日集中医誌 2018;25:441-6. ＊1国立成育医療研究センター総合診療部救急診療科（〒157-8535 東京都世田谷区大蔵2-10-1） 受付日2016年10月11日 ＊2埼玉県立小児医療センター集中治療科（〒330-8777 埼玉県さいたま市中央区新都心1-2） 採択日2018年 3 月28日 ＊3国立成育医療研究センター手術・集中治療部集中治療科（〒157-8535 東京都世田谷区大蔵2-10-1） †著者連絡先：北九州市立八幡病院小児科（〒805-8534 福岡県北九州市八幡東区西本町4-18-1） 要約：【目的】これまで溶血性尿毒症症候群（hemolytic uremic syndrome, HUS）の腎機能予後 不良因子などは報告されているが，腎代替療法（renal replacement therapy, RRT）の施行期 間に関する因子の検討はされていない。今回我々は長期間RRTを要する症例の特徴について 検討した。【方法】2010年1月から2014年12月の間にHUSの診断で当院PICUに入室し，RRT を導入した7例を対象とし，診療録を用いた後方視的観察研究を行った。RRTを1週間未満で 離脱した症例を短期群（4例），1週間以上施行した症例を長期群（3例）の2群に分類し，患者 背景，検査結果，尿量，水分出納について比較検討した。【結果】長期群はRRT導入後2〜4 日目の尿量が有意に少なかった。同期間の％fluid overloadに両群間で統計学的有意差は認め られなかった。【結論】RRT導入後，乏尿または無尿が4日間以上持続する場合には長期間の RRTを要する可能性がある。
Key words: ①hemolytic uremic syndrome (HUS), ②acute kidney injury (AKI), ③renal replacement therapy (RRT)
症例報告
当院における小児の溶血性尿毒症症候群に対する腎代替療法
期間の検討
福政 宏司
＊1†谷 昌憲
＊2中川 聡
＊3目 的
溶血性尿毒症症候群（hemolytic uremic syndrome, HUS）は溶血性貧血，血小板減少および急性腎傷害 （acute kidney injury, AKI）の3主徴を呈する疾患であ
り，小児のAKIの原因として頻度の高い疾患である1)。
これまでに，HUS発症後に透析療法が必要となる危
険因子（血清Na＜130 mmol/L，ALT＞70 IU/L）2)
や，腎機能予後不良因子（血清クレアチニン高値，中 枢神経系合併症，高血圧，乏尿または無尿が8日間以
上持続，7日間以上の長期透析）3)などは報告されてい
る。しかし，腎代替療法（renal replacement therapy, RRT）施行期間に関する因子の報告はない。そこで今 回我々は，HUSによりAKIと診断されRRTを導入 し，その後長期間のRRTを要した症例の臨床的特徴 を明らかにすることを目的に検討を行った。
対象と方法
2010年1月から2014年12月の5年間にHUSの診断 で当院PICUに入室し，RRT〔血液透析（hemodialysis, HD）または腹膜透析（peritoneal dialysis, PD）〕を導入 した症例を対象とした。診療録による後方視的観察研 究を行った。 RRT施行期間が1週間未満の症例を短期群，1週間 以上の症例を長期群とし，月齢，性別，体重，腎外合併 症の有無などの患者背景，RRT導入時の血液・生化学 検査，RRT導入時および導入後の尿量，人工呼吸管理 日数，RRT施行日数およびPICU入室日数について検 討した。尿量の単位はmL/kg/hrとし，24時間尿量 （mL）/患者病前体重（kg）/24（hr）の式から得られる 値とした。患者の血清クレアチニン比は，日本人小児 の年齢・性別血清クレアチニン基準値4)を参考に，血 清クレアチニン比＝患者血清クレアチニン/年齢・性 別血清クレアチニン基準値より算出した。 また両群のRRT導入後の尿量の推移，および累積Table 1 Characteristics of patients
Short-term group Long-term group
Case No 1 2 3 4 5 6 7
Age（month） 5 53 70 100 16 29 62
Gender Female Female Male Female Female Male Female
Body weight（kg） 8 15 18 27 10 13 18
Diagnosis aHUS D＋HUS D＋HUS D＋HUS D＋HUS D＋HUS D＋HUS
Strain O157 O157 O157 O157 O157 O145
Vero toxin ＋ ＋ － ＋ ＋ ＋ Extrarenal complication Encephalopathy － ＋ ＋ － ＋ － ＋ Hypertension ＋ － ＋ ＋ － ＋ ＋ Pancreatitis ＋ － － － － － － Urine output at initiating RRT （mL/kg/hr） 0.3 2.0 1.2 0.03 0.0 0.01 0.03 Labo data at initiating RRT WBC（/μL） 9,860 37,430 15,910 12,940 22,840 9,840 25,650 Hb（g/dL） 6.9 7.4 5.6 6.1 9.1 8.3 8.3 Plt（×104/μL） 6.1 1.1 2.1 5.7 4.1 3.4 7.2 ALT（IU/L） 20 36 50 83 123 104 65 BUN（mg/dL） 33.3 31 77.6 108 88.5 131.4 85 Cr（mg/dL） 0.61 1.30 3.68 8.52 4.02 5.75 3.05 Cr/normal Cr ratio＊ 3.17 4.30 10.8 21.3 17.5 24 9 Na（mmol/L） 134 135 142 146 123 132 133 K（mmol/L） 4.9 3.7 4.8 3.5 4.3 5.3 3.4 Days of mechanical ventilation（day） 6 5 6 2 15 9 8 Days of dialysis（day） 6 5 6 4 18 24 24 Days of hemodialysis（day） 6 5 6 4 9 9 11 Days of peritoneal dialysis（day） 12 19 17 Length of PICU stay（day） 9 9 8 12 25 19 18 ＊：Cr/normal Cr ratio is calculated using normal creatinine classified by age, sex in Japanese children4). The formula used to calculate Cr/normal Cr ratio was: Cr/normal Cr ratio＝（patient’s Cr）/（normal Cr）.
aHUS, atypical hemolytic uremic syndrome; D＋HUS, diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome; RRT, renal replacement therapy. 水分出納を示す％fluid overload（％FO）に関しても比 較検討した。％FOは％FO＝累積水分出納（総水分in 量－総水分out量）（L）×100/患者の病前体重（kg）の 式を用いて算出した5)。 数値は中央値（最小値－最大値）または症例数（％） で示した。統計解析はMann-Whitney U検定，Fisher の正確検定を用いた。P＜0.05を統計学的有意差あり とした。統計解析ソフトはEZR（自治医科大学）を使 用した6)。
結 果
1
）患者背景 対象となった症例は7例であった。それぞれの患者背 景およびRRT導入時のデータをTable 1に示した。月齢 は中央値：53ヶ月（range：最小値〜最大値：5〜100ヶ 月）だった。EHEC（enterohemorrhagic Escherichia coli） 感染によるHUS（EHEC-HUS）が6例，非典型HUS （atypical HUS, aHUS）が1例であった。2
）短期群と長期群の比較 短期群と長期群の比較をTable 2に示した。短期群 は4例，長期群は3例であった。全症例がRRT導入時 点でKDIGO（Kidney Disease Improving GlobalOutcomes）分類7)のAKIステージ3に相当していた。 短 期 群 は 持 続 的 静 静 脈 血 液 透 析（continuous venovenous hemodialysis, CVVHD）のみが施行され， その施行日数は6日間（4〜6日間）であった。一方， 長期群のRRT日数は24日間（18〜24日間）であった。 全症例で最初にCVVHDが選択された。長期群はその 後，PDに移行していた。 急性脳症，高血圧の合併についても両群で統計学的
Table 2 Comparison of short-term group and long-term group
Short-term group（n＝4） Long-term group（n＝3） P value
Age（month） 62［5〜100］ 29［16〜62］ 0.6 Male 1 （25） 1 （33） 1 Body weight（kg） 16.5［8〜27］ 13［10〜18］ 0.7 Extrarenal complication 4 （100） 3 （100） 1 Encephalopathy 2 （50） 2 （67） 1 Hypertension 3 （75） 2 （67） 1 Pancreatitis 1 （25） 0 （0） 1 Urine output at initiating RRT（mL/kg/hr） 0.75［0.03〜2.0］ 0.01［0.0〜0.03］ 0.07 Labo data at initiating RRT WBC（/μL） 14,425［9,860〜37,430］ 22,840 ［9,840〜25,650］ 1 Hb（g/dL） 6.5［5.6〜7.4］ 8.3［8.3〜9.1］ 0.05† Plt（×104/μL） 3.9［1.1〜6.1］ 4.1［3.4〜7.2］ 0.6 ALT（IU/L） 43［20〜83］ 104［65〜123］ 0.1 BUN（mg/dL） 55.5［31〜108］ 88.5［85〜131.4］ 0.2 Cr（mg/dL） 2.49［0.61〜8.52］ 4.02［3.05〜5.75］ 0.6 Cr/normal Cr ratio＊ 7.6［3.17〜21.3］ 17.5［9〜24］ 0.4 Na（mmol/L） 139［134〜146］ 132［123〜133］ 0.06 K（mmol/L） 4.3［3.5〜4.9］ 4.3［3.4〜5.3］ 1 Days of mechanical ventilation（day） 6 ［2〜6］ 9 ［8〜15］ 0.05† Days of dialysis（day） 6 ［4〜6］ 24 ［18〜24］ Days of hemodialysis（day） 6 ［4〜6］ 9 ［9〜11］ Days of peritoneal dialysis（day） 17 ［12〜19］ Length of PICU stay（day） 9 ［8〜12］ 19 ［18〜25］ 0.05† Data are expressed as median［minimum to maximum］, number（％）. ＊：Cr/normal Cr ratio is calculated using normal creatinine classified by age, sex in japanese children4). †：Fisher’s exact test, P＜0.05. RRT, renal replacement therapy. 有意差は認められなかった。 RRT導入日の尿量は両群で統計学的有意差は認め られなかったが〔0.75 mL/kg/hr（0.03〜2.0 mL/kg/ hr）vs. 0.01 mL/kg/hr（0.0〜0.03 mL/kg/hr），P＝ 0.07〕，導入2日目から4日目までの期間は長期群で尿 量が少なかった。5日目以降は有意差が認められなかっ たが，長期群で少ない傾向にあった（Fig. 1）。％FOは RRT導入後7日目まで両群で統計学的有意差は認めら れなかった（Fig. 2）。 最終的に全症例がRRTを離脱可能であった。当院 外来経過観察継続中の5例については観察期間11ヶ月 間（4〜28ヶ月）の時点で，慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）へ進展した症例は認められなかった。 長期群のうち2例は他院へ転院したため，遠隔期の追 跡ができなかった。
考 察
小児HUSによるAKIで長期間RRTを要した症例 は，1週間未満の短期間でRRTを離脱した症例と比較 して，RRT導入2〜4日目の尿量が少なかった。また 統計学的有意差は認められなかったが，5日目以降も 長期群で尿量が少ない傾向にあった。 同期間の％FOは両群で統計学的有意差は認められ ず，水分出納管理の違いにより両群間の尿量に差が生 じたものではないと考えられる。RRT導入2〜4日目 の％FOが長期群でやや多い傾向が認められたのは， 長期群でoutputが少ないことに起因したものと推察 される。 以上の結果から，小児HUSによるAKIに対しRRT 導入後4日目まで乏尿ながら自尿が認められる場合 は，1週間以内の短期にRRTを離脱できる可能性があ る。一方で，乏尿または無尿がRRT導入後4日間以上 持続する場合には，3〜4週間に及ぶ長期のRRTを要 する可能性があることが示唆された。 これまで無尿・乏尿の持続期間と腎機能予後に関し てはいくつかの報告がある。Hüsemanらは7日以上 持続する無尿が，腎機能予後不良予測の良い因子であ ると報告している8)。またOakesらは5日以上持続す1 2 3 4
Day after initiating RRT（day） ＊ ＊ ＊ 5 6 7 0 1 2 3 4 Short-term group Long-term group Urine output （ mL /kg/hr ） 12 Long-term group 9 6 0 1 2 3 4 5 6 7
Day after initiating RRT（day） −3 −6 3 Short-term group ％ FO （％） Fig. 1 Changes in urine output after initiating RRT Error bars show the interquartile range（25％ to 75％）. ＊：Mann-Whitney U test, P＜0.05. RRT, renal replacement therapy. Fig. 2 Changes in ％FO The formula used to calculate ％FO was: ％FO＝ （total fluid in－total fluid out）/premorbid body
weight×100.
Error bars show the interquartile range（25％ to 75％）.
％FO, ％fluid overload; RRT, renal replacement therapy. る無尿，10日以上持続する乏尿を慢性的な腎後遺症の 予測因子として挙げている9)。さらにBalestracciらは， 4日以上の乏尿・無尿が持続した場合には，4日未満の 症例と比較して腎後遺症のオッズ比が2.68であり，同 時に乏尿・無尿の期間のcut off値を4日以上とする と，感度68.75％，特異度70.83％で腎後遺症を予想で きると報告した10)。また7日間以上の長期の透析と 腎機能予後不良の関連に関しても報告されている3)。 このように無尿・乏尿の期間，また透析期間と腎機能 予後の関連性の報告はあるが，無尿・乏尿の期間と透 析期間に関する報告は少ない。 当院では，HUSの急性期かつ腎外合併症を有する際 はCVVHDを選択することが多い。また小児，特に乳 幼児の場合，血液透析カテーテルの事故抜去の防止や 安定した透析血液流量確保といった安全の担保を最優 先している。したがって，鎮静薬を使用し気管挿管・ 人工呼吸管理下にRRTを施行している。今回検討し た症例のように，長期間のRRTが必要となることが 予測された場合に当院では，HDから乳幼児でも比較 的安定して施行が可能で抑制・鎮静が不要なPDへ早 期に移行する選択が可能である。それにより，長期挿 管管理に伴うリスクを軽減している。その意味におい て，無尿・乏尿の期間から透析期間が予測し得ること の意義は大きい。 Bagshawらは，BUN（67.8 mg/dL）を基準にRRT 導入時期を早期，晩期の2群に分類すると，晩期導入 群で長期間RRTを要したと報告している。また血清 クレアチニン（3.5 mg/dL）を用いて分類した場合，晩 期群で長期間のRRTを要する傾向があったとしてい る11)。この研究は，成人かつ種々の疾患によるAKI の患者を対象としており単純に比較できないが，今回 の検討においても統計学的有意差はなかったものの， 長期群が短期群と比較してRRT導入時のBUN，血清 クレアチニン比が高い傾向にあった。これらが小児 HUSによるAKIに対して，長期間RRTが必要となる 予測因子である可能性を示唆しているのかもしれな い。 腎後遺症の危険因子として高血圧や脳症が指摘され ている3)。今回，全症例で高血圧または脳症のいずれ かを有しており，腎外合併症の有無とRRT期間との 関連性は示されなかった。 本研究は当院PICU単一施設の検討で症例数が7例 と少ない。HUS患者の多くが急性期の透析療法は離 脱できるものの，20〜40％の患者がCKDに移行する との報告がある12)。しかし，今回検討した全症例が RRTを離脱し，遠隔期の追跡ができた5例について CKDへの進展は認められなかった。したがって，腎 機能予後に関しては検討できていない。またHUSに よるAKIに対して，長期間のRRTを要する因子とし て，今回RRT導入後の尿量の推移が示唆されたが，そ のほかBUNや血清クレアチニン比など十分に検討で きていない因子がある。これらの問題は症例の少なさ にも起因しており，今後さらに症例を蓄積し検討する 必要がある。
結 論
HUSによりAKIとなった小児患者に対してRRTが 導入された後，乏尿・無尿が4日間以上持続した場合 には長期間のRRTを要する可能性がある。 本研究は国立成育医療研究センター倫理審査委員会規定 に基づき申請され，「その他細則に定めるものに関する審査」 について適切と判断され，承認された。 謝 辞 本論文作成にあたり，英文の校正をして下さった国立成育 医療研究センター臨床研究教育室のMs. Emma Barberに心 より感謝いたします。 本稿の全ての著者には規定されたCOIはない。 文 献 1) Gerber A, Karch H, Allerberger F, et al. Clinical course and the role of shiga toxin-producing Escherichia coli infection in the hemolytic-uremic syndrome in pediatric patients, 1997-2000, in Germany and Austria: a prospective study. J Infect Dis 2002;186:493-500.2) 吉矢邦彦，里村憲一，神岡一郎．溶血性尿毒症症候群の疫 学，治療成績に関する統計（全国調査研究より）．小児感染 免疫 2007;19:59-64.
3) Garg AX, Suri RS, Barrowman N, et al. Long-term renal prognosis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. JAMA 2003;290:1360-70.
4) Uemura O, Honda M, Matsuyama T, et al. Age, gender, and body length effects on reference serum creatinine levels determined by an enzymatic method in Japanese children: a multicenter study. Clin Exp Nephrol 2011;15:694-9.
5) Goldstein SL, Currier H, Graf Cd, et al. Outcome in children receiving continuous venovenous hemofiltration. Pediatrics 2001;107:1309-12.
6) Kanda Y. Investigation of the freely available easy-to-use software ‘EZR’ for medical statistics. Bone Marrow Transplant 2013;48:452-8.
7) Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1-138.
8) Hüseman D, Gellermann J, Vollmer I, et al. Long-term prognosis of hemolytic uremic syndrome and effective renal plasma flow. Pediatr Nephrol 1999;13:672-7.
9) Oakes RS, Kirkham JK, Nelson RD, et al. Duration of oliguria and anuria as predictors of chronic renal-related sequelae in post-diarrheal hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2008;23:1303-8.
10) Balestracci A, Martin SM, Toledo I, et al. Capacity of the oligoanuric period in the prediction of renal sequelae in patients with postdiarrheal hemolytic uremic syndrome. Arch Argent Pediatr 2012;110:221-6.
11) Bagshaw SM, Uchino S, Bellomo R, et al; Beginning and Ending Supportive Therapy for the Kidney (BEST Kidney) Investigators. Timing of renal replacement therapy and clinical outcomes in critically ill patients w i t h s e v e r e a c u t e k i d n e y i n j u r y . J C r i t C a r e 2009;24:129-40.
12) Spinale JM, Ruebner RL, Copelovitch L, et al. Long-term outcomes of Shiga toxin hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2013;28:2097-105.
Abstract
Duration of renal replacement therapy in children with hemolytic uremic syndrome
Hiroshi Fukumasa
＊1, Masanori Tani
＊2, Satoshi Nakagawa
＊3＊1 Division of Emergency and Transport Services, National Center for Child Health and Development ＊2 Division of Critical Care Medicine, Saitama Children’s Medical Center ＊3 Division of Critical Care Medicine, National Center for Child Health and Development ＊1 2-10-1 Ohkura, Setagaya-ku, Tokyo 157-8535, Japan ＊2 1-2 Shintoshin, Chuo-ku, Saitama, Saitama 330-8777, Japan ＊3 2-10-1 Ohkura, Setagaya-ku, Tokyo 157-8535, Japan
Objective: The hemolytic uremic syndrome (HUS) is one of the major causes of acute kidney injury (AKI) in childhood. Although some authors have described risk factors for severe course or poor prognosis of renal function in HUS, there were no studies investigated prognostic factors associated with duration of renal replacement therapy (RRT). In this study, we investigated characteristics of patients who required long-term RRT comparing patients who did RRT within one week. Methods: We reviewed the medical record of 7 patients admitted to the PICU with HUS and treated with RRT between January 2010 and December 2014. We divided patients into the short-term group, who required RRT within 1 week, and the long-term group, who needed RRT more than 1 week. We compared the two groups character-istics, laboratory data, urine output and fluid balance. Results: Urine output was lower in the long-term group compared to the short-term group on Day 2 to 4 after starting RRT. %fluid overload was not statistically different between two groups in the same period. Conclusion: Pediatric patients with HUS, who continued to have anuria or oliguria for more than four days after initiating RRT, may need long-term RRT. Key words: ①hemolytic uremic syndrome (HUS), ②acute kidney injury (AKI), ③renal replacement therapy (RRT) J Jpn Soc Intensive Care Med 2018;25:441-6.
