日本小児循環器学会雑誌 8巻4号 522〜527頁（1993年）
川崎病における血中エンドセリン濃度
（平成4年5月27日受付）
（平成4年11月27日受理）
登 沢
能唐湊
孝祐嘉
信賢道
日本大学医学部小児科
原 光彦 山ロ 英夫 岡田 知雄
key words：エンドセリン（ET），川崎病，冠動脈後遺症
鮎沢 衛 住友 直方 原田 研介
要 旨
川崎病急性期及び冠動脈後遺症例におけるエンドセリソ様i免疫活性（ET−1−LI）濃度を測定し，その病 態生理学的意義について検討した．対象は川崎病急性期12例と冠動脈障害を有する川崎病遠隔期9例で ある．急性期群と発症年齢をほぼマッチさせた上気道炎8例をコントロールとして3群間のET−1・LI濃 度を比較検討した．さらに急性期群での有熱時，解熱時のET−1−LI濃度の推移と厚生省川崎病研究班に よるガンマグ・ブリソ投与ガイドラインの内，年齢，性を除いた5項目（WBC 12，000／mm3以上， Ht 35％
未満，PL 35×104／mm3未満， CRP 3＋以上， albumin 3．5g／dl未満）の陽性項目数と断層心エコー図で の冠動脈障害の有無との関係を比較検討した．ET−1−LI濃度（pg／ml）の測定はRIA（radioimmunoas−
say）にて行った．
急性期群有熱時，解熱時のET−1−LI濃度はそれぞれ3．15±1．20，2．14±0．05と有熱時に有意（p＜0．01）
に高値をとった．特に心筋炎合併例，左冠動脈拡大例では有熱時に高値を示した．その他の群のET−1−LI 濃度は差がなく急性期群有熱時に比べて有意（p＜0．01）に低値をとった．急性期群でのガンマグロブリ
ン投与ガイドライン5項目中WBC及びCRPはET−1・LI濃度とそそれぞれr＝0．63， r＝0．73の有意相 関を認め，かつ4／5項目以上の陽性例はほとんどがET−1−LI濃度3．Opg／ml以上の例であった．急性期冠 動脈拡大を示した例ではET−LLI濃度の高値が遷延し，また冠動脈瘤を形成した例のET−1−LI濃度は有 熱時に比べ解熱時に逆に高値を示した．
以上より川崎病急性期におけるET−1−LI濃度の推移は，単に血管炎を示す指標にとどまらず，重症度 を判定する指標になりうる可能性が推測された．しかし遠隔期冠動脈後遺症例での重症度評価としては 有用でないと思われた．
はじめに
エンドセリン（ET）はブタ血管内皮細胞より単離同 定された21残基のアミノ酸からなるペプチドで，強力 な血管収縮作用を有し，高血圧をはじめとする循環器 疾患その他の発症維持機構に関わる新たな因子として 注目されている1）．その後の研究で，ETには3種類の
別刷請求先：
号
（〒173）東京都板橋区大谷口上町30番1 日本大学匠学部附属板橋病院小児科 能登 信孝
アイソペプチド（ET−1， ET−2， ET−3）が存在し2），さ らに中枢神経系，心，内分泌系，腎，呼吸器系などの 各種臓器血管中の平滑筋細胞にETに特異的な受容体 の存在が確認された3）4）．また内皮依存性血管拡張因子
（endothelium−derived relaxing factor EDRF）など 他の血管作動性物質との関連もあり5）6），ETの生理活 性が単に血管収縮作用にとどまらず種々の臓器に対し て多彩な作用を示し，血管のトーヌスを調節する重要 な因子であることが明らかにされてきた．しかしET の各種疾患での病態生理学的な役割についての検討は
日小循誌 8（4），1993
その多くが始まったばかりで，特に小児例での検討は 僅かである7）〜9）．川崎病は血管炎を主病変とする疾患 である．従って川崎病とETとの関係を検討すること は意義のあることと思われる．今回我々は川崎病急性 期及び遠隔期における冠動脈障害とET・1との関係を 検討したので報告する．
対象及び方法
対象は川崎病急性期12例（A群：年齢10ヵ月〜5 歳，男児6名，女児6名）と冠動脈瘤を有する川崎病 遠隔期9例（B群：年齢1歳6ヵ月〜11歳，男児6名，
女児3名，左冠動脈瘤1例，右冠動脈瘤3例，両側冠 動脈瘤5例一このうち左冠動脈狭窄合併2例）である．
A群と発症年齢をほぼマッチさせた上気道炎8例（C 群）をコントロールとし，3群間のET−1様免疫活性
（ET−1−LI）濃度を比較した．またA群では同一人の有 熱時（3〜13病日採血）と解熱時（9〜20病日採血）
のET−1−LI濃度の推移を検討した．さらに厚生省川崎 病研究班から示された急性期冠動脈障害発生予測に関 するガンマグロブリン投与ガイドライン1°）の内，年齢，
性を除いた5項目（WBC 12，000／mm3以上， Ht 35％
未満，PL 35×104／mm3未満， CRP 3＋以上， albumin 3．5g／dl未満）中の陽性項目数，及び経過中の断層心エ コー図での冠動脈異常の有無とET−1−LI濃度の関係 を比較した．
ET−1の採血はA群では，原則としてガンマグロブ リン投与ガイドライン項目の採血と同時に施行した．
A群，C群では安静仰臥位で肘静脈より， B群では心 臓カテーテル検査時に大腿静脈より採血した．ET−1−
LI濃度（pg／ml）の測定は血漿2m1をSilica−ODSで抽 出し，回収率で補正した後ペニンシェラ社製ET抗体 を用いてRadioimmunoassay（RIA）法にて測定した．
使用したET抗体の50％阻害率（IC5。）は12．5pgm／
tube，またET抗体の特異性はET・2， ET・3， big−ET に対してそれぞれ7％，7％，17％の交叉反応を示し た．本測定系の同時再現性及び日差再現性は変動係数 として各々4．99％（n＝9），5．61％（n＝10）であった．
また検体量0．5から2．Omlの4種類の濃度で行った希 釈試験では，何れも原点を通る直線性が得られた．本 測定系の検出限界は0．85pg／mlであった， ET−1・LIの 基準値は井埜らの報告7）に準じ，2歳未満では4．Opg／
ml以下，2歳以下，2歳以上2pg／ml以下とした．
A群有熱時，A群解熱時， B群及びC群の4群間の 検定は，一元配置分散分析を用いて多重比較（Scheffe の方法）を行い，危険率p〈0．05を有意とした．
lli；「； o．ol；t °i「
40
30 20
1
へ群（有熱吋，A群［解熱時） B群
図1 各群のET・1−LI濃度
結 果
C群．
A群の有熱時，解熱時におけるET−1−LI濃度はそれ ぞれ3．15±1．20pg／ml，2．14±0．65pg／mlと有意（p＜
0．01）に有熱時に高値を示した（図1）．有熱時ET−1・LI 濃度は4．Opg／ml以上の高値をとったのは4例で，こ の内で心筋炎合併1例（4．40），左冠動脈拡大1例
（4．79）を認めた（表1）．解熱時のET−1・LI濃度はほ とんどの例で基準値内に回復していたが，左冠動脈拡 大を認めた1例のみ依然高値（3．54）を持続していた．
A群で冠動脈瘤を認めた例は1例のみで，この例は10 病日で来院し，来院時すでに心エコー図上直径6mmの 右冠動脈瘤と左冠動脈拡大を示していた（図1）．ガン マグロブリン投与後の13病日に採血したET−1−LI濃 度は2．25pg／m1と正常であったが，17病日に採血した ET−1−LI濃度は3．03pg／mlと逆に上昇し，右冠動脈瘤 は8mmに発展していた． B群及びC群のET−1−LI濃 度はそれぞれ1．78±0．58pg／ml，1．59±0．75pg／mlと 差はなく，A群有熱時に比べて有意（p＜0．Ol）に低値 をとったが，A群解熱時とは有意差を認めなかった
（図1）．
ガンマグロブリン投与ガイドラインの5項目と ET・1−LI濃度との関係を見てみると， A群有熱時の
ET・1・LI濃度とWBC及びCRPとはそれぞれr＝
0．63，r＝0．73の有意相関を認めたが，その他の項目と は有意な関係は見いだせなかった（図2）．また有熱時 ガンマグロブリン投与ガイドライン5項目中4項目以 上を認めた5例中4例（残り1例は右冠動脈瘤形成例）
でET−1−LI濃度が3．Opg／ml以上の高値をとってい た．一方，ガンマグロブリソ投与ガイドラインを満足
524−（42） 日本小児循環器学会雑誌 第8巻 第4号 表1 川崎病急性期例（A群 有熱時）
症併合管血心大拡 瘤脈 脈動炎動冠筋冠左心右
度濡←㎎T︵E
9 0 ♂ 0 2 4 9 5 1 5 3 77 4 2 1 4 7 2 9 8 9 2 44 4 2 3 2 4 4 2 1 1 2 2
︶b田A9／︵
回 匝 回 回 回 回 ㌶回菖
D識︵
函 国 國 国 回 回
匝 回B回⑪田
函 熟函蒲ぴ；
％︵
話國鷲鷲禦圏
︶濡︵
劉 劉 圏舗鳥㎜㊥
用使必γ＋＋＋＋＋＋＋＋＋ 一 一 一
間期熱有
性
女女女男男女男男男女女男
例年 月月月月月 月月月 カ カ カ カ ヵ 月 月 月 カ カ カ歳 1 1 10 4 ー カ カ カ 6 7 5 歳歳歳歳歳11H10歳歳歳 4 3 2 2 1 2 1 1
例症1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 1 1 1
［］厚生省川崎病研究会によるガンマグロブリン投与ガイドライン陽性項目
・ガンマグロプリン投与後採血
（pglmi）
5．0 4．5
4．0 コ3．5二 F3・o 山2．5
2．0 1．5
10 0
o o
o o o o
0
0
／O
y＝1．6517 f8．0154e−5x r二〇．63
（P9／ml）
5．0
45 4．0 コ3．5二
亡30
1⊥125
20 15
●1．O
●
●
0
10000 20000 30000 40000 50000
WBC
●
■●
●
（ノnmt 3）
y＝21783＋89711e−2x r二〇73
（mg／dり 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
CRP
図2 ET−1・LI濃度とWBC， CRPとの関係
せず，ガンマグロブリンを投与しなかった例は3例で，
これらの有熱時及び解熱時のET−1−LI濃度はいずれ
も低値で後遺症を残さず治癒していた（表1）．
考 案
成人血中のET−1様免疫活性（ET・1・LI）の正常値に 関しては現在まで種々の報告が有り，Miyauchiら1ユ），
Tomitaら12｝は1．50±0．50pg／ml，またSuzukiら13）は 1．59±0．32pg／mlとしており，施設間で多少の隔たり が存在する．これらET−1−LI濃度差の要因は用いてい る測定系，抽出法，抗体の特異性などに起因する場合 が多い．つまり測定系ではRIAかEIA（enzyme im−
munoassy）かの差，抽出法では用いるカラムの差や抽 出率の補正の有無，また抗体の特異性ではET−1で作 成した抗体に交叉反応するペプチドつまりET family の存在（ET−2， ET・3， big−ETその他）とその交叉反 応率の差により測定結果が変動する可能性が考えられ
る．いずれにしても成人に於けるET・1−LI濃度は1．5 pg／ml前後と判断してよいと思われる．
一方，小児におけるET−1−LIの正常値についての報 告は少ない．井埜ら7）は2歳以下で，Yoshibayashi ら8）9）は3ヵ月以下で高値をとるがそれ以降は成人と 同様であると述べている．今回の検討では我々と同じ 抽出法，抗体を用いて測定した井埜らの2歳未満例の 正常値2．48±1．62pg／mlを参考に，2歳未満では4．O pg／ml以下，2歳以上では成人と同様2．Opg／ml以下 を基準値とした．今回のコントロール群のET−1−LI濃 度を見ると4pg／mlを越えた例はなく，また2pg／m1以 上の3例はいずれも2歳未満例で，2pg／ml未満の例 はすべて2歳以上であったことより，本測定系での基
平成5年1月20日
準値はある程度の妥当性を持っていると考えられた．
また今回のET・1−LIの測定に使用した抗体の特異性 からはbig−ETの混入は避けられず， O．5pg／ml程度の 基準値隔差は容認できる範囲と考えられる．
現在までET−1−LI濃度の上昇を来す各種の疾患が 報告されている．本態性高血圧，慢性腎不全では有意 に高値を示すことが多い14｝15）．急性腎不全12），心筋梗 塞11），クモ膜下出血16），外科的ストレス17）などでは急性 期に上昇し，病態の改善に伴い低下してくる．また血 管障害を伴う病態（動脈硬化，バージャー病，レイノー 病，高安病など）や心原性シ・ックやエンドトキシン ショックなどの疾患でもET−1−LIの増加が確認され ている18）．これら疾患ではいずれも血管内皮でのET−
1産生の増加，もしくは内皮損傷によるET・1の放出に よるET−1・LI濃度の増加が推測されている．更にET−
1は立位負荷で増加し，容量負荷で低下する事実か ら19），ET−1・LI濃度は体液量により変動し血管トーヌ スを制御している循環ホルモンとしての可能性が示唆 されている．
またET産生の増大に関与する物質の検討では，ト ロンビンやアドレナリソなどが血管内皮細胞における ET前駆体のm−RNAの発現を促進すること，血小板 由来の活性物質であるTransforming growth factor
（TGF・β）やマクPtファージ由来のイソターロイキン・
1（IL−1）， Tumor necrosis factor・α（TNF・α）といっ
たサイトカインによってもETのm−RNAの発現が
促進されることが明らかとなっている2°）21）．さらに昇 圧ホルモンであるアソギオテンシンIIやアルギニソ，
バソプレッシソによっても内皮細胞からのETの放出 が促進されることが確認されている22）．
川崎病急性期において，炎症は小中動脈の内膜炎，
外膜炎として始まり，次第に中膜に波及し汎血管炎と なる．極期には高度の壊死，浮腫や単核細胞を中心と した細胞浸潤が見られ，線維芽細胞の増生が始まる．
汎血管炎の進展とともに一部の例では中型動脈，特に 冠状動脈で動脈瘤形成とその部分での血栓形成に基づ く狭窄が生じてくる23）．従って川崎病急性期において は程度の差はあれ血管の障害，血小板の凝集，血栓形 成といった一連の病態が推測され，ETの放出，産生の 増大を介して血管の収縮や血管平滑筋の増殖を引き起 こすことが考えられる，さらに炎症免疫機構の過剰反 応としての種々のサイトカインの放出が急性期川崎病 で認められることより24），ET−1−LI濃度がこれら病態 を反映して増加することが予想される．
近年，厚生省川崎病研究班よりガンマグロブリン投 与に関するガイドラインが多施設合同の865例の成績 より提示された1°）．この基準は病初期における冠動脈 瘤発生，いわぽ重症川崎病の予知を目的としたもので ある．我々の検討例で有熱時はガソマグロブリン投与 ガイドラインの内，年齢，性を除いた5項目／WBC，
PL， CRP， Ht， albumin）中4項目以上を認めた例の 殆どでET−1・LI濃度が3．Opg／mlと高値を示してい た．またET−1−LI濃度はWBC及びCRPとよく相関 し急性相反応物質としての特徴を有していた．一方 Ht， albuminの変化は循環血液量及び膠質浸透圧に反 映し，急性期における体循環系の血管トーヌスに影響 を及ぼす因子とも考えられることから，ET−1−LI濃度 は単に血管炎を示す指標にとどまらず，川崎病急性期 における血管トーヌスの変化，いわば重症度を反映す る総括的な指標と成り得る可能性が考えられる．
冠動脈瘤を形成した遠隔期例ではET−1−LI濃度の 上昇を認めた例はなかった．従って遠隔期における ET・1・LI濃度は冠動脈瘤の大きさ，その分布や狭窄と は無関係で，急性期を脱した例でのETによる評価は 必ずしも容易ではないことが伺われた．つまりET・
1・LI濃度は主として急性期病態下で変動する一種の ストレスホルモンとしての意味合いが強いと考えられ る．これに対して急性期心筋炎合併例，左冠動脈拡大 例では有熱時ET・1−LI濃度が4．Opg／ml以上の高値を 示した．右冠動脈瘤を合併した例での有熱時ET−1−LI 濃度は高値を示さなかったが，この例のみガソマグロ
ブリン投与後3日目の採血であり，ガソマグロブリン 投与により測定結果が修飾された可能性は否定できな い．一方解熱時ET−1−LI濃度はほとんどの例で基準値 内に回復していたのに対して，左冠動脈拡大例で依然 高値を持続し，右冠動脈瘤形成例では解熱時に逆に高 値を示していた．解熱時のET−1−LI濃度が正常であっ た例で冠動脈障害を認めた例はなかった．このことか ら急性期におけるET−1−LI濃度の推移は急性期病態 の増悪，つまり血管トーヌス制御の破綻と血管病変の 進展を反映し変動している可能性があると推測され
る．
エンドセリンの生体内での役割は未だ不明な点が多 く，その研究も端緒についたばかりである．従って種々 の病態でのET−1・LI濃度の解釈は慎重であらねぽな らない．つまりET−1−LI濃度の上昇が病態それ自体に よるものか，二次的な結果であるのか判断する必要が ある．今回の検討で急性期に冠動脈障害を来たした例
526−（44）
は2例に過ぎない．従ってET−1−LI濃度の推移が冠動 脈障害発症の予測にどの程度臨床応用できるかは未知 数であり，さらに今後の多数例での検討を要する問題
と思われる．
おわりに
川崎病急性期及び冠動脈後遺症例におけるET−1−LI 濃度の推移について報告した．現在，川崎病は病因論 を除けぽ冠動脈病変発生の有無が最大の問題であると 言っても過言ではない．この意味で冠動脈障害の予測 は重要な課題である．今後の検討によりエソドセリン もその一端を担う可能性が期待される．
稿を終えるにあたり，御校閲を賜りました大国真彦教授 に深謝いたします．またエンドセリンの測定法に関して御 助言を頂いたSRL特殊検査部，渡辺幸彦，二口芳樹両氏に 感謝いたします．
文 献
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Plasma Endothelin Concentrations in Kawasaki Disease
Nobutaka Noto， Mitsuhiko Hara， Mamoru Ayusawa， Kensuke Karasawa， Hideo Yamaguchi，
Naokata Sumitomo， Michiyoshi Minato， Tomoo Okada and Kensuke Harada Department of Pediatrics， Nihon University School of Medicine
To elucidate the pathophysiological significance of endothelin in Kawasaki disease（KD）， we measured plasma endothelin−11ike immunoreactivity（ET−1・LI）concentrations using radioimmuno−
assay（RIA）in 29 patients． Material consisted of 12 patients in acute phase of KD（Group A：age 10 months to 5 years），9patients in KD with sequelae（Group B：age 18 months to l l years）and 8 patients of age−matched normal control for Group A（Group C）， and compared ET−1・LI levels between febrile and afebrile period in Group A were also evaluated in relation to coronary abnormalities and 5 following parameters（WBC more than 12000／mm2， platelet count less than 35×104／mm2， CRP more than 3十， Ht less than 350ro and serum albumin level less than 3．5 g／d1）， which were the part of gamma globulin indication guide line for the treatment in acute phase of KD．
ET−1−LI concentrations in Group A at febrile period were significantly higher than those in other Groups， especially in cases with myocarditis and coronary dilatation． There was no case associated with abnormal high ET−1−LI concentrations at afebrile period except a deteriorated case with coronary aneurysm， which showed reversal increase of ET−1−LI levels at afebrile period． There were positive significant correlations between ET−1−LI concentrations and WBC（r＝0．63）and CRP（r＝0．73）．
Furthermore， most cases which had more than 4 parameters of the guide line showed significant higher ET−1−LI concentrations over 3．O pg／ml．
These results suggest that the variability of ET−1−LI concentrations may be one of the possible parameters for not only vasculitis but the severity in acute phase of KD， however may not be feasible to assess the coronary lesions in convalscent stage．
