急性 白血病寛解導入療法 に関す る研究
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(2) 290. 依. arabinoside,. M:. nisolone)two NCMP. 6‑mercaptopurine, step療. two. step療. っ た. OK‑432併. 用 群14例. 21才 〜74才(中. 央 値51才),白. 54才),白. 齢分 布 は. 血 病 病 型 は 急性 骨 性 骨 髄 単 球 性 白血 病. で あ っ た.一. 男 女 比 は11:8,年. 行. 2に 示 す ご と く でOK‑. 髄 性 白 血 病(AML)13例,急. 方 非 併 用 群19例 の. 齢 分 布 は15才 〜72才(中 央 値. 血 病 病 型 はAML. 白血 病(AMoL)3例. 16例,急. で あ っ た.ま. 見 に つ い て み る と表2に. 性単球 性. た血 液学 的 所. 示 す ご と くOK‑432併. 用群 で末 梢 白血球 数 の 多い傾 向 を認 め た が その 他 赤 血 球 数,ヘ 髄 有 核 細 胞 数,骨. モ グ ロ ビ ン 濃 度,血. おOK‑432併. 全 例 評 価 可 能 で あ っ た が,非 (男 性, 63才)は. 小 板 数,骨. 髄 白血病 細 胞比 率 では特 に差. は 認 め られ な か っ た.な. 聖. 一. 果判 定 か ら除 外 した.従 って 非併 用群 の評 価 可 能 症 例 は18例 で あ る.. 併 用 群 の 臨床 的並 び. の 男 女 比 は7:7,年. (AMMoL)1例. pred. 用 群,. 法 群 にrandomizationを. 用 群,非. に 血 液 学 的 背 景 は 表1, 432併. P:. 法+OK‑432併. 光. 用群 で は. 併 用 群 のAMoL. 入 院 時 す で に 急 性 腎 不 全 を合 併. し 人 工 透 析 を併 用 し な が ら 治 療 を 行 っ た も の で, 入 院 第29日 目 に 急 性 肺 水 腫 に て 死 亡 し た た め 効. 薬 剤 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル: NCMP〔neocarzino statin(NCS),. cytosine. arabinoside(ara‑C),. mercaptopurine(6MP), two. step療. 法13)で は ま ず1st. は 原 則 的 に1,400U/m2/日. 1日2回. に 分 け 第1日. は70mg/m2/日. を 第1日. 下 お よび骨. 髄 有 核 細 胞 数(N. C. C.)15,000/cmm以 point A)ま 3〜7日. を. よ り連 日経 口. 投 与 し 末 梢 白 血 球 数1,200/cmm以. で 施 行 し, target. 下(target. point A到. 達 後は. 間 の休 薬期 間の の ち末梢 白血球 数 お よ. び 骨 髄 所 見 の 成 績 よ り〓 骨 髄 で 白 血 病 細 胞5% 以 下(M1. marrow)の. 髄 で 白血 病 細 胞5%以 /cmm以. 下,. 注, 6MP. 時 は 地 固 め 療 法 を, 〓 骨 上 で 末 梢 白 血 球 数1,500. N. C. C. 20,000/cmm以. point B)の 時 はara‑C. 下(target.. 15〜30mg/m2/日. 30〜60mg/m2/日. 点 滴静. 経 口 投 与 に よ る2nd. 開 始 し, 〓 骨 髄 で 白 血 病 細 胞5%以. 上 の 時 は1st. marrow到. M1. ara‑C40. , 6MP40〜60mg/m2/日,. 〜20mg/m2/日. を 連 日4日. め 療 法 を 施 行 した.一. に て 第1日. N. C. C. 20,000 反 復 し た.. 法(NCS1,400U/m2/日,. 〜60mg/m2/日. 記NCMP. 上, stepを. 上,. 達 後 は 原 則 的 に10日 間 の 休 薬 期 間 を. お きNCMP療. 対 象症 例. よ り第4日. よ り連 日経 口 投 与, を 第1日. 末 梢 白血 球 数1,500/cmm以. 表1. し てNCS. よ り連 日 点 滴 静 注, 6MP. を 第1日. Predは20〜40mg/m2/日. /cmm以. Median. stepと. ま で 連 日点 滴 静 注 し, ara‑Cは80mg/m2/日. stepを. ():. 6‑. prednisolone(Pred)〕. two. step療. Pred10. 間 投 与)に よ る 地 固. 方OK‑432併. 用群 では上. 法 にOK‑432を. 点滴 静注. 目 よ り併 用 し,投 与 量 は0.2KEか. 漸 増 し1.0KEを. ら. 維 持 量 と して 完 全 寛 解(CR)到. 達 時 点 ま で の 連 日投 与 を 原 則 と し た.な. お,発 熱. の 著 し い 場 合 は 上 記 投 与 量 を 筋 注 に で 投 与 した.. 効 果判 定基 準:効 果 判 定 は 木 村 の寛 解 基準14) に従 い, CRは. 骨 髄 内 白血 病 細 胞5%以. 下 を原. 則 と した. 補 助 療 法:貧 血,血 小 板 減 少 に 対 しては 成分 輸血 を,併 発 感 染症 に対 しては積 極 的 に抗 菌性 抗 生 物 質 療 法 を施 行 し,一 部 の 症 例 で は顆 粒球 輸 注 を併 用 し た.嘔 気,嘔 吐 な どの 消 化器 症状 ():. Median. N.C.C.: Nucleated cell counte. に対 して は メ トク ロプ ラマ イ ドの静 注 を,ま た 表2. 血液学 的所見. OK‑432投. 与 に際 して認 め られ た 発 熱 に 対 して.
(3) 急性 白血 病 寛解 導 入療 法 に関 す る研 究 は ア セ トア ミ ノ フ ェ ン の 内 服,イ. ン ドメ タ シ ン. 坐 薬 の 挿 入 を行 っ た. 用 群,非. 併 用群 に お け. る 臨 床 効 果,薬. 剤 総 投 与 量,血. 性 持 続 期 間,血. 液 毒 性,血. 液 毒 性 回 復 過 程,遅. 液毒. 延 型 皮膚 反. 作 用 並 び に 合 併 症 を 比 較 検 討 し た.な. 検 討 に 際 し て はgeneralized. Wilcoxon. お,. testを. 用 い た. 究. 成. 用 群,非. 64.3%,非. 800〜2,260mg(中. 6MP800〜2,060mg(中 〜2. ,010mg(中. 用 群 で は14例 中9例. marrow到. 央 値17日),非. 央 値24日),. CR到. お の25〜53日(中. 央 値33日),. 日)とOK‑432併. 用 群 で 短 期 間 にM1. る い はCRに. を対 象 と. 達 日数 を 比 較 す る とOK‑432. 併 用 群 で は8〜46日(中 は9〜60日(中. ぎにCR例. 併 用群 で. 達 日数 は お の. 22〜89日(中. 央 値41. marrowあ. 到 達 す る こ と が 確 認 さ れ た.. 薬 剤総 投 与 量 の検 討. Median. 有意. 央 値20,000. 央 値1,520mg),. 央 値1,240mg),. 央 値780mg),非. お の8,000〜38,000U(中. Pred. 併 用群 で はお の. 央 値18,000U),. 央 値1,600mg),. 675〜1,660mg(中. 央 値1,270. 血 液学 的 所 見 の検 討. 第1項. 血 液毒 性 の検 討. 末 梢 白血 球 数 最 低 値 と最低 値 ま で の 日数 をCR ‑例 に お い て 比 較 検 討 す る と表5に OK‑432併. 示 す ご と くで,. 用 群 で は お の お の240〜800/cmm(中. 央 値450/cmm),. 13〜38日(中. 用 群 で は200〜6,000/cmm(中 11〜73日(中. 央 値30日)と. 央 値21日),非. い 傾 向 に あ っ た .ま. 央 値625/cmm),. ():. 用 群 に お け る最 低 値. 央 値16/cmm),最. ara-C: crtosine arabinoaide. SMP: 6-mercaptopurine. Prad: prednisolone ():. 表4. Median. 表5. 薬剤総投与量. 血 液 毒 性(末 梢 血). Median. 表6. 用群 で短. た好 中球数 につ いて 同様 め. 検 討 を加 え た がOK‑432併 は0〜280/cmm(中. 併. 最 低値 はほ ぼ 同様 で あ. っ た が 最 低 値 ま で の 日数 はOK‑432併. 臨床効果. NCS: neocarzinostatin. 920〜. 650〜2,240mg(中. CR: Comolete Remission. 表3. 0. 両群 間に 差 は認 め られ なか っ た.. 第3節 は 表3に. 併 用 群 で は18例 中12例66.7%と. 差 は 認 め ら れ な か っ た.つ. ():. ara‑C. mg)と. 併 用 群 のCR率. 示 す ご と く で, OK‑432併. 第2節. U),. 示 す ご と く, OK‑432併. 12,000〜32,000U(中. 央 値1,560mg),. 績. 臨床 効 果 の検 討. OK‑432併. しM1. 用 群 で はNCS. 2,520mg(中 研. 第1節. 達 に要 した 各 種 薬 剤 の 総 投 与 量 を検 討. した が その 結 果 は 表4に. 検 討 項 目: OK‑432併. 応,副. CR到. 291. 血 液毒 性(骨 髄). 低値到達.
(4) 292. 依. 日数 は6〜22日(中. 央 値19日),非. の お の6.5〜280/cmm(中 75日(中 央 値29日)と. 併 用群 では お. 央 値80/cmm),. 10〜. 最 低 値 ま で の 日数 がOK‑432. 併 用 群 で 有 意(p<0.05)に た.ま. 光. 0.4×104/cmm),最 央 値16日),非. 短 い こ とが確 認 され. 央 値0.6×104/cmm),. 両 群 に 差 は 認 め ら れ な か っ た.. 12〜48日(中. 央. 示 す ご と くで,ま ず 有 核 細 胞 数(N. C. C.). の 最 低 値 並 び に 最 低 値 到 達 日数 はOK‑432併 群 で は2,250〜9,400/cmm(中 7〜40日(中. 央 値5,200/cmm),. 央 値31日)と. 数 が 有 意(p<0.05)に. 状 球+分. す る とOK‑432併. 用 群 で最 低 値 到 達 日. 46.8%(中. 央 値13.8%),. 10〜60日(中. 率 に つ い て もOK‑432併. 3.6%(中. 央 値0.4%),. 央 値28日). 芽 球 系 細胞 の百 分. 用 群 の 最低 値 並 びに 最. 低 値 到 達 日数 は0〜4.8%(中 32日(中 央 値14日),非. 央 値0.4%),. ():. 8〜. 併 用 群 で は お の お の0〜 8〜52日(中. 央 値18日)と. 両 群 に 差 は 認 め ら れ な か っ た. 第2項. 5〜. 併 用 群 で は お の お の5.0〜. 央 値12.2%),. 併用群で. 間(中 央 値38日 間), 0〜73日. た 血 小 板 数20,000/cmm以. 間(中 央. 下, 10,000/cmm以. の 持 続 期 間 に つ い て もOK‑432併 の3〜34日. 間(中 央 値16日 間), 0〜19日. 間),非. 併 用 群 で は0〜37日. 日間), 0〜20日. 間(中 央 値7日. 間(中 央. 間(中 央 値18. 間)と 両 群 に 差 は. 認 め ら れ な か っ た. 第3項. 血 液毒 性 か らの 回復 過 程 の検 討. 血 液 毒性 か らの 回復過 程 につ いて 比較 検 討 し 示 す ご と く で,寛. す る の に 要 し た 日数 はOK‑432併 日(中 央 値38日),非. 上 に 回 復 す るの に 要 し. 用 群 で28〜62日(中. 非 併 用 群 で は22〜100日(中 り 早 期 に 回 復 し た.つ. 要 した 日数 はOK‑432併. 央 値32日),. 央 値42日)と 前 者 で よ ぎに血小板数 につ いて. 検 討 した が, 100,000/cmm以. 上 に 回復 す るの に. 用 群 で22〜62日(中. 併 用 群 で は22〜88日(中. 群 に 差 は 認 め ら れ な か っ た.ま. 央 値39日)と. 血液毒性 持続期間. Median. 表8. 央値 両. た骨 髄 で は寛解. Median ():. 央. 用 群 で 早 期 の 回 復 を認 め,. 好 中 球 数 が1,000/cmm以. 38日),非. 上 に 回復. 併 用 群 で は22〜120日(中. 値48日)とOK‑432併. た 日数 もOK‑432併. 解導入. 用 群 で28〜75. 血 液毒 性 持 続 期 間 の 検 討. 表7. 下. 用群 でお の お. 療 法 開 始 後,白 血 球 数 が3,000/cmm以. 用 群 に お け る最 低 値 並 び に最 低. と両 群 に 差 は 認 め ら れ ず,赤. 間(中 央 値33. 間(中 央 値28日 間),非. た が そ の 結 果 は 表8に. 骨. 節 球)百 分 率 へ の 影 響 を 検 討. 42日(中 央 値24日),非. 用 群 で お の お の15〜56日 6〜53日. 髄 球+後. 骨 髄 球+骨. 値 到 達 日数 は0.8〜64.4%(中. 下 の持 続 期 間 も. た骨 髄 顆 粒. 短 か っ た.ま. 球 系 細 胞(骨 髄 芽 球+前 髄 球+桿. 10. 最低 値 は 両群 に お いて 差. は 認 め ら れ な か っ た が,併. 間)と 差 は な く,好 中 球 数1,000. 下 あ る い は500/cmm以. は2〜95日. 値9日. 併 用 群 で は お のお の. 3,750〜13,000/cmm(中 〜60日(中. 用. 央 値4,250/cmm),. 央 値15日),非. /cmm以. 用 群 で12〜. 併 用 群 で は13〜85日. 値29日 間)と 両 群 間 に 差 は 認 め ら れ な か っ た.ま. つ ぎに 骨 髄 へ の 影 響 を比 較 検 討 し たが そ の 結 果 は 表6に. 下 の 持 続 期 間 はOK‑432併. 日間),. 併 用 群 で は お の お の0.1〜2.1×104. 示 す ご と くで,白 血 球 数2,000. 54日 間(中 央 値29日 間),非. OK‑432併. 低 値 到 達 日数 は3〜26日(中. 値18日)と. 血 液 毒性 の持 続 期 間 に つ い て比 較 検討 したが そ の 結 果 は 表7に. 間(中 央 値27日 央値. /cmm(中. 一. /cmm以. た 血 小 板 数 に つ い て 検 討 し た がOK‑432. 併 用 群 の 最 低 値 は0.15〜1.8×104/cmm(中. 聖. 血液毒性か らの回復過程.
(5) * OK‑432 related. 急性 白血 病 寛解 導 入療 法 に関 す る研 究 導 入 療 法 開 始 後,顆. 陽 性 を示 し た も の はOK‑432併. 粒 球 系 細 胞 百 分 率 が40%以. 上 に 回 復 す る の に 要 し た 日数 お よ び 最 低 値 か ら. 4例50%,非. 40%以. 4例 中2例. 上 に 回 復 す る の に 要 し た 日数 は, OK‑432. 併 用 群 で お の お の5〜44日(中 16日(中 央 値9日),非 66日(中 央 値49日),. 央 値31日),. 早期 に. た最 低 値 か らの 回復 も早 い傾 向 が. 認 め ら れ た.さ. らに赤 芽球 系細 胞百 分率 が寛 解. 導 入 療 法 開 始 後15%以. 上 に 回復 す るの に要 した. 日数 お よ び 最 低 値 か ら15%以. 上 に 回 復 す るの に. 要 し た 日数 に つ い て 検 討 し た が, 群 で は お の お の22〜61日(中. OK‑432併. 央 値32日),. 用. 9〜30. 日(中 央 値17日),非. 併 用 群 で は20〜66日(中. 央値. 40日),. 央 値15日)とOK‑432併. 用群. 8〜31日(中. 併 用 群 で は5例. 用 群 で は8例 中0で. 中. あ り,前 者. は 陰 性 か ら陽 性 化 し,の. こ り2例. 入 院 時 陽 性 を持 続 す る もの で あ っ た.ま. は. た 維持 ・. 強 化 療 法 中 に 中 等 度 陽 性 を示 し た もの はOK‑432 併 用 群 で は8例. 央 値13日)とOK‑. 432併 用 群 で その 回 復 が 有 意(p<0.05)に 認 め ら れ,ま. 0〜. 併 用 群 で は お の お の20〜 0〜38日(中. 293. 中2例40%で. 中5例63%,非. 併 用 群 で は5例. あ り, OK‑432併. 用群 で は細 胞 性. 免 疫 能 が 賦 活 化 さ れ る 傾 向 が 認 め ら れ た. 第5節. 副 作 用並 び に合 併症 の検 討. 寛 解 導 入療 法 中 の副 作 用 につ き比 較 検 討す る と表10に 示 す ご と く, OK‑432併 倦 怠 感9例64.3%,食. 用 群 で は全 身. 思 不 振11例78.6%,悪. 嘔 吐5例35.7%,肝 障 害2例14.3%で 一 方 非 併 用 群 で は 全 身 倦 怠 感8例42 不 振13例68.4%,悪. 心 ・. あ っ た. .1%,食. 心 ・嘔 吐4例21.1%,肝. 障. で寛 解 導 入療 法 開 始 後比 較 的 早期 に 回復 す る傾. 害4例21.1%で. 向 が 認 め ら れ た が,最. 怠 感 が 高 頻 度 に 認 め られ た ほ か は 特 に 差 は 認 め. 低 値 よ りの 回 復 に つ い て. は 両 群 に 差 は 認 め ら れ な か っ た. 第4節. 遅 延 型 皮 膚 反応 の 検討. ツ ベ ル ク リ ン 反 応(PPD)の 432併. 用 群8例,非. 推 移 を13例(OK‑. 併 用 群5例)に. た が そ の 結 果 は 表9に. 示 す ご と くで, CR時. に. 用群で全身倦. られ な か っ た.な. おOK‑432併. 11例 にOK‑432由. 来 と考 え ら れ る 発 熱 が 認 め ら. れ, CR例9例. つ き比 較 検 討 し. あ り, OK‑432併. 思. 中5例. 用 群 で は14例 中. で は 発 熱 の た め にOK‑432. が 静 注 法 か ら筋 注 法 に 変 更 さ れ た.つ. ぎに 合併. 症 に つ き 検 討 す る と 表11の ご と く,感 染 症 合 併 頻 度 はOK‑432併. 用 群 で14例 中8例57.1%,一. 方 非 併 用 群 で は19例 中7例36.8%と. む しろ非 併. 用 群 に 少 な い 結 果 を 得 た が 有 意 差 で は な か っ た. そ の 他 の 合 併 症 も 表11に 示 す ご と くで 特 に 有 意 の 差 は 認 め ら れ な か っ た.. 考. 察. 急 性 白血病 寛 解 導 入療 法 は 白血病 細 胞の 撲 滅 を 目的 として お り,そ の ため には 多剤併 用 療 法 に よ る速 や か な骨 髄 低 形 成へ の導 入 が まず 要 求 表9. 遅延 型皮膚反応の推移. 表10. 副作用. され る と ともに,そ の 後 の効 果 的 な正 常造 血能. 表11. 合併症.
(6) 294. 依. の 回 復 が 必 要 と さ れ る.溶. 光. 連 菌 製 剤OK‑432は. 聖. 一. 2 nd. stepで は 増 殖 相 に 導 入 さ れ た 白 血 病 細 胞. す で に 免 疫 能 賦 活 剤 と し て 広 く臨 床 応 用 が な さ. をS‑phase. れ て い る が,本. 本 的 理 念 と な っ て お り, NCMP. 剤 は 直 接 的 抗 腫 瘍 効 果 と造 血 能. 賦 活 作 用 を 示 す こ と か ら,造. 血組 織 を腫 瘍 増 殖. specificな. に さ ら にOK‑432を. two. step療. 法. 併 用 す る こ とは 白 血 病 細 胞. の 場 とす る急 性 白血病 に おい て そ の臨 床 効 果 が. のcell. 期 待 さ れ る も の で あ ろ う.今. 状 況 を つ く っ た の で は な い か と考 え ら れ る.こ. 回 著 者 はOK‑432. を 成 人 急 性 非 リ ン パ 性 白 血 病(ANLL)寛 療 法 に 導 入 し,そ. の 意義 を臨 床効 果 並 び に 血 液. 毒 性 の 面 か ら 検 討 し た が,ま に つ い て み る とOK‑432併 率 は お の お の64.3%, れ な か っ た.し. ず抗 腫 瘍 効 果 の 面. か しM1. 有意 差 は 認 め ら. marrow到. 達 日数 の 中. 併 用 群24日. と併 用 群 に 短. 達 日数 も併 用 群33日,非. と併 用 群 で よ り早 期 にCRに さ れ た.白. 併 用 群41日. 到 達 す る こ とが 示. 血 病 症 例 に 対 す るOK‑432の. 木 村 らis)に よ りは じめ て 検 討 さ れ,白 例 に 本 剤 を 点 滴 静 注 し, の 併 用)にCRを,ま 得 て い る.著. marrowあ. る い はCRに. 本 剤 の もつRNA効. 加 さ す こ と を報 告 し,そ cycleへ. 到達. の原 因 と して まず. でに 著 者 は 本研 究. に お い て 本 剤 がautologous. CFUsを. 増. の 機 序 がCFUsのcell. marrowへ. 到 達 し た 第2の. ど抗 白血病 剤 を用 い て. い くつ か の 施 設 で な さ れ て き た が,白. 能 の 回 復 を 遅 延 化 せ しめ,評. 血病 細胞. 原因 とし. 価 さ れ るべ きCR. 率 を 得 る に 至 っ て い な い25).今 るOK‑432併. 回の検 討 に おけ. 用 群 で も 好 中 球 数,骨. 髄 有核 細胞. 数 が 非 併 用 群 に 比 し有 意 に 早 く最 低 値 に 到 達 し た が,こ. の こ とに つ い て は 白血 病 細 胞 の み な ら. ず 正 常 血 球 に 対 し て もsynchronizationが だ 事 が 強 く考 え ら れ る が,一. のara‑C,. chronizationの. 及ん. 方 併 用群 では 寛解. 髄顆 粒 球 系 細 胞 の 回復 が有. 早 く認 め ら れ て お り,こ. VCRな. れ まで. ど抗 白 血 病 薬 を 利 用 し たsyn 結 果 と比 較 し正 常 造 血 能 の 回復. を 促 進 さ す と い う点 で 評 価 さ れ る 成 績 と考 え ら れ た.ま. たCR持. 続 期 間,生. 存期 間 を比較 検討. し た 結 果 両 群 間 で 差 は 認 め られ な か っ た も の の, 再 発 後 の 再 回 導 入 成 績 に つ き比 較 検 討 す る と併 用 群 で は9例. の 導 入 に あ る の で は な い か と し た が,. 早 期 にM1. の 試 み23),24)がara‑Cな. 意(p<0.05)に. 果 に よ る直接 的 抗 腫. 瘍 効 果7)が あ げ られ よ う.す. れ ま で 寛 解 導 入 療 法 に お け るsynchronization. 導 入 療 法 開 始 後,骨. に 部 分 寛 解(PR)を. す る と い う成 績 を得 た が,そ. 第1編. 血 病10症. 者 は今 回の 検討 に お いて 併 用群 で. は よ り早 期 にM1. 第1に. 投与は. 1例(corticosteroidと. た3例. 入 と い っ た 意 味 で よ り効 果 的 な. の 同 調 以 上 に 正 常 血 球 の 同 調 が 強 く,正 常 造 血. 用 群,非 併 用 群 のCR 66.7%と. 央 値 は 併 用 群17日,非 く, CR到. 解導 入. cycle導. 薬 剤 で撲 滅 す る こ とが基. 中1例(14%)と. 中4例(44%),非. 併 用 群 で は7例. 併 用群 で の再 寛 解率 の高 い こ と. が 示 さ れ た. Powlesら26),. Freemanら27)も. 免. て本 剤 に よ る白血 病 細 胞 の増 殖 相 へ の 導 入 と抗. 疫 療 法 を し たAML群. 白 血 病 剤 に よ る 効 果 的 なcell. 発揮. 免 疫 賦 活 剤 に よる骨 髄 造 血能 の亢 進 が再 発 後の. 在 急性 白. 化 学 療 法 に対 す る耐 容 力 を高め たの で はな いか. kill effectが. さ れ た の で は な い か と考 え ら れ る.現 血 病 化 学 療 法 は 主 にcell 投 与 薬 剤,投. が, total leukemic. 基 盤 と して. と考 察 し て い る が, OK‑432併. 用 群 に おけ る再. が 設 定 され て い る. 寛 解率 の 高 い こ とにつ い て は そ の造 血能 賦 活作. cell killを 行 う上 で 最 も ポ. 用 に よ っ て よ り再 回 導 入 療 法 を 施 行 し 易 い宿 主. イ ン ト と な る こ とはlong あ るdormant. kineticsを. 与 ス ケ ジ ュ‑ル. で 高 い 再 寛 解 率 を 報 告 し,. cellを. G1あ. る い はG0期. に. いか に撲 滅す るか と い う. こ と で あ り16),こ れ らの 細 胞 をcell. cycleに. 導. 状 態 が 形 成 さ れ た もの と考 え ら れ る.ま 型 皮 膚 反 応 を 比 較 検 討 す る と,本. た遅延. 剤 併 用群 では. 陽 性 を 示 す 例 が 多 い 傾 向 が 認 め られ た.坦. 癌生. 入 す る 試 み が 種 々 な さ れ て き た17),18). NCMP. 体 に お け る 細 胞 性 免 疫 能 は 化 学 療 法 に 対 す る反. two. 応 性 あ る い は 予 後 と の 関 連 に お い て 評 価 され て. step療 法 は宇 塚 のDCMP. two. step療 法19)〜22). に 準 じ教 室 で 考 案 し た 治 療 法 で あ る が, two. step. 療 法 で は 骨 髄 低 形 成 の 獲 得 に 際 し7〜14日. 間 と. い う比 較 的 長 期 の 投 与 期 間 を 設 定 し,ま ず1st stepでtumor. massの. 減 少 を は か り,休 薬 後 の. い る が28),本. 剤併 用 に おけ る免疫 能 賦 活 作用 は. よ り良 好 な 寛 解 状 態 の 形 成,さ. らに は長期 生存. へ の 要 因 を 与 え る も の と期 待 さ れ る. 最 後 に 副 作 用 並 び に 合 併 症 に つ き検 討 し た が,.
(7) 急性 白血病 寛解 導 入 療法 に関 す る研 究 ま ず 副 作 用 で は 併 用 群14例 中11例79%に 来 の 発 熱 が 認 め られ,う. で は39.0℃. 本 剤 の もつ 直 接 的 抗 腫 瘍 効 果,白 血 病 細 胞 の cell cycle導 入,造 血 能 あ るい は免 疫 能 賦 活 作. 器 障 害,シ. ョ ッ ク,皮. 環. また本 剤併 用群 では再 回導 入率 が たか く,正 常. 膚 発 赤 も認 め られ な か っ. 造 血能 を賦 活す る こ とに よ り薬 剤 に対 す る耐 応. 7例37%(肺. %(肺. 障 害,循. 併 症 で は 出 血 は 両 群 と も3例. ら れ な か っ た が,併. と差 は 認 め. 発 感 染 症 は 非 併 用 群19例 中. 炎2例,肺. の 他2例)に. 炎5例,そ. 用 が関 与 して い るの で は な いか と考 え られ る.. の 他 の 消 化 器 障 害,肝. 障 害 は 両 群 間 に 差 は 認 め ら れ ず,腎. 1例,そ. るこ とが 明 らか に され た.こ の こ とに関 して は. 筋 注 に変 更 さ. で は5例)が. 傾 向 が 認 め ら れ た が,そ. た.合. を超. を促 進 さす こ と,さ らに細 胞 性 免疫 能 を賦 活 す. 用群 で は発 熱 の為 の全 身 倦 怠感 が 多い. し た た め7例(CR例 れ た.併. ち9例. 本剤由. 295. 炎+敗. 血症. 後 寛解 導 入 時の み な らず 寛 解 維持 療 法 を通 じた 本 剤の 投 与 が臨 床 的 に評 価 され る必 要 が あ る も の と思 わ れ る.ま た近 年 人 口構 成の 高 齢 化 に併. む しろ併 用 群 で 高. い 高齢 者 白血病 の 増加 が 注 目 され,そ の 臨床 管. 用群 での 感染 症 に対 す る. 理 体 系 の確 立が 要 求 され てい るが,高 齢 者 で は. の 他3例)と. 率 の 傾 向 が 示 さ れ,併. 血 症2例,敗. 対 し,併 用 群14例 中8例57. 性 が増 強 したの では な いか と考 え られ るが,今. 予 防 的 効 果 は 認 め ら れ な か っ た. Lithium. car. 骨髄 造 血能,免 疫能 をは じめ と した宿 主 予備 能. bonateは. 多作. 力 の低 下 が存 在 して お り38)今後 高齢 者 白血病 を. 好 中 球 増 多作 用 を 有 し, CFUs増. 用29), CSF産. 生 作 用30)〜32), CFU‑c増. 加 作 用33). 対 象 とした 本剤 の 評価 が 期 待 され る.. が 明 らか に さ れ て い る が, Steinら34)はAML寛 解 導 入 療 法 に 本 剤 を 併 用 し,非. 結 中球 抑制 期 間 の 短縮 を認 め たが 感 染症 に対 す る 影 響 は 認 め ら れ な か っ た と し て い る.急. 性 白血. 病 感染 症 は宿 主 状 況 の特 異性 あ るい は 原 因菌 の 特 異 性 か らopportunistic づ け ら れ,そ. infectionの. 中 に位 置. の 発 症 機 序 の 背 景 に は 好 中 球,単. 球 な ど 貪 食 細 胞 の 量 的,質. 語. 併 用群 に比 し好. 的 変 調,免. 疫 能 の低. 成 人急性 非 リンパ性 白血病 寛解 導 入療 法 にお け る 溶 連 菌 製 剤OK‑432の 1). OK‑432併. 用 群,非. 評 価 を 行 っ た 結 果, 併 用 群 のCR率. お の14例 中9例64.3%,. は おの. 18例 中12例66.7%と. 意 差 は 認 め ら れ な か っ た が, M1 日数 は 併 用 群 で8〜46日(中. 央 値24日),. CR到. 綻(出 血 傾 向 な ど に よ る 皮 膚 あ る い は 粘 膜 障 害). れ ぞ れ25〜53日(中. 央 値33日),. 22〜89日(中. が あ る と さ れ て い る35),36).著 者 は 本 研 究 を 行 う. 41日)と 併 用 群 で 早 期 にM1. に 際 し1つ. に は こ の 感 染 症 併 発 の 防 止 を 目的 と. に 到 達 し た.. した が,む. しろ この点 に お い て は期待 した成 績. 2). を 得 る こ とは で き な か っ た.. OK‑432は. 明 らか. OK‑432併. 達. 央 値17日),非. 群 で は9〜60日(中. 下 な ど 全 身 防 御 機 構 の 破 綻 と局 所 防 御 機 構 の 破. 有. marrow到. 併用. 達 日数 は そ. marrow並. 央値. び にCR. 用 群 にお け る末 梢 白血球 数 並 び. に 好 中 球 数 の 最 低 値 到 達 日数 は お の お の13〜38. に 造 血 能 を 賦 活 す る と同 時 に 好 中球 を は じめ と. 日(中 央 値21日),. 6〜22日(中. 央 値19日),非. した 貪 食細 胞 の 機 能 を賦 活 す る と され て い るが37),. 用 群 で は お の お の11〜73日(中. 寛 解 導 入 中 と い う極 め て 特 異 的 な 状 況 下 で は そ. 75日(中 央 値29日)で. の 感 染 防 御 効 果 は す くな く,感. 数(N. C. C.)並 び に 骨 髄 顆 粒 球 系 細 胞 百 分 率 の 最. 予 防,至. 染症 へ の 対策 は. 適 抗菌 性 抗 生 物 質療 法 あ るい は顆 粒球. 輸 注 な ど が 集 約 さ れ る 心 要 が あ ろ う.た だ, OK‑. 値15日),. お の お の10〜60日(中. 5〜42日(中. 的 に 促 進 し た こ とは 感 染 の 遅 延 化 を 防 止 す る 意. 値28日)で. 味 で 評 価 さ れ る もの と 考 え ら れ る.. 有 核 細 胞 数,骨. 以 上 本研 究 では 急性 白血 病 寛 解 導 入療 法 に お け る溶 連菌 製剤OK‑432併 併 用群 で は早 期 にM1. 用 の 評価 を行 った が,. marrowな. らびにCRに. 到 達 し,本 剤 は 臨 床 的 に も血 液毒 性 か らの 回 復. あ っ た.ま. 10〜. た骨 髄 有核 細 胞. 低 値 到 達 日数 は 併 用 群 で お の お の7〜40日(中. 432併. 用 群 で は 血 液 毒 性 か らの 回 復 過 程 を 臨 床. 央 値30日),. 併. 央 値24日),非 央 値31日),. あ り,末 梢 白 血 球 数,好. 央. 併 用群 で は. 10〜60日(中. 央. 中 球 数,骨. 髄. 髄 顆 粒 球 系 細 胞 百 分 率 と も併 用. 群 で 早 期 に最 低 値 に 到 達 す る 傾 向 に あ っ た. 3)寛 /cmm以. 解 導 入 療 法 開 始 後,末 梢 白血 球 数 が3,000 上 あ る い は 好 中 球 数 が1,000/cmm以. に 回 復 す るの に 要 し た 日数 はOK‑432併. 上 用群 で.
(8) 296. 依. お の お の28〜75日(中 値32日),非. 央 値38日),. 光. 28〜62日(中. 併 用群 で は お の お の22〜120日(中. 48日), 22〜100日(中. 央 値42日)で. 顆 粒 球 系 細 胞 百 分 率 が40%以. 聖. 一. 果 は 認 め られ なか った.. 央. 以 上 急 性 白血病 寛解 導 入療 法 におけ るOK‑432. 央値. の 併 用 で は よ り早 期 の抗 腫 瘍 効 果 獲 得 と正 常 造. あ っ た.ま た 骨 髄. 血 能 回復 の促 進,さ. 上 に 回復 す るの に 要. らに再 回導 入療 法 に おけ る. した 日数 は 併 用 群,非 併 用 群 で お の お の5〜44日. 耐 容 力 の 増 強 と細 胞 性 免 疫能 の保 持 あ る い は賦. (中 央 値31日),. 活化 とい った 点 で臨 床 上 評価 され 得 る もの と考. 20〜66日(中. 央 値49日)と 併 用 群 に. え られ た.. お い て 末 梢 並 び に 骨 髄 顆 粒 球 系 細 胞 の 回 復 が 早 く, 特 に 後 者 で は 有 意 に 早 い 回 復 が 認 め ら れ た. 4). OK‑432併. 尚,本. 用 群 で は 細 胞性 免疫 能 が保 持 あ. 論 文 の 要 旨 は 第20回. る い は 賦 活 化 さ れ る 傾 向 が 認 め られ た.. 液 学 会 総 会(長 崎,札 幌), Joint. 5)再. 寛 解 率 はOK‑432併. Congress. %,非. 併 用 群 で は7例. 用 群 で9例. 中4例44. 中1例14%,と. logy. 併 用群 で. OK‑432併. and. 用 群 で はOK‑432由. Meeting. International. 16th. Congress. 18th. of Hemato. Society. of Blood. て 発 表 し た.. 稿 を 終 え る に あ た り御 指 導,後. 来の発熱 と. 日本 臨 床血 of the. Society. of the. Transfusion(Montreal)に. 高 い再 寛 解 率 が 認 め ら れ た. 6). of the. 及 び 第21回. 校 閲 を賜 った 恩 師. そ れ に 起 因 した 全 身 倦 怠 感 が 多 く認 め ら れ た 以. 木 村 郁 郎 教授 並 び に 御 指 導 い た だ い た 喜 多嶋 康 一助. 外,非. 教 授,高. 併 用 群 に 比 し特 に 特 異 な 副 作 用 は 認 め ら. れ な か っ た.ま. た 合併 症 として は感 染 症 が併 用. 群 で14例 中8例57%,非 37%に. 橋 功 講 師,中. 併 用 群 で は19例 中7例. 認 め られ, OK‑432に. よ る感 染 症 予 防 効. 文. 献. 1.. 川 島 康 平,山. 田 一 正:急. 2.. 中村. 藤 精 章:新. し い 抗 白 血 病 剤 の 作 用 機 序 と そ の 適 応.綜. 合 臨 床,. 橋. 白 血 病 剤.臨. 1984.. 徹,安. 3.. 木 村 郁 郎,高. 4.. 稲 垣 治 郎,小. 5.. 央 検 査 部 真 田 浩 助 教 授 に 深甚. な る 謝 意 を 表 し ま す.. 性 白 血 病 の 長 期 生 存.臨. 功:抗. 床 医,. 床 と 研 究,. 61,. 川 一 誠:癌. 化 学 療 法 に お け る支 持 療 法. 澤 田 博 義,錦. 織. 月 敏 弘,石. 者 の 死 因‑消. 化 管 出 血 の 増 加‑.臨. 8,. 373‑375,. 1462‑1466,. 1982.. 抗 生 物 質 療 法.癌. 33,. 1275‑1283,. と 化 学 療 法,. 8,. 1984.. 1368‑1374,. 1981,. 6.. 7.. 8.. Skipper,. 優,望. 床 血 液,. XIII. On the criteria. 24,. Cancer. Treat. Rep. 35,. and kinetics. 1-111,. 119‑125,. H., Shoin, S., Koshimura,. S-forming. abilities. 木 村 郁 郎,大. of hemolytic. 熨 泰 亮,大. 菌 剤 に よ る 合 併 療 法‑免 後 藤 達 彦,小. 10.. 橋 本 省 三,宮. と化 学 療 法,. 川 一 誠,太 4,. 305‑313,. 本. 宏:免. 沢. 汎,安. 西. 博,内. 野 治 人:造. 血 器腫 瘍患. 1983.. Experimental. associated. S., Shimizu,. streptococci. 原 尚 蔵,渡. R.:. evaluation. with "curability". of potential. anticancer. of experimental. leukemia.. 本. 滋:溶. Studies. on the anticancer. Jpn. J. Microbiol. 11, 323-336,. 辺 達 夫,杉. 疫 化 学 療 法 へ の ア プ ロ ー チ‑.癌 田 和 雄,高. 井 忠 雄,小. 1964.. Okamoto,. 514,. 泉 洋 一 郎,臼. H. E., Schabel, F. M. and Weilcox, W. S.:. agents.. 9.. 11.. 倉 浩 人,和. 山 元 治,占 の 臨 床,. 連 菌 製 剤OK‑432治. 部 康 雄,藤 21,. and streptolysin 1967.. 井 昌 史,町. 1065‑1071,. 田 健 一:溶. 連. 1975.. 療 例 に お け る 宿 主 免 疫 反 応 に つ い て.癌. 1977. 疫 療 法(OK‑432を. 例 と し て)と. 放 射 線 療 法 と の 併 用 療 法.癌. の 臨 床,. 24,. 510‑. 1978.. 野 田 憲 男:肺. 癌 の 免 疫 化 学 療 法.第1編.. 会 雑 誌,. 1137‑1143,. 95,. 1983.. Randomized. control. studyに. よ る 免 疫 療 法 の 検 討.岡. 山医 学.
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(11) 急 性 白血病 寛 解 導 入療 法 に関 す る研 究. Induction Part. 2.. Chemotherapy. Clinical. Evaluation. OK-432,. in Induction. lymphocytic. Leukemia. of the Streptococcal. Leukemia Seiichi. for Acute. 299. Chemotherapy. Preparation, for Acute. Non. (ANLL) YORIMITSU. Second Department of Internal Medicine, Okayama University Medical School (Director: Prof. I. Kimura) In this study NCMP. (neocarzinostatin,. cytosine. arabinoside,. 6-mercaptopurine. and. prednisolone) two-step regimen with OK-432 was applied, to patients with ANLL in order to evaluate the clinical effects of the streptococcal preparation, OK-432. A total of 33 cases were randomized into two groups. Group A and group B were treated with NCMP two-step and NCMP two-step with OK-432, respectively. Group A consisted of 19 patients (16 AML and 3 AMoL) and group B consisted of 14 patients (13 AML and one AMMoL). All patients were previously untreated. The complete remission (CR) rate was 66.7% in group A and 64.3% in group B. However, patients in group B attained Ml marrow and CR earlier than those in group A. Cytoreduction in peripheral blood and bone marrow was more rapidly obtained in group B than in group A. Normal hematopoiesis recovered more rapidly in group B than in group A. Cellular immunity (PPD) in group B tended to be maintained more than in group A. The CR rate in relapsed cases was higher in group B than in group A (44% vs 14%). Fever related to OK-432 was recognized in group B, but it was tolerable. OK-432 showed no prophylactic effects on infection. The simultaneous combination of OK-432 with chemotherapeutic agents might be expected to rapidly reduce leukemic cells, accelerate recovery of normal hematopoiesis and maintain cellular immunity during induction chemotherapy for ANLL..
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