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'}‑トNMR: 7. 32(5H， s)， 3.61  and  3.58(each 2fl， s)， 2.30  and 2.  14(each  311， S). 

MS(m/z)(M+):  Calcd  for Cl

，

H

， ; ，

NO:  177.1151.  Found:  177.1133.  ^(士)一0，0‑Qimethylcherylline(310)

イ ソ キ ノ リ ン‑4‑オ ー ル (10) 60  mg  (0.18  mmol)の 35% 塩 酸 ー エ タ ノ ー ル 4ml溶 液を 3時 間 還 流 し 、 減 圧 留 去 し た 。 得 ら れ た 黄 色 油 状 物 を メ タ ノ ー ル 3ml  ~こ溶解し、

NaBH1  70  mg  (1.85  mmol)を 5分 で 加 え 、 室 温 で 2時 間 携 持 し た 。 反 応 混 合 物 を 水 10 mlに 懸 濁 し 、 ク ロ ロ ホ ル ム 抽 出 し た (10 mlX3)。 ク ロ ロ ホ ル ム 層 を 無 水 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 し 、 減 圧 留 去 す る と 粗 生 成 物 70 mgが 得 ら れ た 。 こ れ を PLC[A1₂0₃，クロロホ ルム‑酢 敵 エ チ ル (5:1)Jで 精 製 し 、 無 色 板 状 晶 と し て (310) 40  mg  (70 %)を得た。

4-Cyclohexyl~2-methyl-1 ， 2 ， 3 ， 4-tetrahydroisoguinolin-4-01(26b) 無 色 針 状 品 ( 塩 敵 塩 ， エ タ ノ ー ル よ り 再 結 品 )

mp  207‑211"C:  (dec.). 

lH‑NMR(free base):  3.62  and 3.21Ceach  111，d.J=15Hz)， 2.83 and 2. 43Ceach 111，d，  J=12Hz)， 2.  43(3H， s). 

IR(free base， KBr):  3247(0‑H). 

Cyclohexyl  N‑benzyl‑N一methylaminomethyl ketone(30b) 

mp 96‑97"C  (メタノールより再結晶)(lit. mp  87‑89⁰C6lJ_， mp 82‑83"C^31a)). 

lll‑NMR:  7.10 and 6. 83(each 211，d，J=9Hz)， 6.56 and 6.35(each 1H，s)， 4. 15

C l

H，dd，  J=8.5 and  5.5IIz)， 3.86， 3.79， and 3.65(each 3H， s)， 3.53  and 3. 66(each 1H，d，J=  14.5  IIz)， 2.97(lH，dd，J=11.5 and 5.5Hz)， 2.48(lIl，dd，J=l1.5 and 8.5Hz)， 2.41(3H，  s) . 

Anal. Calcd for C'HH23NO^・HCl.1/3 HzO: C， 66.77;  H， 8.61; N， 4.87.  Found: C，  67.00;  H， 8.72;  N， 4.77. 

油 状 物

7 6  ^7 7 

Anδ1.  Calcd for  CI!JII23NO:I:  C， 72.82;  H， 7.40;  N， 4.47.  Found:  C， 72.58; 11，  7.57;  N， 1.47. 

ご ご に 合 成 し た (310)の'fI‑NMRス ペ ク ト ル は 、 天 然 品 よ り 導 い た (310)の そ れ:11，，) 

と一致した。

O，O‑Dimethyllatifine  (31p)及 び イ ソ キ ノ リ ン (31a)も (310)と 同 織 の 力 法 で 合 成 した。

(士)‑0， 0 ‑D i m e t h y 11 a t i f i n E;̲ ( 31 p)  無 色 針 状 品 (73%). 

mp  89‑90"C  (メタノールより再結晶)(lit.mp 85‑89"C日)). 

'H‑NMR:  7.12  and 6. 78(each  2，I1d，J=9Hz)， 6.80(21，‑Is)， 4.15(1，1It，J‑4.5I1z)， 3.79，  3.75， and 3.20(each 3 ，1Is)， 3.80  and 3.32(each  111，d，J=14.5  Hz)， 2.70(2H，d，J二4.5  Hz)， 2.32(3H，s). 

Anal. Calcd  for  C1!lH2 3N03 : C， 72.82;  H， 7.40;  N， 4.47.  Found: C， 72.48;  11，  7.50;  N， 4.50. 

こ こ に 合 成 し た (31p)の 1fトNMRス ペ ク ト ル は 、 天 然 品 よ り 導 い た (31p)のそれ白川 と一致した。

2‑Methyl‑4‑phenyl‑1，2，3，4‑tetrahydroisoquinoline(31a)  無 色 針 状 品 (80%，塩酸塩). 

mp 164‑167"C  (アセトンより再結晶). 

'H‑NMR(free base):  7.36‑6.86(9II，m)， 4.29(lfl，dd，J=8.5 and  5.5Hz)， 3.77 and  3.61  (each  1H， d， J=15  Hz)， 3.04 (111， dd， J二11.5 and  5.  5Hz)， 2. 57 (111， dd， Jニ11.5 and  8.51Iz)，  2.43(3H，s). 

7 8 

Anal. Calcd  for  C

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7N.HCl・1/51120: C， 72.96;  11，7.04;  N， 5.32.  Found:  C，  73.13;  ，!f 7.14.;  N， 5.12. 

7 9 

第 2章 に 関 す る 実 験 ^Anal.  Calcd for  CI6!IJ 7NO:  C， 80.30;  H， 7.16， N， 5.85.  Found:  C， 80.41; 11，  7.20;  N， 5.74. 

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(士)‑(1 a)  100  mgを セ ミ 分 取 用 カ ラ ム ( カ ラ ム 温 度 : 室 温 )， 溶 離 液 ヘ キ サ ン ‑2プロ パ ノ ー ル (25:1) 流量 1ml/minで IIPLC分 離 を 行 っ た と ご ろ 、 完 全 に 分 離 し た 2つの フ ラ ケ シ ョ ン が 得 ら れ た (UV220  nmで検出)。最初の RL 10.0分のフラクションからは わ)‑(la) 45.8  mgが白色固体として得られた。 2‑プ ロ パ ノ ー ル よ り 再 結 品 し 、 無 色 針 状 品を得た。

(t)‑2‑Methyl‑4‑phenyl‑1，2，3，4‑LeLrahydroisoguinolin‑4‑o1  methiodide (+)‑(34)  ( 1 )一(1a)25  mg (0.10  mmol)と ヨ ウ 化 メ チ ル 1ml  (16.0  mmol)のメタノール 2ml溶 液を 30分 還 流 し 、 減 圧 留 去 す る と

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^{生 成 物} 52mgが 得 ら れ た 。 ご れ を 2‑プ口パノール よ り 再 結 晶 し 、 無 色 針 状 品 と し て (1)‑(34) 30  mg(78 %)を得た。

mp  119.5‑120⁰

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[αJU22 +38.9⁰  (c  1.98，メタノール). 

CD  (c  0.00103，メタノーjレ):[e J23 (nm)  0(230)， ‑38000(220)， 0(210)， +16000  (205). 

mp 235"C. 

[αJI)23  122.8⁰  (c 1. 67，メタノール).

llI‑NMR(pyr idine‑d:;， 400 MHz):  7.82‑7.26 (9H， m)， 5.82 and 5.44(each lH， d， J=15  I1z)， 4.56  and  4.30(each 1I1，d，J=14  Hz)， 3.89  and  3.76(each 3H，s). 

IR(KBr):  3338， 3010， 2970， 1476， 1449， 1346. 

Anal.  Calcd  for C^J 7I12oINO:  C， 53.53;  ，I‑l 5.29;  N， 3.67.  Found: C， 53.23;  H，  5.41; N， 3.60. 

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次の RL 12.9分 の フ ラ ケ シ ョ ン 分 画 か ら は (‑)‑(la) 47.1  mgが白色同体として得ら れた。 2‑プロパノールより再結晶し、無色針状品を得た。

(1)‑(1b)  115 mgを セ ミ 分 取 用 カ ラ ム ( カ ラ ム 温 度 : 室 温 )， 溶 離 液 ヘ キ サ ン‑2‑プロ パ ノ ー ル (25:1)， 流 量 4ml/minで IIPLC分 離 を 行 っ た と こ ろ 、 完 全 に 分 離 し た 2つの フ ラ ク シ ョ ン が 得 ら れ た (UV220 nmで検出)。最初の R^l  8.8分のフラクション分画か らは、。)‑(1b) 39.6 mgが白色同体として得られた。

mp  120⁰C. 

[αJ】，23‑38.9⁰  (c  1.95，メタノール). 

CD  (c  0.00103，メタノール): [e J2:l  (nm)  0(230)， +38000(220)， 0(210)， ‑16000  (205). 

IH‑NMRス ペ ク ト ル 及 び IRスペクトルは、(1 )休と一致した。

8 0 

￨αJ ¹⁾ 2:1  150.0⁰  (c  O. 76， メ タ ノ ー ル ). 

CD (c 0.00505，メタノール): [0 J23 (nm)  0(232)， ‑26000(224)， 0(217)， +32000  (205). 

III  NMR:  7.39 and 7. 29(each 2II，d，J=9 Hz)， 6.930H，dd，J=8 and 1.5 !lz)， 3.70 and  3.43(each lfl，d，J=15 [Iz)， 2.96  and  2.66(each 1H，d，J=12 Hz)， 2.45(3H，s). 

8 1 

IR(KBr):  3181， 2786，1491， 1459. 

ご の 遊 離 塩 基 の 一 部 を 塩 酸 塩 に 導 き 、 無 色 針 状 品 ( エ タ ノ ー ル よ り 再 結 晶 ) を 得 た 。

mp 115‑116⁰C. 

[αJ 1) 2:1  ‑1 15. 7 0  ( c O. 21， メ タ ノ ー ル ). 

CD  (c  0.00108，メタノール): [0 J口 (nm)0(233)，一33000(222)，0(214)， +21000  (207) . 

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次 の Rl 13.5分 の フ ラ ケ シ ョ ン か ら は 、 ( 一)‑(21a) 16.8  mgが 白 色 固 体 と し て 得 ら れた。

次 の Rl 12. 0分 の フ ラ ケ シ ョ ン か ら は 、 (‑)‑(lb) 34.9 mgが 白 色 固 体 と し て 得 ら れ た。

[αJ023  ‑50.1⁰  (c  0.74， メ タ ノ ー ル ). 

CD  (c  0.00505，メタノール): [e J23 (nm)  0(232)， +26000(224)， 0(217). ‑32000  (205). 

JH‑NMRス ペ ク ト ル 及 び IRスペクトルは、(+)一体と一致した。

mp  114‑115"C. 

[αJ02a  ‑16.7⁰  (c  0.21， メ タ ノ ーjレ). 

CD  (c  0.00102， メタノーノレ): [e J23  (nm)  0(233)， +35000(222)， 0(214)， ‑22000  (207). 

両 光 学 活 性 体 の 刊 トNMRス ペ ク ト ル は 、 ラ セ ミ 体 の そ れ と 一 致 し た 。

こ の 遊 離 塩 基 の 一 部 を 塩 酸 塩 に 導 き 、 無 色 針 状 品 ( エ タ ノ ー ル よ り 再 結 品 ) を 得 た 。

(

士)‑2‑Methyl‑3，4‑diphenyl‑1，2，3，4‑tetrahydroisoguinolin‑4‑ol(21d)の 光 学 分 割 (i)‑(21d)  100  mgを セ ミ 分 取 用 カ ラ ム ( カ ラ ム 温 度 : 室 温 )， 溶 離 液 ヘ キ サ ン‑2‑プ ロ パ ノ ー ル ( 15:1)， 流 量 4ml/minで HPLC分 離 を 行 っ た と こ ろ 、 完 全 に 分 離 し た 2つ の フ ラ ク シ ョ ン が 得 ら れ た (UV220 nmで検出)。最初の Rl 8.5分 の フ ラ ク シ ョ ン か ら は、(十)‑(21d) 44.6  mgが 白 色 回 休 と し て 得 ら れ た 。

mp 204‑205⁰

C 

(dec.). 

Anal.  Calcd for  C16H1 6CINO・IICl・1/3H20:  C， 60.77;  ，I! 5.63;  N， 4.43. Found  : C，  60.94;  H， 5.49;  N， 4.41. 

(士 )-2 ， 3-Dimethyl-4-phenyl-1 ， 2 ， 3 ， 4-tetrahydroisoquinolin-4-o1(21~) の光学分割

(

士)‑(21a) 40  mgを セ ミ 分 取 用 カ ラ ム ( カ ラ ム 温 度 : 室 温 )， 溶 離 液 ヘ キ サ ン‑2‑プロ パ ノ ー ル ( 100:1)， 流 量 4ml/minで HPLC分 離 を 行 っ た と こ ろ 、 完 全 に 分 離 し た 2つ の フ ラ ク シ ョ ン が 得 ら れ た (UV220  nmで検出)。最初の Rl10.7分 の フ ラ ク シ ョ ン か ら は、 (+)‑(21a) 13.4 mgが 白 色 固 休 と し て 得 ら れ た 。

mp  117‑118"C. 

[αJ¹⁾20  111.5⁰  (c 1.05， メ タ ノ ー ル ). 

CD  (c  0.00102，メタノール): [θJ20 (nrn)  0(234)， ‑18000(224)， 0(220)， +26000  (207). 

次 の R^1. 16.8分 の フ ラ ケ シ ョ ン か ら は 、 (‑)‑(21d) 44.1  mgが 白 色 固 体 と し て 得 ら れ た。

8 2  8 3 

第 3章 に 関 す る 実 験

mp  1170C. 

[αJ J) ~O ‑11. 50  (c 1. 05， メ タ ノ ーjレ). 

CD  (c  0.00108，メタノール): [e J20  (nm) 0(234)， + 18000(224)， 0(220)， ‑26000  (207). 

4‑Phcnyl‑l，2，3，t1.‑LeLrahydroisoquinolin‑1‑o1(37) 

両 光 学 活 性 休 の 'H‑NMR ス ペ ケ ト ル は 、 ラ セ ミ 体 の そ れ と一致した。

Nベ ン ジ ル 誘 導 体 ( 13e) 172  mg (1. 50  mmol)の メ タ ノ ー ル 7ml 液液に 1N寝 殿 ー メ タ ノ ー ル 1 .50 m 1， 20 

% 

Pd (011) 2‑C 65  mgを加え、 1atmの 水 素 雰 囲 気 下 、 室 温 で 3

時 間 撹 作 し 、 ろ 過 し た 。 ろ 液 を 減 圧 留 去 後 、 水 7mlを 加 え 、 濃 ア ン モ ニ ア 水 で pll9と し 、 ク ロ ロ ホ ル ム 抽 出 し た ( 15ml>く3)。ク ロ ロ ホ ル ム 層 を 無 水 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 し た 後 、 減 圧 留 去 し 、 粗 生 成 物 382mgを 得 た 。 乙 れ を PLC [SiOz， ケ ロ ロ ホ ル ム ー メ タ

ノ ー ル (25:2)Jで 精 製 し 、 淡 黄 色 油 状 物 と し て (37) 298  mg(88 %)を得た。塩酸塩に導 き、無色粒状品を得た。

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2‑Allyl‑4‑phenyl  1，2，3， 4‑tctrahydroisoquinolin‑4‑o1(38) 

N‑((休 (37) 88  mg  (0.39  mmol)の ベ ン ゼ ン 5ml溶 液 に 、 炭 酸 カ リ ウ ム 810mg  (  5.86 mmol)を加え、 55" C で 携 枠 下 、 ア リ ル ブ ロ ミ ド 240mg  (1.98 mmol)の ベ ン ゼ ン

1 m]溶 液 を 加 え た 。 混 合 物 を 55‑600

C

で 6時 間 撹 枠 し 、 ろ 過 し た 。 ろ 液 を 水 洗 し (7 ml 

x 

2) 、実~~水硫酸マゲネシウムで乾燥後、減圧留去すると粗生成物 96 mgが得られた。

これを PLC[SiO~ ，ベンゼン- アセトン(1 0:1)J で精製し、無色板状晶として (38) 85  mg(82 %)を得た。;臨酸塩に導き、無色金‑1状品を得た。

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て 除 き 、 ろ 液 を 濃 塩 酸 で pH 2と し た 後 減 圧 濃 縮 し 、 メ タ ノ ー ル を 完 全 に 留 去 し た 。 水 80 mlを 加 え 、 エ ー テ ル 洗 浄 し た 。 水 層 を 水 酸 化 カ リ ウ ム で pll9とし、 エ ー テ ル 抽 出

し た 。 エ ー テ ル 層 を 無 水 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 後 、 減 圧 留 去 す る と 淡 黄 色Yl

1 l

状 物 (5.05 g)が 得 ら れ た 。 こ れ を 塩 酸 塩 に 導 き 、 無 色 プ リ ズ ム 状 品 ( メ タ ノ ー ル ア セ ト ン よ り 再 結 晶 ) と し て (44)3.60 g(46 %)を得た。

6.70;  N， 4.65. 

mp 187‑189'C. 

lH NMR(free base): 7.82(lH，dd，J 8 and  1Hz)， 6.93(lH，m)， 3.96(lH，q，J‑6.5 !lz)，  2.31(3II，s)， 1.63(1，lIbr  s)， 1. 29(3，I1d，J=6.  5Hz). 

Ana1.  Calcd  for  C^gIII2IN'HC1:  C， 36.33;  H， 4.40;  N， 4.71.  Found:  C， 36.38;  11，  4.43;  N， 4.63. 

4‑Phenyl‑2‑propargyl‑1， 2， 3， 4‑tetrahydroisoquinolin  4‑01  (39) 

N‑II休 (37) 31  mg  (0.14  mmo1)の ベ ン ゼ ン 2ml溶 液 に 、 炭 酸 カ リ ウ ム 285 mg  (  2.07  mmol)を加え、 55⁰

C

で 携 押 下 、 プ ロ パ ル ギ ル ブ ロ ミ ド 85 mg  (0.71  mmol)の ベ ン ゼ ン 1ml溶 液 を 加 え た 。 混 合 物 を 55‑60"Cで 6時 間 撹 押 し 、 ろ 過 し た 。 ろ 液 を 水 洗 し

(7 ml>く2)、 無 水 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 後 、 減 ! 王 留 去 す る と 粗 生 成 物 31mgが 得 ら れ た 。 乙 れ を PLC[SiOz，ベンゼンーアセトン (10:1)J で精製し、 m~ 色粒状品として (39)

27 mg(74 %)を得た。塩酸塩Lこ導き、無色針状品を得た。

N‑l1‑(2‑Iodophenyl)ethylJ‑N‑methylphenacylamine(43) 

フ ェ ナ シ ル ブ ロ ミ ド(10a) 884  mg  (4.44  mmol)の ジ オ キ サ ン 15 ml溶液に、 (44) 2.319 g (8.89  mmol)の ジ オ キ サ ン 15 ml溶 液 を 加 え 、 室 温 で 19時間撹搾した。 ジオ キ サ ン 留 去 後 、 ヘ キ サ ン 20 mlを 加 え て 放 置 し 、 生 じ た 白 沈 を ろ 過 し て 除 き 、 溶 媒 を 留 去 す る と 粗 生 成 物 2.43 gが 得 ら れ た 。 ご れ を フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ イ ー [ ベ ン ゼ

ン

1

で 精 製 し 、 淡 黄 色 油 状 物 と し て (43) 1.406  g(84 %)を得た。

mp 202‑207⁰

C 

(dec.)  (メタノールより再結品). 

lH‑NMR(free  base) 7.47‑6.93(9H，m)， 3.87 and  3.77(each UI，d，J=15  IIz)， 3.52(211，  d，Jニ2.5Hz)， 2.98 and 2.91(each 1，Ifd，J=12  Hz)， 2.27(lH，t，J=2.5 Ilz). 

IR(free base): 3280， 3249， 2104. 

Anal.  Calcd  for  C1RHI7NO・HCl.1/5II20: C， 71.26;  ，I1 6.11; N， 4.62.  Found:  C， 

III‑NMR:  7.91‑7.81(3H，m)， 6.94(lH，m)， 4.07(1H，q，J=6.5 Hz)， 3.90 and 3. 78(each  1H，d，J‑16.5 Ilz)， 2.39(3H，s)， 1.34(3H，d，J=6.5 Hz). 

IR(CCl~): 1700(C‑O). 

MS(m/z)(M+): Calcd  for  Cl7H1日INO: 379.0434.  Found:  379.0394. 

71.51;  H， 6.07;  N， 4.47. 

α一(2‑Iodophenyl)‑N‑methylelhylamine(44)

メ チ ル ア ミ ン (30% メ タ ノ ー ル 溶 液 )16.21  g (157.2 mmol)に、 1N栴円安一メタノー ル 52.5ml， 2'ー ヨ ー ド ア セ ト フ エ ノ ン 6.43 g (52.4 mmol)，及びシアノ水素化ォ、ゥ素ナ トリウム 1.64g (52.4 mmol)を 加 え 、 室 温 で 18時間撹作した。生成した円以;をろ過し

8 6 

l，2 Dimothyl‑4 phenyl‑1，2，3，4 tetrahydroisoquinolin‑4‑ol(40) 

フ ェ ナ シ ル ア ミ ン 誘 導 体(43) 591 mg  (1.56  mmol)の 無 水 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 4ml溶 液に、窒素下、 ‑78'cでブチルリチウム(1.6 Mヘ キ サ ン 溶 液 ) 1.3  ml(2.03 mmol)を注 射筒で加え、 ‑78"cで 10分 間 携 搾 し た 。 反 応 溶 液 に 、 水 20 mlを 加 え 、 エ ー テ ル 抽 出

8 7 

8 8 

した (20 mlX3)。 有 機 層 を 無 水 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 後 、 減 圧 留 去 し 、 粗 生 成 物 406  mgを得た。こ れ を 、 フ ラ ッ シ ュ ケ ロ マ ト グ ラ フ ィ ー [クロロホノレム アセトン (5:1)l で 精 製 し 、 無 色 プ リ ズ ム 状 品 ( エ タ ノ ー ル よ り 再 結 品 ) と し て (40)145  mg(37 %)が得 られた。

mp  176‑179"C  (dec.)  (アセトンより再結晶).

11トNMR(freebase): 7.42‑7.08(9H，m)， 3.85 and 3.  47(each  llf，d，J=15  IIz)， 3.21(311，  s)， 3.09  and  2. 59(each  lH，d，J=12  IIz)， 2.10(311，s). 

IR(frce base， KsI、): 2937， 1117， 1076. 

MS (m/z)  (M  1)  Calcd  for  C，7II，nNO:  252.1386.  Found:  252.1368. 

Anal.  Calcd  [or  CI7H10NO・Ct;llaN:10

日 :

C， 55.42;  H， 4..45;  N， 1

1 .

24.  Found:  C，  55.21; 11，4.24;  N， 10.92. 

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Ana1.  Calcd  for  C17HI9NO:  C， 80.57;  11， 7.56;  N， 5.53.  Found:  C， 80.18; 11，  7.74.;  N， 5.46. 

ご の 遊 離 塩 基 の一部 を 塩 酸 塩 ( 無 色 柱 状 晶 ， エ タ ノ ー ル よ り 再 結 晶 ) と し て 保 存 し た。

P1 ‑011及 び そ の 誘 導 体 の NE増 強 作 用 に 関 す る 薬 理 試 験

雄 性 Wistar系 ラ ッ ト よ り 摘 出 し た 紅 門 尾 骨j拐 を 用 い 、 文 献 記 載 の 方 法6) に よ り 行 っ た 。 試 験 化 合 物 の NE増 強 作 用 の 強 さ は 、 活 性 比 ( 試 験 化 合 物 が 存 在 す る と き と し な い と

き のNEの pD2 値 の 差 の 真 数 ) で 評 価 し た 。

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4‑Methoxy‑2‑methyl‑4‑phenyl‑1，2，3，4‑tetrahydroisoquinoline(41) 

二頚 コ ル ベ ン を 窒 素 置 換 し 、 35% 水 素 化 カ リ ウ ム ( 鉱 油 中 に 分 散 )29  mg  (0.25  mmol)  を 入 れ 、 無 水 ペ ン タ ン で 鉱 油 を 洗 い と り (3 mlX2)、 無 水 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2mlを加 え、 O"Cに冷却した。(1a)30  mg (0.13  mmol)， ヨ ウ 化 メ チ ル 0.015ml  (0.25  mmol)  の 無 水 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2ml溶 液 を 携 枠 下 2分 で 滴 加 し た 。 滴 加 後 、 た だ ち に メ タ ノ ー ル O.5 mlを 滴 加 し 、 過 剰 の 水 素 化 カ リ ウ ム を 分 解 し 、 溶 媒 を 留 去 す る と 粗 生 成 物 81  mgが 得 ら れ た 。 ご れ を PLC[Si02， ク ロ ロ ホ ル ムーア セ ト ン (3:1)

J

で 精 製 し 、 淡 黄 色 油 状 物 と し て (41) 24.9  mg(78 % ) を 得 た 。 ご れ を 酸 性 ス チ フ ニ ン 酸 塩 に 導 き 、 黄 色 粒 状品を得た。

4‑(.4‑Ch1orophenyl)‑2‑meLhyl‑1，2，3，4‑tetrahydroisoquinolin‑4‑o1(lb)の 強 制 水 泳 テ スト

10匹 の 雄 性 Wi s tar系 ラ ッ ト を 1グループとして、 Porsoltら が 報 告 し た 方 法60) に 従 っ て 行 っ た 。 個 々 の ラ ッ ト を 高 さ 17 cmの 水 ( 水 温 25"C)を入れたステンレス管(高 さ 10 cm， 直 径 18 cm)の 中 で 15分 間 強 制 的 に 泳 が せ 、 取 り 出 し た 後 、 薬 物 を 腹 腔 内 注 射した。 23時 間 後 に 再 び 薬 物 を 投 与 し 、 1時 間 後 に ス テ ン レ ス 管 の 中 に 入 れ 、 5分 間 の 試験日、子問中の総不動時間を測定した。

8 8 

引 用 文 献 及 び 注

1 )   a )

上島国利， _{~富.n;，非ずがE~芦.~，}

1 6

， 

1 5 8 1  

(1

9 8 7 ) ;   b )

植木昭和， III本経之，薬対，笠，

1 4 1 9

(1

9 8 6 ) .  

2 )   B . E . L e o n a r d

，

N e u r o p h a r m a c o l o g y

，

1 9

，

1 1 7 5 ( 1 9 8 0 ) .  

3 )   a )   Y .   I s h i d a

， 

Y .  S a s a k i

， 

Y .  K i m u r a

， 

a n d   K .  W a t a n a b e

， 

J .   P h a r m a c o b i o  

Dyn. ，~，

9 1 7

(1

9 8 5 ) ;   b )   Y .   I s h i d a

，

K . S a d a m u n e

， 

S .   K o b a y a s h i

，

a n d   M .   K i h a r a

， 

J .  P h a r m a c o b i o

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，

2

^，

3 9 1   ( 1 9 8 3 ) ;   c )   Y .   I s h i d a

， 

K .  W a t a n a b e

， 

S .   K o b a y a s h  i

， 

a n d  M .  K i h a r a

， 

C h e m .  P l l a r m .  B u I  

1.， 

2 5

， 

1 8 5 1

(1

9 7 7 ) .  

1 )   a )   M . K i h a r a

，

J .  I t o h

， 

S .   I g u c h i

， 

Y .  I m a k u r a

，

a n d   S . K o b a y a s h i

，

J . C h e m . R θ s .  ( S

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，

8 : b )   M .  K i h a r a

， 

K .  O h n i s h i

， 

a n d   S .  K o b a y a s h i

， 

J .  J I e i e r o c y c

1. 

C h θ m .

， 

2 5

，

1 6 1  

(1

9 8 8 ) .  

5 )   M .  K i h a r a

， 

Y .   I s h i d a

， 

a n d   S .  K o b a y a s h i

， 

J .  C h e m .  R e s .  ( S 入1 9 8 7

，

2 3 6 .  

6 )   Y .  I s h i d a

， 

N .   K o g a

，

T . N a n b u

，

M .

七

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，

a n d  S .   K o b a y a s h i

， 

B

r. 

J .   P h a r m a c o

1.， 

9 4

， 

1 9  

(1

9 8 8 ) .  

7 )   a )   I . G . H i n t o n  a n d   F . G . M a n n

， 

J .   C h θ m . S o c .

，

1 9 5 9

，

5 9 9 ;   b )   D .  V . G a r d n e r

， 

U . S . P a L .   4

，

1 1 3

，

8 6 9 ( 1 9 7 8 ) ;   c )   B . L e s e c h e

，

J . G i b e r t

，

a n d  C .   V i e l

，

J . l l e t e r o c y c l . C h e m .

，

1 8

， 

1 4 3  

( 1 9 8 1 ) .  

8 )  

M.Kihara，A.Nakanishi，and 

S .   K o b a y a s h i

， 

H θL e r o c y c l e s

， 

2 9

， 

9 5 7 ( 1 9 8 9 ) .  

9 )   a )   C .   P . C a s e y  a n d  L . M . B a l t u s i s

，

J . A m .  C h e m . S o c .

，盟主，

6 3 4 7 ( 1 9 8 2 ) ; b )   J . s e r k c  a n d  

R.Hoffmann，J.Am.Chθm. 

S o c .

，目立，

7 2 2 4

(1

9 7 8 ) ; c )

森 美 和 子 ， 薬 学

1 1

1;者，盟̲1.

3 8 3  

( 1 9 8 1 ) .  

1 0 )   E . C a r m o n a

，

P . P a l m a

，

M . P a n e q u e

，

a n d  M .  L . P o v c d a

， 

J . A m .  C h e m .  S o c .

，盟B̲，

6 4 2 1  

(1

9 8 6 ) .   1 1 )   a )  

W. R. T

i k k a n e n  a n d  J . L . P e t t e r s o n

， Organometal1ics ，~，

1 6 5 1 ( 1 9 8 4 ) ;   b )   E . A .  

Maatta a

n d  T . J . M a r k s

， ~Am.Chem.Soc. ， 103 ， 3576(1981);

c )   P . L c o n i   a n d  

M. 

P a s q u a  1  i

， 

J .   O r g a n o m e  

t. 

C h e m .  

， 255， 

C 3 1  

(1

9 8 3 ) .  

1 2 )   a )   F . M . S e m m e l h a c k  a n d   E . S . C . W u . J . A m . C h e m . S o c .

，

9 8

，

3 3 8 4

(1

9 7 6 ) ;   b )   F . M .   S e m m e l h a c k  a n d   S . J . B r i c k n e r

，

J . A m .  C h e m . S o c .

，盟̲Q，

3 9 4 5  

(1

9 8 1 ) .  

9 0 

13)山 本 随一， ブ ア ノLマニンアレどコー， No. 2

4

， 

1 4

(1

9 8 7 ) .  

14)  M. K i hara， M.  Kash i moto， Y. Kobayash 

i

， 

a n d  S .   K o  b a y a s h  i

， 1'

e  t r a h e d r o n   L e  t  t .  

， 

3 1

， 

5 3 4 7

，  (1990). 

1 5 )  

M.S.Newman 

a n d  

M.Wolf， 

J . A m .  C h e m . S o c .

， 74，3225(1969). 

1 6 )  

J. J. 

L u c h e  a n d  J .  C .  D a m  i a n o

， 

J .  A m .  C h e m .  S o c .

， 

1 0 2

， 

7 9 2 6  

(1

9 8 0 ) .  

1 

7)  R.阿cCaguc，G.

L e c l e r c q

， 

N . G o o d m a n

，

G . M .  B l a c k b u r n

，

M . J a r m a n

，

a n d  A . B . F o s t e r

，

J . M e d .   C h e m .  

，

3 2

，

2 5 2 7 ( 1 9 8 9 ) .  

1 8 )   a )   C . G l o m b e r g  a n d   F . A . H a r t o g

， 

S y n t h e s i s

， 

1 9 7 7

，

1 8 ;   b )   S . A r a k i

，II.

I t o

，

a n d  

Y. 

B u t s u g a n

， Appl.0rganomet.Chem. ，~， 475(1988);

c )   S . A r a k i   a n d  Y . B u t s u g a n

， 

J .   O r g a n o m e

t. 

C h e m .  

，

註 1

，5(1988);

d )   Y . B u t s u g a n

， 

H .   I t o

，

a n d   S .   A r a k i

， 

T θt r a h e d r o n   L e t

t.，  28， 

3 7 0 7

(1

9 8 7 ) ;   e )  

fl. 

T a n a k a

， 

T .  

If

a m a t a n i

， 

S .  Y a m a s h i  t a

， 

a n d   S .  T o r i i

， 

C h e m .   L e t t .

， 

1 9 8 6

，

1 4 6

1. 

1 9 )   a )   T .   I m a m o t o

， 

T . K u s u m o t o

， 

Y .  T a w a r a y a m a

， 

Y . S u g i u r a

， 

T . M i t a

， Y. I1amanaka， 

a n d  

M. 

Y o k o y a m a

， 

J .   O r g .  C h e m .

， 

4 9

，

3 9 0 4

(1

9 8 4 ) ;   b )   J .   L .   N a m y

， 

J .  C o l l  i n

， 

J .  Z h a n g

， 

a n d  H .  B .   K a g a n

，

J . O r g a n o m θ t .   C h e m .

，

3 2 8

，

8 1 ( 1 9 8 7 ) ;   c )   G . A . M o l a n d e r  a n d  J . B . E t t e r

，

J . O r g .  

C h e m .

，Ql， 

1 7 7 8 ( 1 9 8 6 ) ;   d )   G . A . M o l a n d e r  a n d  J . B .  E t t e r

， 

T e t r a h e d r o n  L e t t .

，

3 1

，

3 2 8 1  

(1

9 8 4 ) .  

2 0 )   a )   H .  T a n a k a

，

S .  

YamashiLa， 

Y . l k e m o t o

，

a n d   S .  T o r i i

， 

T e t r a h e d r o n  L e t t .

，

2 9

，

1 7 2 1  

(1

9 8 8 ) ;   b )  

H. 

T a n a l

く

a

，

T .  N a k a h a r a

， 11. 

D h i m a n e

， 

a n d   S .   T o r i  i

， 

T e t r a h e d r o n  L θ t

t.，

3 0

， 

4 1 6 1 ( 1 9 8 9 ) .  

2 1 )   a )  

Y.Leroux， 

B u l

l.

S o c .  C h i m . F

r.，

1 9 6 8

，

3 5 9 ;   b )   J . K . C r a n d a l l   a n d  H . S . M a g a h a

，

J .   O r g .  C h e m .

，日，

5 3 6 8 ( 1 9 8 2 ) ; c )  

K.Kakiuchi，H.Takeuchi，Y.Tobe，and Y.Odaira，Bull. 

C h e m .  S o c . J p n .

，

5 8

， 

1 6 1 3 ( 1 9 8 5 ) .  

2 2 )  

M. Kihara， M. Kashimoto， 

a n d  Y .  K o b a y a s h i

， 

T e t r a h e d r o n

，主主，

6 7 ( 1 9 9 2 ) .

2 3 )  

R. F. 

B o r c h

， M. D.  Bernstein， 

a n d  

H. 

D .  D u r s t

， 

J .  A

m. C

h e m .  

Soc.， 93，2897(1971). 

2 4 )  

E.J.Corey 

a n d  

J.W.Suggs， 

T e L r a h e d r o n  L e t t .

，

1 9 7 5

， 

2 6 4 7 .  

2 5 )  

M. K 

i 

hara， M. 

1 

keuch 

i 

， K. J 

i 

nno， M. Kash 

i m o t o

， Y. Kobayas 

h  i .  a n d  

Y. Nagao， 

T θt r a h e d r o n

^，  49，1017(1993). 

9  1 

26)  S.Keljigacshi， T. K礼1<i nelmi， 11. 1'ok jy九m，凡T.llirelkawa， and T. OkamoLo， RlJl 1. Chοm. Soc.  Jpn.，60，2667(1987). 

27)  a)  R.M.Beesley，C.K. Ingold，and J.F.Thorpe， _~ Chem.Soc.， 1915，1080;  b)  E.R.  Parmee， O. Tempkin， and  S. Masamune， J. Am. C11em. _{Soc. ， 旦~，}9365(1991). 

28)化 合 物 (21a‑d)の boat conformationに 関 し て は 、 不 安 定 で あ る と 考 え ら れ る た め 議 論 し な か っ た (Ref 29)。

29)  P.S.Charifson，J.P.Bowcn，S.D.Wyrick，A.J. Iloffman，M.Cory，A.T.McPhail，and  R.B.  Mailman， J.Med. Chθm.， 32，2050 (1989). 

30)  S. J. Coote， S. G. Dav is， D. Middlemiss， and A. Naylor， J. Cl1em. Soc. (Pl

入

1989，2223. 31)  a)  S.Kobayashi，T.Tokumoto，M.Kihara，Y.  Imakura，T. Shingu，and Z.Taira， Chem. 

Pharm. Bul1. ， 32， 3015 (1984);  b)  S. Kobayashi， T. Tokumoto， and Z. Tai ra， J. C11om.  Soc.， Chem.Commun.，1984，1043; c)  S.Kobayashi， T. Tokumoto， S. Iguchi，M.Kihara， Y.  Imakura， and Z. Tai ra， J. Chem. Res.  (S

入

1986，280.

32)  M.Kihara， M.Kashimoto， S.Kobayashi， Y.  Ishida，H.MoriLoki，and Z. Taira，J.Mod.  Chem.，33，2283(1990). 

33)  P.A.Dandridge，C.Kaiser，M. Brenner， D.Gaitanopoulos， L. D.Davis，R.L.Webb，J.J.  Foley，and H.M.Sarau， J. Med. Chem. ，27， 28(1984). 

34)  J.G.Cannon，R.G. Dushin，L.P.Long，M.  Ilhan，N.D.Jones，and J.K.Schwartzendruber，  J.Med.Chem.，28，515(1985). 

35)  R.D.Ilaworth and  A.R.Pinder， J. Chem.Soc.，1950，1779. 

36)  Y.Endo，K.Shudo，K. Furuhata，H.Ogawa，S.Sasaki，N.Aimi，Y.Hitotsuyanagi，and  Y.  Koyama， Chem. Pharm. Bull. ，32，358(1984). 

37)  a)  T. Schmidlin，D.Wallach，and C. Tamm，Ilelv. Chim.Acta，67，1998(1984); b)  J.K.  Whitesell  and  D.Reynolds， J. Org. Chem.，48，3548(1983). 

38)  a)  K. Toyooka， Y. Takeuchi， and  S. Kubota， Heterocycles， 29， 975(1989);  b)  K.  Toyooka， Y. Takeuchi， Z. Taira，and  S.Kubota， Heterocycles， 29，1233(1989).  39)  Y. Okamoto， M. Kawashima， and K. Hatada， J. Chromatogr.， 363， 173(1986).  (0)  N.Harada and K.Nakanishi， Acc. Cl1em.Res.， 5，257(1972). 

9 2 

41)  M.Kjhara，M. Kashimoto， Y.Kobayashi， Y.Nagao，and I.IMoritoki， Chem.Pharm.Bull.，42，  67(1994). 

42)  a)  J. E.Gillespie， Br.J.Pharmacol.， 45，404(1972);  b)  A.Gibson and J.E. 

Gillespie， Br.J.Pharmacol.，47， 261(1973);  c)  S.A. Doggrell  and G.N.Woodruff， Br.  J.Pharmacol.，59，403(1977). 

43)  a)  T. P.Kenakin and D.seek， J. Pharmacol. Exp. The~ ， 219 ， 112(1981); b)  H.J.  Leighton， J. Pharmacol. Exp. The~ ， 220， 299(1982). 

(4)  a)  J.N.Jacob， D.  E.  Nichols，J.D.Kohli，and  D.Glock， J.Med. Chem.，24，1013(1981); b)  R.M.Riggs，D.E.Nichols，M.M.Foreman，L.L.Truex，D.Glock，and J.D.Kohli， ~Med.

Chem.，30， 1454(1987). 

(5)  a)J. D.Kohli，L. I.Goldberg， P.H. Volkman，and J.G. Cannon，J.Pharmacol. Exp. Thθr. ， 

担 1

，16(1978); b)  J. D.Kohli，A.  B.  Weber， L.  I.Goldberg，and J.Z.Ginos，J.Pharmacol. 

Exp. Ther. ， 包~， 370(1980); c)  J. D.McDermed，G.M.McKenzie，and A.P.Phillips， J.  Med.Chem.，18，362(1975); d)  J.G. Cannon， T.Lee，H.D.Goldman，B.Costall，and R.J.  Naylor， J.Med. Chem.， 20，1111(1977);  e)  J. Z.Ginos，J.M. Stevens，and D.E.Nichols，  J.Mod.Chθm. ，22，1323 (1979). 

46)  L.O.Randall  and T.H.Smith ， J.Pharmacol.Exp.Thθ~ ， 103 ， 10(1951). 

47)  J.E. Topliss，and Y.C.Martin， "Drug  Design"， Vol  4，ed.  by  E.J.Ariens，Academic  Press，New York，1975，pp  1‑21. 

48)  L.H.Easson and  E.Stedman， Biochθm. J. ，27，1257 (1933).  (9) 11. B laschko， Proc. Roy. Soc. B.， 137，307(1950). 

50)  A.H.Beckett， Fortsc11~ Arzneimittel‑Froschung，1，455(1959).  51)  L.L.lversen， Adv.Drug Res.，2，239(1965). 

52)  Y.Murakami， T. Watanabe，A.Kobayashi，and  Y. Yokoyama， Synthesis， 1984， 738.  53)  M.Kihara，M.Kashimoto， Y. Kobayashi，and Y.Nagao， Heterocycles，34， 747(1992).  54)そ の 後 の 研 究 に よ り 、 立 体 配 置 は 1、4‑ci sで あ る こ と が 判 明 し た (Ref55)。

55)  M.Kihara，M.  I<leuchi， S.  Adachi， Y.Nagao，II.Moritoki，M. Yamaguchi，and Z. Taira， Chem.  Pharm.Bul1.，43，1543(1995). 

9 3 

56)  B.E.Maryanoff，D.F.McComsoy，M，J，Costanzo，P.E.Setler，J.F.Gardocki，R.P.Shank， 

and  C.R.Schneider， J.Med. Ch肌，27，943(1984). 57)  P.C.Waldmeier， Trends  Pharmacol. Sci.

， ， ! 4 4 8 ( 1 9 8 3 ) .  

58)  T. P. Blackum， G. A. Foster， D. 1. Greenwood， and R.  Howe， Eur. J.  Pharlllacol.

， 

52，367  (1978). 

59)  H. Schoemaker， 11. IしG.Brendsen，H.J.T.Stevens，and  V.J.Nicl{olson， Psycopharlllacolo‑ gy(Berlin入笠，137(1981).

60)  R.D.Porsolt，G.Anton，N.Blavet，and M.Jalfre， Eur.J. Pharlllacol.，

4 7

， 379(1978).  61)  A. Brossi， G. Grethe， S. Tei tel， W. C. Wi ldman， and  D.  T.  Bai ley， J. Org. C^iJem.，笠， 1100

(970). 

62)  M.Kihara， S.  Iguchi， Y.  lmakura，and S.Kobayashi， Heterocycles， 29， 1097(1989).  63)  S. Kobayashi， 1. Tokumoto， S.  Iguchi， M. K ihara， Y.  lmakura， and  Z. Taira， J. Chem. Ros. 

(M)， 1986， 2444. 

8 4 

ドキュメント内 選択的ノルエピネフリン増強作用を有するテトラヒドロイソキノリン誘導体の合成と構造活性相関 (ページ 47-58)