〈特別企画 次世代技術の開発を目指して〉神経機能に関与する天然化学物質の研究
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(2) め す こ と が 知 られ て い る5).こ の よ うに,NMDA受. 容 体 に作用 す る物質 は認 知症 や統合 失. 調 症 な ど の 精 神 疾 患 の 解 明 に 役 立 ち,治 療 薬 と な る可 能 性 が あ る.こ の 受 容 体 は神 経 機 能 に お い て 重 要 な働 き を して い る が 故 に,活 性 の 強 す ぎ る物 質 は 副 作 用 が 強 くな る.そ の た め 活 性 が 緩 や か で,選 択 性 の 高 い 薬 が 望 ま れ て い る.現 在,私 ル 卵 母 細 胞 に マ ウス のNMDA受. た ち は,ア. フ リカ ツ メ ガ エ. 容 体 を発 現 させ 受 容 体 へ の ジ ペ プ チ ドや 日本 酒 成 分 の効 果,. 焼 酎 の 香 気 成 分 の 効 果 を 検 討 して い る.古 来,人. が 飲 用 して い る酒 類 に含 ま れ る エ タ ノー. ル 以 外 の 成 分 に 受 容 体 へ の 効 果 が 見 られ れ ば,副 作 用 の 少 な い 薬 や サ プ リメ ン トが 開発 可 能 で あ る.既 に,ジ ペ プ チ ド,日 本 酒 成 分 や 焼 酎 の 香 気 成 分 にNMDA受. 容 体 に効果 の あ る. 物 質 が 存 在 して い る こ と見 つ け て い る6).最 終 的 に,効 果 の あ る物 質 を 同 定 し,薬 や サ プ リ メ ン トへ 応 用 した い と考 え て い る.. 2.2γ. 一 ア ミ ノ 酪 酸(GABA)受. 容体. イ オ ン チ ャ ン ネ ル 型Y-aminobutyricacid受 系 に 存 在 す る 主 要 な 抑 制 性 の 受 容 体 で2つ こ の 受 容 体 にGABAが. 容 体(GABAA受 の α,2つ. 容 体)は. の β,1つ. 脳 な ど 中枢 神 経. の γ サ ブ ユ ニ ッ トか ら な り. 結 合 す る とCl一 チ ャ ン ネ ル が 開 い て 膜 電 位 を 下 げ る こ と で 神 経 興 奮 を 抑 制 す る7).GABA以. 400. ア ゼ ピ ン,バ ド,麻. め る.そ. ル ビ ツ ー ル 酸,神. 酔 薬,エ. がGABAA受. 外 に も,ベ. ン ゾジ. 経 ス テ ロイ. タ ノ ー ル な ど多 く の 薬 物. 容 体 に 作 用 し て そ の応 答 を強 の 程 度 に 応 じ て,安. ら ぎ,精. 神安. 定,睡 眠,麻 酔 効 果 が 生 じ る こ と が 知 ら れ, 気 分 に 影 響 す る物 質 の 主 要 な 作 用 対 象 で あ る7).適. 量 の 飲 酒 は リラ ッ ク ス 効 果 を も た. ら す と 言 わ れ て い る.こ. の リラ ックス効果. は エ タ ノ ー ル に よ るGABAA受. 容 体 の充 進. に よ る も の と 考 え ら れ て い る8,9).日 本 酒 に は リ ラ ッ ク ス 効 果 が あ る こ とが 動 物 行 動 実 験 で 示 さ れ て い る10,11).し. か し な が ら,日. 本 酒 中 に エ タ ノ ー ル 以 外 に も,リ. ラ ックス. 効 果 に 関 わ る 酒 類 成 分 が 存 在 す る か ど うか に つ い て の 十 分 な 検 討 は 行 わ れ て い な い.. 日本 酒 に は ア ミ ノ酸,有 機 酸 を は じめ 様 々 な成 分 が 含 ま れ て お り,そ の 中 に はGABAA受 体 を充 進 す るGABAも で,GABA以. 含 ま れ て い る.現 在,日 本 酒 に 含 ま れ るGABAの. 外 のGABAA受. にGABAA受. 量 を 測 定 した うえ. 容 体 を 活 性 化 す る 日本 酒 成 分 につ い て ア フ リカ ツ メ ガ エ ル 卵. 母 細 胞 発 現 系 を 用 い て 検 討 して い る.図2に を 主 に 含 むAFra中. 示 す よ うに,す で に 日本 酒 成 分 分 画 の 有 機 酸. 容 体 を 活 性 化 す る成 分 を 発 見 し報 告 して い る12).今 後 は. これ らの 成 分 に つ い て 単 離 同 定 し,日 本 酒 成 分 の有 効 利 用 を考 えて い き た い.. 3.ヒ. 容. ト由 来 神 経 系 細 胞. 78.
(3) ヒ ト神 経 芽 細 胞 腫 由来 細 胞 株SK-N-SHは. 交感 神経 系 の神経 細胞 や 副 腎髄質 細胞 が分化. す る前 に癌 化 した もの で あ り,神 経 細 胞 へ の分 化 能 を もつ こ とが 知 られ て い る.現 研 究 室 で は,レ チ ノイ ン酸 添 加 に よ る神 経 細 胞 へ の 分 化 の最 適 条 件 を検 討 し,ヒ. 在 当 ト神 経 機. 能 研 究 や ヒ ト神 経 細 胞 へ 作 用 す る物 質 の研 究 へ の応 用 の 可 能 性 を検 討 して い る.ヒ. ト神 経. 細 胞 機 能 に は 未 だ 解 明 され て い な い 部 分 が 多 く存 在 す る.そ の原 因 は ヒ ト神 経 細 胞 を使 っ た研 究 を簡 便 に 行 うこ とが で き な い とい うこ と が. 1扇糧 、 認 か. ロ. 、"藷. 養 細 胞 や 培 養 細 胞 を 用 い る が,得 つ. .,.巳^'㌔. ㍗'、. 渉. .劉. お ヘ. ㌧. あ る.ips細. 胞 やES細. 胞 を 分 化 させ 神 経 機 能 研 究. ・. ㌃"・. に 用 い る こ と もで き る が,高 度 な 技 術 や 多 くの 設. Ψ. ゴ. 1印 鹸 響. 備 が 必 要 で あ る.SK-N-SH細. 簾恥. ト神 経 芽 細 胞 腫 由 来 株SKNSHか. 分 化 した 神 経 細 胞 SK-N-SHを40μMレ. チ ノ イ ン酸 で2週. 胞 は レチ ノイ ン酸. 添 加 に よ り神 経 細 胞 へ の 分 化 能 を 持 っ こ と が知 ら れ て い る.SK-N-SH細. 陶. 図3ヒ. られ た 結 果 が,. ヒ トの神 経 系 の 実 際 の 機 能 と は 関 連 し な い こ と が. ,守轟3鶴. '. ',・'壁. あ げ られ る.通 常,神 経 細 胞 研 究 は,動 物 初 代 培. ら. 間. 胞 を 用 い て 簡 便 に ヒ ト神 経. 細 胞 へ 分 化 させ る方 法 を 確 立 した(図3).神 で あれ ば,NMDA受. 経 細胞. 容 体 が 発 現 して お り,す で に. 培 養 後 の ヘ マ トキ シ リ ン ・エ オ ジ ン染 色. 述 べ て い る よ うに,こ の 受 容 体 に 過 剰 の グ ル タ ミ ン 酸 を 添 加 す る こ と に よ り細 胞 内 へ 過 剰 の カ ル シ ウ ム イ オ ン が入 り神 経 細 胞 死 を誘 導 す る こ とが 可 能 で あ る.SK-N-SHか. ら分 化 させ た 神 経 細 胞 を用 い て グル タ ミ ン酸 の 添 加 に よ り. 誘 導 され る神 経 細 胞 死 に 保 護 効 果 の あ る物 質 の 検 索 を行 う こ とが 出 来 、 得 られ た 物 質 を神 経 機 能 や 精 神 疾 患 の研 究 に利 用 可 能 で あ る と考 え る.ま た,統 合 失 調 症 の よ うな神 経 疾 患 や 認 知 症 の 薬 を 考 え る うえ で 重 要 な基 礎 デ ー タ とな る3・生5). 4.ラ. ッ ト初 代 培 養 神 経 細 胞. ラ ッ ト初 代 培 養 神 経 細 胞 で は,. 轡辱 灘. 妊 娠 ラ ッ トか ら胎 仔 を取 り出 しそ の 脳 の 神 経 細 胞 を 生 体 外 培 養 して い る(図4).正. 常 な神 経 系受 容体 や. 騰難1総 輔 鷺. 身. も. 累6・郵 潔 鞭1羅 鷲 田 月1麟 禦繍. 峯:雲 験 灘 藷繍麟 図4ラ ッ ト初 代 培 養 神 経 細胞(大 脳 皮 質) ラッ ト胎児脳 を40日 間単離培養後神経特異的抗体(MAP2) で抗体染色 した.. る物 質 を 検 索 す る こ とが 可 能 で あ る.受 容 体 活 性 に 影 響 が あ る こ とが 証 明 さ れ た 物 質 が 実 際 の 神 経 活 動 に も効 果 が あ るか 検 証 で きれ ば,医. 薬 品 や サ プ リメ ン トへ の 応 用 の 可 能 性 が 高 ま る.. 一79一.
(4) 5.行. 動実 験. 受 容 体 へ の 直 接 効 果,神. 経 活 動 へ の 効 果 を 検 証 後,実. 際 に マ ウス に 投 与 し,マ. ウスの 自. 発 運 動 能 へ の 効 果 や 不 安 作 用 を 見 る こ とが で き る 高 架 式 十 字 迷 路 試 験 な ど で検 証 す る.図5 に 示 す 装 置 を考 案 し,実 際 に香 気 成 分 に つ い て マ ウ ス の 自発 運 動 能 へ の 効 果 を 検 討 は じめ て い る.. 6.最. 後に. ヒ トの神 経 機 能 は 今 だ,未 知 の 部 分 が 多 く,そ の た め 認 知 症 を 含 む 多 くの 精 神 神 経 疾 患 が根 治 で き る治療 法 の ない 状 態 に 置 か れ て い る.神 経 系 の 薬 の 難 し さ は,正 常 な神 経 活 動 を 維 持 しつ つ,病. 気 の原. 因 とな っ て い る 異 常 な神 経 活 動 を コ ン トロー ル す る こ と で 図5香. 気成分行動実験測定装置. あ る。 そ の た め に も分 子 レベ. ル か ら組 織,動 物 に よ る行 動 実 験 で の 詳 細 な デ ー タ が 必 要 で あ る.私 た ち の 研 究 の よ うに, 古 来 ヒ トが 食 生 活 の 中 で 飲 用 して い た もの の 中 か ら,神 経 機 能 の 改 善 に 役 立 つ 物 質 を 見 つ け る こ と は,副 作 用 の 少 な い 物 質 を得 る ひ とつ の方 法 で あ る と考 え る.. 参 考 文 献 1)ChenH.S.andLiptonS.A.,"ThechemicalbiologyofclinicallytoleratedNMDA receptorantagonists."JNeurochem.Vb1.97,No.6(2006),pp.1611-26. 2)PrybylowskiK.andWentholdR.J.,"N-Methy1-D-aspartateReceptors:Subunit assemblyandtraffickingtothesynapse,"JBiolChemV61.279,(2004)pp. 9673-9676. 3)TexidoL.,Martin-SatueM.,AlberdiE.,SolsonaC.,andMatuteC.,"Amyloid βpeptideoligomersdirectlyactivateNMDAreceptors."CellCalcium(2011)inpress 4)RiordanK.C.,HoffmanSnyderC.R.,WellikK.E.CaselliR.J.,WingerchukD.M., andDemaerschalkB.M."EfFectivenessofaddingmemantinetoanAlzheimer dementiatreatmentregimenwhichalreadyincludesstabledonepeziltherapy:a criticallyappraisedtopic."NeurologistV61.17,No.2(2011)p121-123. 5)KantrowitzJ.T.andDanielC.J.,"N-methy1-D-aspartate(NMDA)receptor dysfunctionordysreguration:Thefinalcommonpathwayontheroadto schzophirenia?"BrainResearchBulletinVb1.83(2010)pp.108-121. 6)立. 溝 博 也,黒. 下 主 悠,山. 田 康 枝"NMDA型. グ ル. 一80一. タ. ミ ン 酸 受 容 体 に 対 す. る ジ ペ フ ゜チ. ドの 効.
(5) 果."ア. ミ ノ 酸 研 究Vo1.2,No.2(2008),pp.155-157.. 7)D咀ulstC.,Atack,J.R.,andKooyR.E,"ThecomplexityoftheGABAAreceptor shapesuniquepharmacologicalprofiles"DrugDiscovlToda又Vb1.14,(2009)pp. 866-875. 8)KumarS.,Porcu.P.WernerD.F.,MatthewsD.B.,Diaz-GranadosJ.L.,HelfandR. S.,andMorrowA.L.,"TheroleofGABAAreceptorsintheacuteandchronicefFects ofethano1:adecadeofprogress"Psychopharmacology(Ber1),Vbl.205,(2009)pp. 529-264. 9)WafGord,K.A.,BurnettD.M.,DunwiddieT.V.,andHarrisR.A.,"Genetic differencesintheethanolsensitivityofGABAAreceptorsexpressedin抽 00(y6θ 10)伊. η ρρ α8. θ."Science,Vbl.249,(1990)PP.291-293.. 豆 英 恵,後. 藤. 邦 康"マ. ウ ス を 用 い た 酒 類 飲 用. に よ る 酔 い の 評 価",日. 本 醸 造 協 会 誌,. Vbl.104,(2009),pp.787-795. 11)伊. 豆 英 恵,山. 田 康 枝,後. 藤 邦 康,須. 迷 路 試 験 に よ る 評 価 一",日. 12)山. 田 康 枝,江. 分 の 効 果",日. 口 将 也,伊. 藤 茂 俊"清. 酒 飲 用 の 抗 不 安 作 用 一 マ. ウ ス の 高 架 式 十 字. 本 醸 造 協 会 誌,V61.105,(2010),pp.664-671.. 豆 英 恵,後. 藤 邦 康,須 藤 茂 俊"GABAA受. 本 醸 造 協 会 誌,Vb1.105,(2010),pp.609-614.. 81. 容 体 に 対 す る 日本 酒 成.
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