一一一一………一………一一一一……… 90

緒 言 う つ 病 は 感 情 障 害 と 欲 動 障 害 を 主 症 状 と す る 疾 患 で あ り 、 そ の 発 生 率 は WIIOの統 計 に よ る と 全 世 界 で 3% で あ り 、 な お 増 加 傾 向 に あ る と い わ れ て い る 。 現 在 ま で う つ 病 の 治 療 に は 、 主 と し て イ ミ プ ラ ミ ン や ア ミ ト リ プ チ リ ン 等 の三環 系 抗 う つ 薬 が 使 用 さ れ て き た が 、 抗 コ リ ン 性 副 作 用 や 心 毒 性 が 強 く 、 近 年 、 宅環 系 抗 う つ 薬 が 薬 物 服 用 に よ る 死 因 の 第 1位 で あ っ た と い う ア メ リ カ で の 調 査 報 告 も あ り 、 よ り 副 作 用 の 少 な い 「 第 2 世 代 」 の 抗 う つ 薬 の 開 発 が 期 待 さ れ て い る J)0 Leonard は「第 2 世代 ! の 抗 う つ 薬 の 条 件 と し て i ) 化 学 構 造 が 従 来 の三環 系 抗 う つ 薬 と 著 し く 異 な る ( ジ ベンズアゼピン骨格を有しない)こと、jj_)三環系抗うつ薬に比パノ jレエピネフリン (NE) あ る い は セ ロ ト ニ ン (5-HT) の い ず れ か に 選 択 的 な 取 り 込 み 阻 害 作 用 を 有 す る ごと、 iu) 心 毒 性 や 抗 コ リ ン 性 副 作 用 が 少 な い こ と 、 iv) この

1

0年 以 内 に 抗 う つ 作

用 が 確 立 さ れ て い る こ と を 挙 げ 、 こ の う ち 1つ 以 上 の 条 件 を 充 た す 薬 物 で あ る と 定 義 している 2)。 木原らは、 α-ア ド レ ナ リ ン 遮 断 作 用 を 有 す る3) ア ポ ガ ラ ン タ ミ ン 類 似 体 の 合 成 研 究4) の 途 上 に お い て 得 ら れ た 2メチル-4フェニル-1，2，3，4-テ卜ラヒドロイソキ ノリン 4-オ ー ル (PI-011)(la)が 、 こ れ ら の 条 件 に 合 致 す る 「 第 2世代」の抗うつ 薬 と な り 得 る ご と を 見 出 し た 。 す な わ ち 、 α1一アドレナリン遮断作用を持つ

6

-

メチ ル-5，6，7，8-テ ト ラ ヒ ド ロ ジ ベ ン ズ[c，eJアゾシン (DA-VllI-Me)(2)4a)の 8-ヒドロキ シ体 (3) を 合 成 す る 目 的 で 、 そ の 前 駆 体 と な る 8-オキソ体 (4)を合成するため、 2ヨー ド-N(2ヨー ドベンジル )-Nーメチルフェナシルアミン (5)の 零 価 ニ ッ ケ ル 錯 体 に よ る 閉 環 反 応 を 試 み た と こ ろ 、 期 待 さ れ た ア ゾ シ ン 体 (4) は得られず、(la)が 得 ら れ た，;) (Scheme 1)。 と こ ろ が 、 こ の ( la) には交感神経末端への NE 取り込み (uptake 1) 阻 害 作 用 が 認 め ら れ 、 そ の 作 用 は 取 り 込 み 阻 害 薬 と し て 知 ら れ る コ カ イ ンや二三環 系 抗 う つ 薬 の デ シ プ ラ ミ ン (6)、同じく抗うつ薬で(la)と同じテトラヒド ロ イ ソ キ ノ リ ン 骨 絡 を 有 す る ノ ミ フ エ ン シ ン (7) よりも強く、濃度依存的であり、 デ シ プ ラ ミ ン (6) や ノ ミ フ ェ ン シ ン (7) に み ら れ る よ う な 高 濃 度 に お け る 抑 制 作 用 (αl 遮 断 作 用 ) を 示 さ な か っ た 川 。 し か も 作 用 は NE に選択的であり、 5-HT，アセ

指 標 と な る マ ウ ス の 強 制 水 泳 テ ス ト に お い て 運 動 畳 噌 力JIが認められている。 持 者 は こ の PI-011(la)に 注 目 し 、 そ の 附 造 活 性

f

1

l1期をI!f]らかにするため、稲々の 誘 導 休 の 合 成 な ら び に 光 字 分 割

l

に つ い て 研 究 を 開 始 し た 。 そ の 結 果 、 新 規 分 子 内 sa -rbicr反応による 1，2，3，4-テトラヒドロイソキノリンイーオール誘瀞休の好収本・短 工 程 の 合 成 法 を 確 立 す る こ と が で き た 。 ま た 、 キ ラ ル カ ラ ム を 川 い た IIPLCにより (la)及び数種の誘導体の光学分割!を行い、それら光学活性体の絶対構造をlリjらかに す る こ と が で き た 。 さ ら に 、 合 成 し た 誘 導 体 及 び 光 学 活 性 休 の NE取り込み阻害作用 を検討し、(la)の構造活性相関に関する知見を得ることもできた。 以下、 PI-OH(la)の 誘 導 体 の 合 成 ， 光 学 分 割 ， 及 び 構 造 活 性 相 関 に つ い て 詳 述 す る。 f;f11章 1，2，3，t1-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-1t-オール 誘 導 体 の 合 成 第 1節 4ーフェニルー1，2， 3， 4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4-オール誘導体の合成に関 す る 従 来 の 研 究 概 要 と 著 者 の 合 成 方 針 こ れ ま で 4ーフ ェ ニ ルー1，2，3，4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4-オール誘導体の合成 は、主として相l当する 4-イ ソ キ ノ ロ ン 誘 導 体 と フ ェ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム ブ ロ ミ ド と の Grignard反 応 に よ り 行 わ れ て き た7)。 し か し 、 こ の 4-イソキノロン誘導体の合成は 反応工程の而， JI文 率 而 と も に 困 難 な も の で あ っ た

(

S

c

h

e

m

e

2

)

。 、 •• ‘ ‘ O R2¥r

、

一

J ¥ ')-一MgBr lti steps ~タ\〆八...， ¥==./ ・/、、_A_N、 RL_{' ' " ._.} 'CH 3 R1=H.OMe NiO ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ _R1 2: DA-VUI-Me 4 3 と れ に 対 し 、 木 原 ら の 見 出 し た 零 価 ニ ッ ケ ル 錯 体 の 挿 入 反 応 を 用 い る 方 法 は 、

2

-

ヨ ー ド ベ ン ジ ル ア ミ ン 誘 導 体 (9a) と フ ェ ナ シ ル ブ ロ ミ ド ( 10a)より容易に導かれる N-(2-ヨ ー ド ベ ン ジ ル ) フ ェ ナ シ ル ア ミ ン 誘 導 体 (8a)より 1 ステップで合成できる 利 点 が あ る

C

S

c

h

e

m

e3

)

8)。 Scheme 1

江))

N CH₂CH₂CH₂NHCH₃ 6: Desipramin巴

L

﹂

α σ

σ C O叩 1 a NH₂ 7:NomifensIne Scheme 3 Chart1 _{木 反 応 の 反 応 機 構 は 、 次 の よ う で あ る と 推 定 さ れ て い る}

₍

_S

_c

_h

_e

_m

_e4

₎

_。 2 ₃

第 2節 分 子 内 sarbier反 応 に よ る PI-OIIの 合 成1'1) I--NiI IL2 N A、 / " ，-7、「一___/ CH) 、、/ A _B L=Ph3P まず、金属マグネシウムによる方泣い川、金属リチウムを川いl1ii音波を照射する力 法 1G) _{を 検 討 し た が 、 原 料 @ 収 に 終 わ っ た} o

~Iû

jJ法 と も マ グ ネ シ ウ ム あ る い は リ チ ウ ム の

t

門 的 が み ら れ な か っ た こ と よ り ア リ ー ル ヨ ー ジ ド に マ グ ネ シ ウ ム ， リ チ ウ ム が 十j }JlIしていないものと忠、わオLる。 そこで、 n-ブ チ ル リ チ ウ ム (n-suLi)を

m

い る 方 法17) _{を 検 討 す る こ と に し た 。 テ} ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン (TIIF)中、 -78" c に お い て 、 フ ェ ナ シ ル ア ミ ン 誘 導 体 (8a)に 1 等 監 の n-BuLiを 作 用 さ せ た と こ ろ PI-Oll(la)が 収 率 64% で 得 ら れ 、 原 料 (8a) 11% を 回 収 し た (Table1の run1)。また、原料 (8a)の 脱 ヨ ウ 素 休 ( lla)が 収 率 17% で 得 ら れ た が 、 当 初 予 想 さ れ た

n

-

ブ チ ル 基 が カ ル ボ ニ ル 基 に 求 絞 付 加 し た 生 成 物 は 得 ら れ な か っ た (Scheme 5)。 こ れ は 、 リ チ ウ ム と ヨ ウ 素 の 交 換 反 応 が 、 n -ブ チ ル 基 の カ ル ボ ニ ル 基 ヘ の 求 核 付 加 反 応 よ り 速 い た め で あ る と 考 え ら れ る 。

C

_ベ

_ヱ

11L

OJN

、

H) Ins巴rtlon 117 ...

、

"

"

_

/

.レON~ _~ #~"、、_I

、

，

，

"

^

-

_N、 ~ ~ TH) a H - - - a

M

_一

Scheme 4 ま ず 、 零 価 ニ ッ ケ ル 錯 体 は ベ ン ジ ル 基 の ハ ロ ゲ ン に 酸 化 的 付 加 を し 、 2価のアリ ー ル ニ ッ ケ ル 錯 体 (A) を 形 成 す る 。 次 い で 、 分 子 内 カ ル ボ ニ ル 基 挿 入 反 応 が 起 こ り 、 イ ソ キ ノ リ ン 錯 体 (8) を 形 成 す る 。 そ の 後 、 反 応 液 の 塩 酸 処 理 に よ り 加 水 分 解 を 受 け イ ソ キ ノ リ ン-4ーオ ー ル ( la)が生成すると考えられる。 こ れ ま で 、 遷 移 金 属 錯 体 八 の一酸 化 炭 素 挿 入 反 応 は 、 合 成 法 的 な 研 究 及 び 反 応 機 構 の 研 究 の 面 よ り 数 多 く の 報 告 が あ る 9_{)。しかし、二酸化炭素}lO) _{や ホ ル ム ア ル デ ヒ} ド1l)_{， ホ ル ミ ル 基}12)_{、 あ る い は ケ ト ン 挿 入 反 応}l_{川 の 報 告 例 は 少 な く 、 本 反 応 は 極} め て 興 味 深 い も の で あ る と 思 わ れ る 。 そ こ で 著 者 も 本 方 法 を 用 い て

1

，

2

，

3

，

4

-

テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン

-

4

-

オ ー ル 誘 導 体 を 合 成 す る こ と に し た 。 と ご ろ が 、 こ の よ う な 反 応 は 典 型 金 属 に お い て は ご く あ り ふ れ た も の で あ り l川、 そ の 代 表 例 が よ く 知 ら れ る Grignard反 応 で あ る 。 ハ ロ ゲ ン 化 物 と 金 属 よ り 有 機 金 属 化 合 物 を 生 成 し た 後 、 カ ル ボ ニ ル 化 合 物 と 反 応 す る Grignard型 の 反 応 を 1ステッ プ で 行 う の が Barbier反 応 で あ る が 、 フ ェ ナ シ ル ア ミ ン 誘 導 体 (8a)は 分 子 内 に ハ ロ ゲ ン と カ ル ボ ニ ル 基 を 有 す る の で PI-OH (la)の 合 成 に も 当 然 応 用 で き る と 身 え ら れ る 。 零 価 ニ ッ ケ ル 錯 体 を 用 い る 挿 入 反 応 の 収 率 は 40% 前 後 と 低 い た め 川 、 著 者 は 収 率 の 向 上 を 目 的 と し て 分 子 内 Barbier反応により PI-OH(la)及 び そ の 誘 導 体 の 合 成 を 併 せ て 検 討 す る こ と に し た 。

。

COCH

川沿

BuLi

+

σ C O C H 2 NCH 2

ヱ

コ

1 a Scheme 5 次 い で 、 最 適 条 件 を 見 出 す た め 、 反 応 条 件 の 検 討 を 行 っ た 。 そ の 結 果 を _Table1 に示す。 こ れ か ら わ か る よ う に 、 TrJF中、1.3等 量 の n-BuLiを 用 い た と き が 69% と 最 も 収 率 が 良 く (run2)、 零 価 ニ ッ ケ ル 錯 体 を 用 い る 方 法 に 比 べ 30% 近 く 向 上 し た 。 こ れ 以 上 n-suLiの 等 量 数 を 増 加 し て も 収 率 に 変 化 は な く (run3)、 ま た 、 溶 媒 に エ ー テ ル を 則 い た 場 合 、 収 率 の 低 下 が み ら れ た (run4)。そこで、 run2 の 方 法 を 分 子 内 sarbier反 応 の一般 的 方 法 と し て 用 い る ご と に し た 。

Table 1. Reactions of the phenacylamine (8a)with n BuLi

run n-EuLi solvent condition yield

(%)

(eq) 1a 11a 8a 1.0 TIIF -78"C， 10min to rt 64 17 11 2 1.3 THF -78"(;， 10 min to rt 69 18 3 1.5 THF -78"(;， 10 min 62 24 4 1.3 ether -78"(;， 10min 54 15 こ れ ま で Barbier反 応 は 種 々 の 典 型 金 属18}， ラ ン タ ノ イ ド19) を 用 い て 行 わ れ 、 電 気 化 学 的 な 酸 化 還 元 を 利 用 す る 方 法20) も 報 告 さ れ て い る 。 ま た 、 分 子 内 Barbjer 反 応 に つ い て も い く つ か の 報 告 例 が あ り 1R". 1!Jc. 2 1 、) n-BuLiを 用 い る 方 法 も Mol -anderら に よ り 報 告 さ れ て い る 1!Jc)。 し か し 、 用 い ら れ る ハ ラ イ ド は 、 ア ル キ ル ハ ラ イ ド ， ア リ ル ハ ラ イ ド ま た は ベ ン ジ ル ハ ラ イ ド が 多 く 、 ア リ ー ル ハ ラ イ ド で は 反 応 が 進 行 し な い と い う 報 告 も あ る 18，，)。今回の PI-OH(la)の 合 成 は ア リ ー ル ヨ ー ジ ド で 反 応 が 進 行 し て お り 、 大 変 有 意 義 な も の で あ る と 考 え ら れ る 。 6 第 3節 零 価 ニ ッ ケ ル 銘 体 を 用 い る 挿 入 反 応 な ら び に 分 子 内 Barbier反 応 に よ る 1， 2，3，4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4ーオ ー ル 誘 導 体 の 合 成 : Reaction scope and limitations

第 1項 2-メ チ ル-4-フ エ ニ ル-1，2，3， 4-テ ト ラ ヒ ド 口 イ ソ キ ノ リ ン-4-オ ー ル 誘 導 体 の 合 成22) 4位 の フ ェ ニ ル 基 に 種 々 の 置 換 基 を 有 す る 誘 導 体 ( la-p)の 合 成 を 検 討 し た 。 反 応 の 鍵 中 間 体 と な る N-(2ーハ ロ ゲ ノ ベ ン ジ ル)-Nーメ チ ル フ エ ナ シ ル ア ミ ン 誘 導 体 (8a-r)は 、 相 当 す る ベ ン ズ ア ル デ ヒ ド 誘 導 体 と メ チ ル ア ミ ン と の 還 元 的 ア ミ ノ 化2 日) に よ っ て 得 ら れ た 2-ハ ロ ゲ ノ -N-メ チ ル ベ ン ジ ル ア ミ ン 誘 導 体 (9a-e)と フ ェ ナ シ ル ブ ロ ミ ド 誘 導 体 ( lua-n) よ り 収 率 32-95% で 合 成 し た 。 こ れ を 零 価 ニ ッ ケ ル 錯 体 、 、， ¥AWh，FdF ，、、JiyK p 一.:C x X I RH1 R H 2 R H 3 _JRC

、

_{CILごM-HR2R2B 3 R3R2R3} R1 R2 R3 a: H H H h: OMe H H

R2~X b: 1 H OMe O~e b: C 1 H H 1: H OMeH

C: 1 OMe OMe H C: H C 1 H _{J: CF3} H H

R3...~ _{"'CH2NHCH3 d:} Br H OMe O M巴 d: CI C 1 H k: H CF) H 9a-e e: Br OMe OMe H r e: C 1 H C 1 _1: 0 _{C H2}Ph H H

108・n _{f: Br H H m: Me H H} g:F H H n: Et H H R1 R1 A _R2 _R2 R4

〉

L R 3 B山 RS、 よ X~O ーでプO-RS 、'o"、v"ーー

、

、

orNJ _A'- ~ _N‘ ， RD ' 、... -...--、CH 3 R。 la-p X R1 R2 R3 R4 RS R6 X R1 R2 R3 R4 RS R6 a: [ H H H H H H j:_{1 CF3} H H H H H b: 1 C 1 H H H H H k: 1 H _{CF3 H H} H H c: 1 H CI H H H H 1: 1 O C H2Ph H H H H H d: 1 C 1 CI H H H H m: 1 Me H H H H H e: 1 C I H CI H H H n: 1 Et H H H H H f: 1 Br H H H H H 0・_{I OMe H H H OMe OMe} g: 1 F H H H H H p:1 OMe H H OMe OMe H

h:1 OMe H H H H H q:Br OMe H H H OMe OMe

i:1 H O M巴H H H H r: 8r 0恥1e H H OMe OMe H

Scheme 6

これらの結果より以下のことが判明した。 あるいは nBuLiで処理して 2-メチル 4 フェニル1.2. 3.1テトラヒドロイソキノ リン 4 オ ー ル 誘 導 体 ( la-p)に導いた (Scheme6)。反応結果を Table 2 に示す。 1a 45 1b 12(12)") 1c 11(11)ω) ld 30h ) 1)一 般 的 に N-(2ーヨードベンジル)フエナシルアミンの分下内閉環反応では、 n -BuLiを用いる Barbier 反 応 の 方 が 零 価 ニ ッ ケ ル 錯 休 を 用 い る 挿 人 反 応 よ り も イ ソ キ ノリン

-

4

-

オールの収率が高い。 2)分 子 内 Barbier 反 応 で は 目 的 と す る イ ソ キ ノ リ ン -4-オールの他に原料の脱ハ ロゲン体が得られる。 3)フ ェ ナ シ ル 基 の ベ ン ゼ ン 環 上 に ハ ロ ゲ ン 原 子 を 有 す る フ エ ナ シ ル ア ミ ン (8b，c， f)の 閉 環 反 応 で は 、 零 価 ニ ッ ケ ル 錯 体 を 用 い た と き に は イ ソ キ ノ リ ン-4オールの脱 ハ ロ ゲ ン 体 ( 1a)が冨JI生したのに対して、 Barbier 反応では脱ハロゲン体の副生はみ られず好結果を与える。 4)ベ ン ジ ル 基 の ベ ン ゼ ン 環 上 の ヨ ウ 素 原 子 を 臭 素 原 子 に 置 き 換 え た フ ヱ ナ シ ル ア ミン (8q，r)の 挿 入 反 応 は ヨ ウ 素 化 合 物 (80，p) と差がない。これに対し、 Barbier 反 応 で は 、 臭 素 化 合 物 (8q，r)で は 目 的 と す る イ ソ キ ノ リ ン

-

4

-

オールはほとんど得 ら れ ず 、 原 料 フ ェ ナ シ ル ア ミ ン の 脱 ハ ロ ゲ ン 体 ( 110)と共に nブチル基がカルボニ

Table 2. Yields of Isoquinolino1s (la p) from N Benzylphenacyl

amines (8a r) with n BuLi and Zerovalent Nickcl

Starting

ma terial

Yie1d (~) of product

with n-BuLi wiLh Ni(O)

Isoquino1inol By Product Isoquinolinol

a

市_D C A u e p I σ む ' h u -1 d t K E i m n u o p ・ q o o n 6 0 6 口 0 0 6 0 6 0 6 0 6 0 0 n x U A X U 0 0 0 0 A X U 0 6 0 6 n x u 1a 69 1b 62 1c 54 1d 51 1e 58 1f 67 19 59 1h 50 1j 65 1k 73 11 48 1m 61 1n 64 10 77 1p 64 10 0 8r 1p 11a 18 11b 8 11c 6 11d 13 11e 16 11f 12 l1g

9

l1h 21 9 11k 11 111 14 11m 19 11n 15 110 3 110 15 110 17 120 31 110 25 120 26 1f 19(13)") 19 35 1h 21 1i 37b₎ ル 基 に 求 核 付 加 し た ア ル コ ー ル 体 ( 120) が得られる。 上 記 3)，4)項 か ら 零 価 ニ ッ ケ ル 錯 体 [(Ph3P)4NiO

J

が ア リ ー ル ハ ラ イ ド に 酸 化 的 付 加 を す る に は ハ ロ ゲ ン 問 に 差 は な い が 、 ア リ ー ル リ チ ウ ム の 生 成 に は ハ ロ ゲ ン の 反 応 性 が 大 き く 関 与 し て い る こ と が 明 ら か と な っ た 。 な お 、 こ ご に 合 成 し た イ ソ キ ノ リ ン

-

4

-

オール(1a-m) の

N

E

増 強 作 用 に つ い て は 後述する。 lk 41 1n 27 10 30 10 29 1p 27

の 合 成22) 6 L n 凸 u ttATtA y a z v n H ハ u e r

B

e

一 守 L M N 唱 パ u m n o a F A r i -T U 、_B ， J H U Aunp 一 一 a n ワ i ti'n 'ト L

e

-一 w a 円 ‘ u

、

_B ノ 1 ム ， d / t

、

一

a s o o 噌_l i 司 1 4 0 ' n e -A 一 1 1 a o a q n 旬₁ ・ 唱_a A ， ， ， . 、 、 u q s o e q u n U Ti--且 m P i a

o

-v d

set-d a e -n k e e c -n ・ I VyanνMN つο e ' E E A . h u a 中 1 第 2項 2位 置 換 4-フ エ ニ ル-1，2，3，4テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4-オ ー ル 誘 導 体 2位 の 窒 素 原 子 に ア ル キ ル 置 換 基 を 有 す る 誘 導 体 ( l3a-e)の 合 成 を 検 討 し た 。 ま た 窒 素 原 子 の 塩 基 性 を な く し て も 反 応 が 進 行 す る か ど う か を 調 べ る た め 、 カ ル バ メ ー ト 誘 導 体 ( 17a)及 び ア ミ ド 誘 導 体 (17b-d)の合成を検討した。 反 応 の 鍵 中 間 体 で あ る N-ア ル キ ル-N-(2-ヨ ー ド ベ ン ジ ル ) フ ェ ナ シ ル ア ミ ン ( 14a e) は、 2-ヨ ー ド ベ ン ズ ア ル デ ヒ ド と ア ル キ ル ア ミ ン と の 還 元 的 ア ミ ノ 化 に よ っ て 得 ら れ た N-ア ル キ ル-2-ヨ ー ド ベ ン ジ ル ア ミ ン ( l5a-e)と フ ェ ナ シ ル ブ ロ ミ ド ( lOa) よ り 収 率 78-97% で 合 成 し た 。 一 方 、 N-ア シ ル-N(2ヨードベンジル)フェナシル ア ミ ン ( 18a-d)は 、 。 一 フ エ ニ ル エ タ ノ ー ル ア ミ ン 誘 導 体 (20e)のアシル化の後、 ク ロ ロ ク ロ ム 酸 ピ リ ジ ン (PCC)酸 化24) に よ り 好 収 率 で 合 成 し た 。 こ れ ら の 誘 導 体 に つ い て 零 価 ニ ッ ケ ル 錯 体 を 用 い る 挿 入 反 応 及 び 分 子 内 Barbier反 応 を 行 い 、 イ ソ キ ノ リ ン-4-オ ー ル 誘 導 体 (13a-e，17a-d)の 合 成 を 検 討 し た (Scheme7)。 反 応 結 果

を Table 3に示す。

Yield

(%)

of product

Starting with n-BuLi with Ni(O)

material lsoquinolinol By-Product Isoquinolinol

14a 13a 93 16a 5 13a 64

14b 13b 80 16b

。

13b 60

14c 13c 82 16c

。

13c 62

14d 13d 89 16d 3 13d 63

14e 13e 86 16e

。

13e 59

18a 17a 61 17a 45

18b 17b

。

17b 40

18c 17c 25 18c 37a) _{17c 56}

18d 17d

。

17d 33

a)Starting material 18c was recovered in 37

%

yield.

くX~U2悶

14a-e 13a-e 16a ，d

N-ア ル キ ル 誘 導 体 ( l3a-e)で は 、 零 価 ニ ッ ケ ル 錯 体 を 用 い る 方 法 ， Barbier反 応 とも N-メ チ ル 誘 導 体 よ り も 収 率 が 良 か っ た 。 N-ア シ ル フ ェ ナ シ ル ア ミ ン ( l8a-d)の 零 価 ニ ッ ケ ル 錯 休 に よ る 開 環 反 応 の 収 率 は 33-56% と ま ず ま ず で あ っ た 。 し か し な が ら 、 Barbier反 応 は カ ル バ メ ー ト 誘 導 体 (l7a)を 除 い て は 不 満 足 な 結 果 と な っ た 。 ( l8a)一(l8d)間 の 反 応 性 の 差 は ア ミ ド グ ル ー プ 内 の 共 鳴 効 果 の 差 に よ る と 考 え ら れ る 。 な お 、 こ こ に 合 成 し た イ ソ キ ノ リ ン 4ーオ ー ル ( l3a-d)の NE増 強 作 用 に つ い て は 後述する。 BuLi a: R=Et， b: R=n-Pr， c: R=i-Pr， d: R=n-Bu， e: R=CH2Ph 20a-e 18 a-d 19c

a: R=COOEt， b: R=COMe， c: R=COPh ， d: R=CHO， e: R=H

Scheme 7

1 1 1 0

第 3項 3，4置 換 2-メ チ ル-1，2，3，4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リン-4ーオール誘 導体

の ジ ア ス テ レ オ 選 択 的 合 成2f))

Table 4. Yields of Isoquinolinols (21a-d) from N-Benzylphenacyl

-amines (22a d) with n-BuLi and Zerovalent Nickel 3 -1 3，4置 換 2-メ チ ル-1，2，3，4-テ ト ラ ヒ ド 口 イ ソ キ ノ リ ン-4ーオ ー ル 誘 導 体 の 合 成 Starting Yield (%) of product material with n BuLi with Ni(O) 22a 21a 73 2Ja 80 22b 21b 62 21b 71 22c 21c 31 21c 13 22d 21d 57 21d 47 PI-OHの NE増 強 作 用 の 置 換 基 効 果 を 調 パ る 日 的 で 、 3位 に 置換基 を 有 す る 2-メ チ ル-4-フ ェ ニ ル-1，2，3，4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4ーオ ー ル 誘 導 体 (21a一d)の 合 成 な ら び に 立 体 構 造 に つ い て 検 討 し た 。 反 応 の 中 間 体 で あ る フ ェ ナ シ ル ア ミ ン 誘 導 体 (22a-d)は、 2-ヨード-Nメ チ ル ベ ン ジ ル ア ミ ン (9a) と ア ル キ ル フ ェ ニ ル ケ ト ン (24a-d)を ベ ン ジ ル ト リ メ チ ル ア ン モ ニ ウ ム ト リ ブ ロ ミ ド (BTMABra)26) に よ り 臭 素 化 し た フ ェ ナ シ ル ブ ロ ミ ド (23ad) よ り 収 率 42-96% で 合 成 し た (Scheme 8)。 こ れ ら の 誘 導 体 に つ い て 、 零 価 ニ ッ ケ ル 錯 体 を 用 い る 挿 入 反 応 及 び 分 子 内 Barbier反 応 を 行 い 、 イ ソ キ ノ リ ン-4ーオール (21a-d)の 合 成 を 検 討 し た 。 反 応 結 果 を Table4に示す。

ふ 山

O

件

ご

一

、

H H H A F ヲ 占 ロ し ︼

工 ﹂

一

σ 2 α

σ

フ ェ ナ シ ル ア ミ ン 誘 導 体 (22a，b，d)の 閉 環 反 応 は Barbier反 応 が 収 率 57-73%， 零 価ニッ ケ ル 錯 体 を 用 い る 方 法 が 収 率 47-80% と い ず れ も 好 結 果 を 与 え た 。 興 味 深 いごとに、 (22a，b)の 閉 環 反 応 で は 、 零 価 ニ ッ ケ ル 錯 体 を 用 い る 方 法 の 方 が Barbier 反 応 よ り も 収 率 が 良 か っ た。こ れ ら の 収 率 は 、 乙 れ ま で 零 価ニッ ケ ル 錯 体 を 用 い る 方 法 に よ り 合 成 さ れ た Nメ チ ル イ ソ キ ノ リ ン 4オ ー ル 誘 導 体 の 収 率 (45%以下)臼) の ほ ぼ 2倍 で あ っ た 。 こ の 結 果 は 、 フ ェ ナ シ ル ア ミ ン 誘 導 体 (22a，b)のα一位 置換 基 の Thorpe Ingold効 果27) によると考えられる。 方、 α-イ ソ プ ロ ピ ル フ ェ ナ シ ル ア ミ ン (22c)の 閉 環 反 応 は 、 い ず れ の 方 法 で も 収 率 が 低 か っ た。こ れ は 、 イ ソ プ ロ ピ ル 基 と フ ェ ニ ル 基 と の 立 体 障 害 に よ る と 考 え ら れる。 な お 、 ご ご に 合 成 し た イ ソ キ ノ リ ン-4ーオ ー ル 誘 導 体 (21a，d)の NE増 強 作 用 に つ いては後述する。 Scheme 8

3 -2 3，4置 換 2-メ チ ル-1，2，3，4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4ーオ ー ル 誘 導 体 の 立 体 構 造 第 4項 4-ア ル キ ル-1，2， 3， 4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4-オ ー ル 誘 導 体 の 合 成22) イ ソ キ ノ リ ンー4ーオ ー ル (21a)には 3，4-transと 3，4 c

i

sの 2つ の ジ ア ス テ レ オ マ ー が 考 え ら れ る が 、 こ れ ら 2つ の ジ ア ス テ レ オ マ ー は Figure1に示すように、 そ れ ぞ れ A，B及 び C，Dの 2つ の half-chairconformationを と る こ と が で き る2H) 0 'II-NMRス ペ ク ト ル は 、 零 価 ニ ッ ケ ル 錯 体 を 用 い る 方 法 ， Barbier反 応 の

'

t

成 物 と も 同一の 1 つ の ジ ア ス テ レ オ マ ー の み が 生 成 し て い る こ と を 示 唆 し て い た 。 そ

して、 nuclear Overhauser effect (NOE)笑験により、 l-II.JXと 3-Huxの

H

n

に 4.1

% の 、 ま た 、 3一11.."と 4フ ェ ニ ル 基 の プ ロ ト ン と の 問 に 12.9% の NOEが 観 測 六 れ た こ と よ り 、 (21a)は 3，4-trans体であり、 Aの conformationを と っ て い る ザ と が 明 ら か と な っ た 。 他 の 3つ の イ ソ キ ノ リ ン-4オ ー ル (21b-d)に つ い て も 11I]燥 に、 lH-NMRス ペ ク ト ル と NOE実 験 に よ り 、 全 て Aの conformationを と っ た 3，4 trans体 の み 生 成 し て い る こ と が 判 明 し た 。 従 っ て 、 フ ェ ナ シ ル ア ミ ン 誘 導 体 (22a d)の Barbier反 応 及 び 零 価 ニ ッ ケ ル 錯 体 に よ る 閉 環 反 応 は 、 ジ ア ス テ レ オ 選 択 的 に trans-3，4置 換 イ ソ キ ノ リ ン-4ーオ ー ル (21a-d)を 与 え る と 結 論 づ け ら れ る 。 こ れ は、

4

-

フ ェ ニ ル 基 と

3

位 の 置 換 基 と の 立 体 障 害 に よ る と 考 え ら れ る 。 フ ェ ニ ル ケ ト ン 以 外 で も 閉 環 反 応 が 起 こ る か ど う か を 調 べ る た め 、 4-ア ル キ ル イ ソ キ ノ リ ン-4ーオ ー ル 誘 導 体 (26a-c)の合成を検討した。 反 応 の 鍵 中 間 体 で あ る ア ル キ ル ア ミ ノ メ チ ル ケ ト ン (27a-c)は 、 ベ ン ジ ル ア ミ ン (9a，15e) と ア ル キ ル メ チ ル ケ ト ン (29a，b)を BTMABハ で 臭 素 化 し た ア ル キ ル ブ ロ モ メ チ ル ケ ト ン (28a，b)よ り 収 率 42-88% で 合 成 し た (Scheme9)。 こ れ ら の 誘 導 体 に つ い て 零 価 ニ ッ ケ ル 錯 体 を 用 い る 挿 入 反 応 及 び 分 子 内 Barbier、反応を行い、イ ソ キ ノ リ ン-4ーオ ー ル (26a-c)の 合 成 を 検 討 し た 。 反 応 結 果 を Table5に示す。 H 、 _R

o

-N

R l_b 円 V V H H H_A F 4 0

戸

、

此 一 附 B 一 r R

o

-N

z a ， 、 ， p - -R l 同 } WHH ユ 2 t F

、

つ

﹂

￨

﹂

h I R n 戸 川 . H E 4 4 H A M 川 ' M U 仁 a t 4 = = C 8 1

コ

I R R C Z l J : 一 H V H H A m i e ︾ 、 兵 U ‘ 、 〆 副 ヲ F 司 M 引

Mr

ー

、

-B 一 b A 一 3 M 一 M 町 一 = 一 R 叫 b a 前 川

c

-R

+

ひ

去

、

2 30a，b R1 R2 a: Me Me b: C6H11 Me c:C6H11 CH2Ph Scheme9

札

予

H

/

一

/ 3 CH3

Table 5. Yields of Isoquinolinols (26a-c) from Alkyl Aminomethyl

Ketones (27a-c) with n-BuLi and Zerovalent Nickel H Starting material Yield (%) of product with n-BuLi with Ni(O) 27a 27b 27c Isoquinolinol By-Product Isoquinolinol 26a 72 30a 15 26a 27 26b 56 30b 12 26b 15 26c 43 Figure 1 1 4

1

5

r

一一一一一一一一一一一一一一

孟

了

一

一

一

で

二

二

ー

ー

一

零価ニッケル錯休を用いる方法， Barbier反応のいずれの方法も、アルキルケトン で も フ ェ ニ ル ケ ト ン と 同 様 に 反 応 が 進 行 す る こ と が 判 明 し た 。 し か も 、

4

-

フェニル誘 準体と同様に、 4-ア ル キ ル 誘 導 休 で も Barbier反応の方が零価ニッケル錯体を用い る方法より好収率であった。 な お 、 と ご に 合 成 し た イ ソ キ ノ リ ン-4-オール誘導体 (26b)の NE増強作用につい ては後述する。 現J4節

4

-

ア リ ー ルー1，2，3，

4

-

テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン

-

1

-

オール誘導体の

4

-

アリ ールー 1 ， 2 ， 3 ，~-テトラヒドロイソキノリン務 :(J. 休への変換 21) 汀13節 で 合 成 し た 4-ア リ ー ル-1，2，3，4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン イーオール誘-将 休は、 1よ~~)に薬 IIH

t

月十1

:

を有する 1-ア リ ー ル

-

1

，2，

3

，{-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン 誘 狩 休 八 変 換 で き る :10)。 ヒガンバナ科 ~l([ 物インドハマユウより小林らにより巾隊.

t

f't造決定された:11) ア ル カ ロ イ ド の チ ェ リ リ ン (32)， ラ テ ィ フ ァ イ ン (33)より導かれる 0.0-ジメチルチェ リリン， 0， 0-ジメチル ラ テ ィ フ ア イ ン の ラ セ ミ 体 (310，p)、及び 2-メチル-4-フェ ニ ルー1，2，3，4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン (31a)をイソキノリン-4ーオール(10，p) 及 び ( la) の 脱 水 ， 還 元 に よ り 70-80% の 好 収 率 で 合 成 す る こ と が で き た (Scheme 10)。 な お 、 イ ソ キ ノ リ ン (31a) [PI-OII (la)のデオキシ体]の NE増強作用について は後述する。 R1 R1 H 一 の 一 同 E -B ' ↑ 一 a

c

一

N H 一 R4 la， 0， p 1 ~2 _3 _4 R- R- R- R a: H H H H

。

OMe H OMe OMe

p: OMe OMe OMe H

Scheme 10 OH

O

亨...H CI-IJO、ヂヘ〆メてよ HO_u ノ、/ユヘゾ_{~ ~} N_.CH， 32: Cherylline 01-1 33: Latifine Chart 2

第 5節 小 指 N-(2-ヨ ー ド ベ ン ジ ル ) ア ミ ノ メ チ ル ケ ト ン 誘 導 体 の n-BuLiを 用 い る 分 子 内 Barb -ler反 応 及 び 零 価 ニ ッ ケ ル 錯 体 を 用 い る 挿 入 反 応 に よ り 、 と れ ま で 合 成 困 難 で あ っ た 1，2，3，4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4ーオ ー ル 誘 導 体 を 短 工 程 ・ 好 収 率 で 合 成 で き る こ と が 判 明 し た 。 特 に 、 分 子 内 Barbier反応は、 1，2，

3

，4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4-オ ー ル 誘 導 体 の 最 も 簡 便 な 合 成 法 と し て 特 筆 さ れ る 。 また、 3，4置 換 体 の 合 成 で は 、 い ず れ の 方 法 で も ジ ア ス テ レ オ 選 択 的 に trans休 が 得 ら れ る こ と が 明 ら か と な っ た 。 さらに、 4ア リ ー ル-1，2，3，4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4ーオール誘導体は脱水・ 還 元 す る こ と に よ り 、 容 易 に し ア リ ー ルー

1

，

2

，

3

，

4

-

テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン 誘 導 休 へ 変 換 で き る ご と が わ か っ た 。 1 8 第 2章 PI-OH及 び そ の 誘 導 体 の 光 学 分 割 と 絶 対 構 造 の 決 定 不 斉 炭 素 原 子 を 有 す る 薬 物 で は 、 光 学 異 性 休 が 生 休 内 の 受 容 体 や 酵 素 に よ っ て 識 別 さ れ る こ と に よ り 、 主 薬 効 や 毒 性 が 光 学 異 性 体 問 で 異 な る こ と が 多 い 。 近 年 、 新 薬 で 不 斉 炭 素 原 子 を 有 す る も の は 、 所 望 の 薬 理 作 用 を 有 す る 1種 の 光 学 活 性 体 と し て 開 発 さ れ る よ う に な っ て き て い る 。 PI-OH (1a)も C-4位 に 不 斉 炭 素 原 子 を 有 す る ラ セ ミ 体 で あ る の で 、 著 者 は 両 光 学 異 性 体 問 の 薬 理 作 用 の 差 を 明 ら か に す る た め 、 ( la) 及 び そ の 誘 導 体 の 光 学 分 割 を 検 討 し た 。 第 1節 2-メ チ ル-4-フ エ ニ ル-1，2，3，4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4ーオ ー ル(PI-OH) の 光 学 分 割32) まず、 PI-OH (1a)を ジーp-ト ル オ イ ルー0-酒 石 酸331， ジ ベ ン ゾ イ ル-L-酒 石 酸31) s-(+)ーカ ン フ ァ ー-10-ス ル ホ ン 酸35) と の ジ ア ス テ レ オ マ ー の 塩 と し 、 分 別 再 結 晶 に よ り 分 割 す る こ と を 検 討 し た が 、 い ず れ の 塩 も 結 晶 化 せ ず 、 不 成 功 に 終 わ っ た 。 ま た

(

+

)

-

N

-

トシルバリンクロリド日)、

(

+

)

-

0

-

ア セ チ ル マ ン デ ル 酸37)，

R

-

(

-

)

-

5

-

フエニ ル-1，3-ジ オ キ ソ ラ ン-2，4-ジ オ ン38) と ジ ア ス テ レ オ マ ー の エ ス テ ル と し 、 ク ロ マ ト グ ラ フ イ ー に よ り 分 割 す る こ と も 検 討 し た が 、 い ず れ も エ ス テ ル 化 さ れ ず 、 原 料 回 収 に終わった。 そ こ で 、 キ ラ ル カ ラ ム を 用 い る HPLCに よ る 分 割 を 検 討 す る こ と に し た39)。カラ ム と し て 順 相 系 の Oaicel Chiralcelを選び、 08，OC， 00， OF， OG， OJに つ い て 分 離 能 を 検 討 し た 。 Chiralcelは 、 セ ル ロ ー ス 被 覆 シ リ カ ゲ ル 系 充 填 剤 を 担 体 と し て お り、 OB-OJで 糖 の 011残 基 に 結 合 し て い る 置 換 基 が 異 な っ て い る 。 Figure2に 各 カ ラ ム の 最 適 条 件 に よ り 分 離 し た HPLCの ク ロ マ ト グ ラ ム を 示 す 。 ご れ よ り OB，OC， OF， OGは分離能が悪く、 ODは か な り の 分 離 能 を 示 し て い る が 最 適 な の は OJである こ と が わ か る 。 従 っ て 、 こ の ChiralcelOJに よ り ( la)の 光 学 分 割 を 行 う こ と に し た

1

9

CHIRALCEL 0 B

。

c 00 OF O G OJ

Figure 2. Chromatograms ofracemic PI-OII with Oaicel Chiralcelseries. Column size: 4.6 mm IOX 25 cm.

Column temperature: 400C(OB)

， 30"C(OC-OJ). Eluent: hexane-2-propanol 9:1(OB-OG)， 25:1(OJ). Flow rate: 1.0 ml/min. Detection:UV 220 nm. (la)のラセミ体を Chiralcel OJ(分析用)で分離したとごろ、完全に分離した 2 つ の フ ラ ク シ ョ ン が 得 ら れ た (Figure 3)。 6 8 1 0 Rt (min) Figure 3. Chromatogram of racemic PI-OH with Chiralcel OJ. Column temperature: 300C. Eluent: hexane-2-propanol25:1. Flow rate: 1.0 ml/min. Detection: UV 220nm. Injection: 10μg(lOμ1) . 最初の R.t 7.5分 ( セ ミ 分 取 用 カ ラ ム で は 10.0分.実験の部 p80参照)のフラ グ シ ョ ン か ら は 、 融 点 119.5-120"C， [α]η+38.90 _{(メタノール)の無色針状結品が} 得 ら れ 、 次 の RL 9.6分 ( 同 12.9分)のフラクションからは、融点 120"C， [α] J) -38.90 (メタノール)の無色針状結晶が得られた。ラセミ体及び両光学活性休の lJ-l -NMRス ペ ク ト ル は 完 全 に一致 し た 。 阿 光 学 活 性 体 の 光 学 純 度 は Chiralcel OJで検定 し、それぞれ 100 %eeであることを確認した。なお、ラセミ体と両光学活性体とで は

I

R

ス ペ ク ト ル が 異 な る こ と よ り ラ セ ミ 体 ( la) はラセミ化合物であることが判明 した。

す つ の 発 色 団 の 電 気 遷 移 モ ー メ ン ト は 左 目 リ の ね じ れ 、

2

R

-

休においては、 ま ず 光 学 活 性 2-メ チ ル-4-フ エ ニ ル-1，2，3，4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン-4-オー 第 2節 第 2Cott -第 1COLtOIl効果は負， なわち

f

!

の 励 起 子 カ イ ラ リ テ ィ ー を な し て お り 、 の 絶 対 梢 造 の 決 定a2) ル (PI-OII) ( 1)-休 で あ る こ と が 惟 定 さ れ る 。 同 様 に 、

S

-

休 T I-{，本は つまり、 on効 果 は 正 と な る 。 つの発色~Iiの電気遷移モーメントは右回りのねじれ、すなわち正の励起子カイ 2 の CDスペケトルを測定したとごろ、 の 阿 光 学 活 性 休 の PI-011(1a) 光 学 分 割 し た つ 第

2

CottOJl効果は負となる。 1 CoLlon効果は正， 第 ラ リ テ ィ ー を な し て お り 、 t u n u リ L 1 t ・ ﹂ ハ u r -L [ 0 ] 220+38000， (-)-休 は [ 0 J 2 ()ロ 116000を、 -38000， [GJZ20 。)-休は こ の よ う に 批 定 し た 絶 対 構 造 を 確 認 す (-)一体であることが雌定される。

s

-

休は まり そご (Figure 4)。 を 示 す そ れ ぞ れ 典 型 的 な 分 裂 型 Cottoncurveが 得 ら れ た 一16000 線 解 析 を 行 う こ と に し た 。 X る た め に よ り 阿 光 学 活 性 休 の 絶 対 府 造 を 惟 定 し た 。 で1"1J二 色 性 励 起 子 力 イ ラ リ テ ィ ー 法110) Bijvoet法 に よ る 絶 対 構 造 の 決 定 が で 線 解 析 の

X

は 重 原 子 を 含 ま な い た め (la) methiodide [(+)-34J [[αJ!)~22. 80 (メタノール)J を (-1)-(la) CSchcmc 11)。 そこで、 きない。 に 尊 い た ，一、-， / 、 " " /

"

/ 、 / 、

、

/ _¥ / ¥ ノ _¥ / " 、 〆 〆¥ ~'-ーー一一ー一 、_、、 / "- ./ 、 、ーー.，..

。

の

I

。

N

，

rol0 XlO' -2 240 nm CD spectra of (+)-and (-)-PI-OH in MeOH (0.0103 mg/ml). Each spectrum was the result o[ 4 computer averagcd

(一一)， (+)-PI-OII; (一一，) (-)-PI-OH. 230 220 210 -4 200 F igure 4. Scheme 11 scans: つ の 発 色 団 4-フ ェ ニ ル 基 及 び イ ソ キ ノ リ ン の ベ ン ゼ ン 環 を 考 え 、 2 Figure 5に示した。 発 色 団 と し て 4位 の 炭 素 の 配 置 を 阿 光 学 活 性 休 に つ い て と S-1a Figure 5 R-1a

2

3

2 2

この (+)-(34)の

X

線結晶構造解析を行い、 Bijvoet法により、絶対構造は R

であると決定した。そして、 Figure 6のような分子構造をとっていることが判明し

た。 Table 6 ~こ atomic coordinateを、 Table 7 に bond length， bond angle， to

-rsion angleを示す。これらより次のことが明らかとなった。 1) 2つ の フ ェ ニ ル 基 は 歪 み が O.09A以内の平面であり、それらの 2面体角は 60.2。である。 2) 4位 の 水 酸 基 は

s

-pseudoequa tr ialに、フェニル基は α-pseudoaxialに結 合している。 3)テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン 環 は 2位 の 窒 素 原 子 で envelope型となった chair co -nformationを と っ て い る 。 こ れ は 、 窒 素 原 子 に 結 合 し た メ チ ル 基 が か さ 高 い フ ェ ニ ル基により反対側ヘ押し出されたためであると考えられる。 Methiodideに 導 く 反 応 に は 4位の不斉炭素は全く関与していないので、(+)ー(la) は

R

-

配 置 と い う こ と に な る 。 す な わ ち 、 (一)一(la) は

s

-

配置である。との

X

線 解 析の結果は、 CD ス ペ ク ト ル に よ り 推 定 し た 絶 対 配 置 に一致している。 01

Figure 6. Single-crysLal X-ray diffractometric determined

slruclure of (+)-PI-OH meLhiodide.

Crystal data: molecular formula C16H17NO・ClbI，

Mr 381.26; orLhorhombic; space group P2t2tZ1;

unit cell a=12.667(3)， b二16.119(3)，c=8.159(1)入;

V=1665.9(6)入:1;z=4， Dx=1.5Z0Mg'm-

:

J

;

(Mo Ka)ご0.71069入 ;p(Mo Ka)=1.943mm-1;

Table 6. Fractional coordinales with their e.s.d. 's

in parentheses and equivalent therrnal pararneler()l 2)

for (+)-PI-OH rnethiodide

x y

Table 7. Bond lenglhs (入)， angles(0，) and tortion angles(0 )

with theire.s.d.'s in parenLheses for (l-)-PI-OII rnethiodide

a: Bond lengths (入) Z 80 '1 C(1)-N(2) C(l)-C(10) N (2)-C(3) N (2)一C(17) N (2)-C(l8) C (3)-C( 4) C(4)-C(5) C(4) C(11) C(4)-O(l8) C(5)-C(6) C(5) -C(10) C (6)一C(7) C(7)-C(8) C(8)-C(9) 、₁ ノ 、 l ノ ー ， j 1 2 / 、 } / 、 l ノ 、 1 / 、1 ノ 、 } ノ 、 l ノ ー j 1 ・ J 、 ノ ー ノ 、 l J 1 ノ ー ノ ¥ ノ ー ノ O v -n L n t U A 吐 に d n b η I Q O Q U 1 i ヮ 'u q U ﹄ 且 玄 ﹁ hupoη100nHU1iT 上 司 i 1 i 1 i 1 i 1 i 1 i 1 i 1 i f -， t 1 r t ¥ r ' t_、 / E 1 / E 1 r ， ‘ 1 f a ¥ / ' E -r ' E 1 r I 1 r I 1 J ' i_、 f f ¥ 〆 f¥/t 、 〆 ' E ¥ J I K J I 、_、

I

C

N

C

C

c

c

c

c

p

u

c

e

c

c

c

c

c

c

c

o

B

e '1 = 4/3

L

(a i a.i)

s

i .i 0.58560(3) 0.4909(4) 0.5972(3) 0.6063(4) 0.5240(4) 0.4156(4) 0.3309(4) 0.2325(4) 0.2207(5) 0.3052(5) 0.4024(4) 0.5280(5) 0.6144(6) 0.6231(7) 0.5440(8) 0.4634(7) 0.4536(6) 0.6801(4) 0.6120(5) 0.5598(3) 0.61738(2) 0.5381(3) 0.4966(2) 0.4384(3) 0.3685(3) 0.3988(3) 0.3438(4) 0.3665(4) 0.4439(4) 0.4968(4) 0.4754(3) 0.3322(3) 0.2821(4) 0.2479(4) 0.2622(5) 0.3098(5) 0.3473(4) 0.5626(3) 0.4516(4) 0.3071(2) 2 6 1.505(6) 1.512(7) 1.506(6) 1.498(6) 1.515(7) 1.535(6) 1.517(7) 0.48558(5) 0.0072(9) -0.0022(5) 0.1415(6) 0.1439(6) 0.0923(6) 0.0979(8) 0.0372(9) -0. 0413 (12) -0.0478(12) 0.0188(8) 0.3176(7) 0.3568(8) 0.5134(11) 0.6255(9) 0.5904(9) 0.4346(8) 0.0096(9) -0.1636(7) 0.0304(4) ハ り の ム ハ b n υ A 1 q d 円 4 1 i 1 i Q U Q υ q u F h d A ま ワ i n v A 吐 A 1 ワ ム ハ U つ リ 瓜 生 A H_ム ハ U ワ t η L 円 ム ワ t ﹁ hunoquntunAU ハ U 門_I ワ I n L λ u_A ρO 広 U -A せ AUAqdqu ワ ム つ d ﹄ 吐 ﹁ h u 可 I R υ A せ っ ο A 吐 η i η i n b に d 凋 叫 A d 生 q u b: sond angles (0 )

N

(

2

)

-

C

(1)

-

C

(1

0

)

C(1)-N(2)-C(3) C(1)-N(2)-C(17) C(1)-N(2)-C(18) C(3)-N(2)-C(17) C(3)-N(2)-C(18) C(17)-N(2)-C(l8) N(2)-C(3)-C(4) C(3)-C(4)-C(5) C(3)-C(4)-C(11) C(3)-C(4)-0(19) C(5)-C(4)-C(11) C(5)-C(4)-0(19) C(ll)C(4)-O(19) C(4)-C(5)-C(6) C(4)-C(5)-C(10) 、_、E ， r 、_、E ， ノ 、_、E ， ， ， 、 、t ， r 、_、E ， J 、_、E ， J 、_、 e ， r 、_、 ， ， J 、 、 ﹃ ， ノ 、 、 t ， f 、_、 B ， ， ， 、 、 ， ， J 、 、 ﹄ ， r 、_{、 ， ，} ， ， 、 、 t ， ， ， 、 、 t ' / q u q d q u a q 必 q q U 8 4₄ 円 、 u q u a q q U ﹄ せ 円 、 uqU4HI 凋 H Z / t 、 J I 1 / E 1 r I 1 /t 、 f E ¥ / E ¥ / E 1 / E 1 r f 、_、 / t_、 / E 1 r f 、_、 /1 、 / E 1 f t 、 門 t Q υ n u に U Q U ワ t n U に u n u n O に u n L η δ Q U Q U 円 J U

•••••••••

1 ょっ t Q O 1 i Q U 1 i Q O A U Z つ u r D n -o n_吐 QUQυQυ 句_i 句_i ハ U n u -n u -ハ U 1 i 1 i n u n U 1 i n u n u 1 ム ワ ム 1 i 1 A 1 i 1 i 1 1 1 i 1 A 1 i 1 i ' 1 2 1 1 i 1 1 T i -ー -ー 2 7 J.53~(7) 1.428(5) 1.393 (7) 1.383(7) 1.390 (7) 1.410(9) 1.370(9) C(9)-C(lO) C(ll)C(l2) C(11)-C(16) C(l2)-C(l3) C(l3)-C(l4) C(14)-C(l5) C(15)-C(l6) 1.389(8) 1.387(9) 1.363(9) 1.396(10) 1.376(12) 1.309 (12) 1.413(9) C(6)-C(5)-C(10) C(5)-C(6)-C(7) C(6)-C(7)-C(8) C(7)-C(8)-C(9) C(8)-C(9)-C(lO) C(l)-C(l0)-C(5) C(l)-C(lO)-C(9) C(5)-C(lO)-C(9) C(4)-C(11)-C(12) C(4)-C(11)-C(16) C(12)-C(11)-C(16) C(11)-C(12)-C(13) C(12)-C(13)-C(14) C(13)-C(14)-C(15) C(14)-C(15)-C(16) C(11)-C(16)-C(15) 119.3(4) 120.8(5) 119.3(5) 119.1(6) 121.5(6) 122.3(4) 117.8(4) 119.9(4) 117.2(5) 123.8(5) 119.0(5) 120.0(6) 119.0(7) 121.4 (7) 121.1 (7) 119.5(6) C(11)-C(4)-C(5)-C(6) O(19)-C(4)-C(5)-C(6) O(19)-C(4)-C(5)-C(10) C(3)-C(4)-C(11)-C(12) C(3)-C(4)-C(11)-C(16) C(5)-C(4)-C(11)-C(16) O(19)-C(4)-C(11)-C(12) C(4)-C(5)-C(10)-C(11) -56. 1 (4) 66.1(3) -104.7(3) -74.5(3) 104.3(4) -19.2(5) 39.5(4) -8.9(7)

c: Selective Lortion angles (0 )

C(10)-C(1)-N(2)-C(3) C(10)-C(1)-N(2)-C(18) N(2)-C(l)-C(l0)-C(5) C(l)一N(2)一C(3)-C(4) C(l8)-N(2)一C(3)-C(4) N(2)-C(3)-C(4)-C(5) N(2)-C(3)-C(4)-O(19) C(3)-C(4)-C(5)-C(10) -53.9(4) 69.0(4) 30.0(7) 61.8(2) -61.0(3) -40.5(3) 79.0(2) 13.1(4)

第3節 1-クロロフェニル誘導休の光学分割と絶対府造の決定1¥1) 第4節

t

r

a

n

s

-

3

，

4

置換誘導体の光学分割!と絶対精造の決定2n)

P

T

-011(1

a

)

の

1

-

ク 口 口 フ ェ ニ ル 誘 清 休 ( lb)の 光 学 分 割 も ( l

a

)

と同様に

C

h

i

r

一 往

l

c

c

l O

J

を 川 い た

I

I

P

L

C

に よ り 行 っ た " 分 離 条 件 は 以 下 の と お り で あ り 、 そ れ ぞ れ

1

0

0

%e8

の エ ナ ン チ オ マ ー (-1)一(lb)

[[αJ

1J 1

5

0

.

00

(メタノール

)

J

及 び (一)一C1b)

[

[

α

J

I

)

-

5

0

.

10

(メタノール

)

J

が符られた。

I

I

P

L

C

条

{

'

I

C

o

l

u

m

n

:

C

h

i

r

a

l

c

e

l

O

J

(l

c

m

I

D

X

2

5

c

m

，

D

a

i

c

e

l

)

C

o

l

u

m

n

l

e

m

p

e

r

a

t

u

r

e

:

r

o

o

m

t

e

m

p

c

r

a

L

u

r

e

E

l

u

e

n

t

:

h

e

x

a

n

e

-

2

-

p

r

o

p

a

n

o

l

(

2

5

:

1

)

F

l

o

w

r

a

t

e

:

4

.

0

m

l

/

m

i

n

D

e

t

e

c

l

i

o

n

:

UV

2

2

0

n

m

L

r

a

n

s

-

3

，

4

置 換 誘 導 体

(

2

1

a

，

d

)

の光学分割jも(l

a

)

と同様に

C

h

i

r

a

l

c

e

l O

J

を用 いた

H

P

L

C

に よ り 行 っ た 。 分 離 条 件 は 以 下 の と お り で あ り 、 両 誘 導 体 と も そ れ ぞ れ

1

0

0

%

e

e

の エ ナ ン チ オ マ ー

(

+

)

-

(

2

1

a

)

[

[

α

J

(

)

+

1

5

.

70

(メタノール)

J

， (一

)

-

(

2

1

a

)

[

[

α

J

J

】

-

1

6

.70

(メタノール

)

J

及 び

(

+

)

-

(

2

1

d

)

[[αJ

J)

+

1

1.

5

0

(メタノール

)

J

， (-)

-(

2

1

d

)

[[αJ

J)

-

1

1.

5

0

(メタノール

)

J

が得られた。

H

P

L

C

条 件

C

o

l

u

m

n

:

C

h

i

r

a

l

c

e

l

O

J

(l

c

m

I

D

X

2

5

c

m

，

D

a

i

c

e

l

)

C

o

l

u

m

n

t

e

m

p

e

r

a

t

u

r

e

:

r

o

o

m

t

e

m

p

e

r

a

t

u

r

e

E

l

u

e

n

t

:

h

e

x

a

n

e

-

2

-

p

r

o

p

a

n

o

l

1

0

0

:

1

(

f

o

r

2

1

a

)

，

1

5

:

1

(

f

o

r

2

1

d

)

F

l

o

w

r

a

t

e

:

4

.

0

m

l

/

m

i

n

D

e

t

e

c

t

i

o

n

:

UV

2

2

0

n

m

光 学 分 割 し た ( lb) の 阿 光 学 活 性 休 の

C

D

スペクトルを測定したところ、(ト)一体は

[8J221

-

2

6

0

0

0

，

[8J20

，:

+

3

2

0

0

0

(メタノール)を、(一)-休は

[eJ221

+

2

6

0

0

0

，

[G J

2

0

，;

-

3

2

0

0

0

( メ タ ノ ー ル ) を 示 す そ れ ぞ れ 典 型 的 な 分 裂 型

C

o

t

t

o

nc

u

r

v

e

が得ら れた

(

Fi

g

u

r

e

7L

(l

a

)

の 光 学 活 性 休 と の

C

D

スペクトルの比較により、

C

1

位 の 絶 対 配 置 は ( +)-休 が R、(-)一体が Sであると決-定した。

。￨人(

ー

/-ー¥

/ ¥ ¥

/

，

"

_¥

光 学 分 割 し た

(

2

1

a

)

の 両 光 学 活 性 体 の

C

D

スペクトルを測定したところ、(+)一体 は

[OJ222

-

3

3

0

0

0

，

[OJ2

0

7

i

2

1

1

0

0

(メタノール)を、(-)体は[

e

J

2

2

2

+

3

4

6

0

0

，

[

0

J

2

0

7

-

2

2

1

0

0

( メ タ ノ ー ル ) を 示 す そ れ ぞ れ 典 型 的 な 分 裂 型

C

o

t

t

o

nc

u

r

v

e

が得ら れた

(

F

i

g

u

r

e8

)

。また、

(

2

1

d

)

の 両 光 学 活 性 体 の ス ペ ク ト ル は

F

i

g

u

r

e8

に示すよ うに第

1

c

o

t

t

o

n

効果[(+)一体

[8J224

-

1

7

7

0

0

， (-)一体

[eJ221 +

1

7

7

0

0

(メタノー ル

)

J

の 後 は や や 複 雑 な

c

u

r

v

e

であった。 4

/

/

門

ν

ヘー_____-f W目velength (nm) 2 h ¥ 、 _¥ 、 、 _、 、 旬 、 ¥ 、 ¥ / 一 / ， / ノ ¥ ¥ ， d F ¥ ノ ¥ ¥ ¥ ¥ [9]0 -2 ， ， ， ， ， ， ， ~ ， -" -' 、 ‘ ーー~ ，戸- -・

-

一

一

[θ] 4 0 ・一一-x 10 i30 2~O(nm)

F

i

g

u

r

e

7

.

C

D

s

p

e

c

t

r

a

o

f

o

p

L

i

c

a

lJ

y

a

c

L

i

v

e

(lb)

i

n

M

e

Ol

I

:

(一一)

R

-

(

I

)

-

(lb); (一・一)S-(-)-(lb).

F

i

g

u

r

e

8

.

C

D

s

p

e

c

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r

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o

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o

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t

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l

l

y

a

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t

i

v

e

(

2

1

a

)

a

n

d

(

2

1

d

)

i

n

M

e

O

H

:

(一一)

R

，

R

-(

i

)

-

(

2

1

a

)

;

(・・・)

S

，

S

-

(

-

)

一

(

2

1

a

)

;

(一一一)

R

，

R

-

(

+

)

-

(

2

1

d

)

;

(一・一)

S

，

S

-

(

-

)

-

(

2

1

d

)

.

(la)の 光 学 活 性 体 と の CDスペクトルの比較により、 (21a)の C4位 の 絶 対 配 置 は (+ )一体 が R、(-)一体 が Sであると決定することができる。従って、 (1)(21a)の 絶 対 配 置 は 3R，4Rであり、 (-)-(21d)のそれは 3S，4Sである。 (21d)は 、 ほ と ん ど 等 価 な 発 色 団 と し て 3つのフェニル基を有している。その 3 つのフエニル基の配置から考えて、(i-)-(21d)はトータル的には負の励起千カイラリ ティーをなしていると忠われる。 (+)-(21d)の CDスペク卜ルは、全体として負の励 起子力イラリティーを示しているごとより、 (~)-(21d) の絶対配置は 3R ， 4R である と 結 論 づ け ら れ る 。 同 様 に 、 (-)(21d)の絶対配置は 3S，4Sであると決定できる。 3 0 第 5節 小 括 キ ラ ル カ ラ ム を 用 い る こ と に よ り 、 ラ セ ミ 体 で あ る

P

I

-

O

H

(1a)を(+)-休 ([αJlJ +38.90 _{) と (-)一体 (}[αJD -38.90 )に分割するごとができた。両光学活性体の絶対 構造は、 CDス ペ ク ト ル に よ り R-(+)一体， S-(-)-休であると推定し、(+)一体 methio -dideの X 線 解 析 に よ り R-(+)一体であることを確認した。 同様の方法により、 4-ケ ロ ロ フ エ ニ ル 誘 導 体 ( lb)及 び

t

r

a

n

s

-

3

，

4

-

2

置換誘導体 (21a， d)の光学分割と絶対構造の決定を行うごとができた。

3

1