東邦大学医学部内科学講座膠原病学分野
総 説
炎症収束因子―自然免疫から獲得免疫への橋梁―
遠 藤 平 仁
Resolving factors of in‰ammation―a bridge between Innate immunity and Adaptive immunity
Hirahito ENDODivision of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Toho University (Accepted April 4, 2013)
summary
Acute in‰ammation, a physiologic response to protect cells from microbial infection and other stimuli, is auto-matically terminated by endogenous anti-in‰ammatory and pro-resolving mediators to restore homeostatic conditions. However, if timely resolution of in‰ammation is failed, in‰ammation persists and can progress to a chronic in‰amma-tion such as rheumatoid arthritis, interstitial pneumonitis. To prevent chronic in‰ammain‰amma-tion, understanding the process that resolves in‰ammation is essential. Resolution of in‰ammation is an active coordinated process regulated by dis-tinct anti-in‰ammatory and pro-resolving endogenous lipid mediators, such as lipoxins/ALX, chemerin/chemR23. In resolution of in‰ammation these resolving factors contribute a bridge between innate and adaptive immunity. Key words―resolution; lipoxin; chemerin; rheumatoid arthritis; interstitial pneumonitis
抄 録
体外からの細菌感染や外傷などによる急性炎症は早期に血管浸過性亢進と好中球を中心とする炎症細胞の浸潤が 起こる．炎症により破壊された組織は正常の組織に修復される．急性炎症で好中球の浸潤がおこりその後マクロフ ァージ，リンパ球の浸潤と異物の貪食除去の炎症収束，組織修復と生体反応は展開する．急性炎症は自己制御され 収束（Resolution）し組織修復する．この転換期に脂質メデイエータの Lipoxin や Resolvin や抗炎症サイトカイン IL-10やアデイポカイン Chemerin など多くの因子が作用する．Lipoxin はリポキシゲナーゼ（LOX）により合成 される．急性炎症の早期は 5リポキシゲナーゼ（5-LOX）がロイコトリエン B4（LTB4）を合成し好中球の炎症部 位に遊走させる．その後マクロファージの 15-LOX や血小板の 12-LOX が誘導され，5-LOX，と 12-LOX または 15-LOXの 2 つの酵素を介して LXA4または LXB4が合成される．この Lipoxin は強い抗炎症作用を有している．
LXA4は G 蛋白結合型受容体 ALX に結合し好中球の遊走抑制，マクロファージの遊走活性化などを生じ炎症収束
過程の早期に作用する．Chemerin は好中球からのプロテアーゼにより前駆蛋白より活性化されマクロファージ， 樹状細胞遊走，抗炎症作用を起こす．またアセチルサリチル酸（アスピリン）の作用したシクロオキシゲナーゼ （COX2）は PGE2産生を抑制し，さらに 5-LOX と共に 15-epiLXA4を産生し強い抗炎症作用を示す．以上の炎症
の収束（Resolution）は自然免疫と獲得免疫を繋ぐ能動的な過程であり新たな炎症治療の戦略の標的である． I. は じ め に 感染や外傷によっておこった様々な炎症病態は自 然収束し炎症で損傷した組織は修復され再生し以前 の機能に復する．このような炎症病態の収束に際し て浸潤してきた炎症細胞は最終的にアポトーシスに 陥り集簇してきたマクロファージが貪食しスカベン ジ され る． そ の際 好中 球 機能 遊走 抑 制， マク ロ ファージ遊走活性化する因子の産生が炎症局所で起 こる．炎症により破壊された領域は線維芽細胞など の増殖により置換されるが健常な組織の再生により 速やかに過剰な線維化は起こらず炎症前の状態に 復帰する．この一連の炎症の収束（Resolution of In‰ammation）は受動的な結果として生じたもので はなく Active な過程であることが近年証明されて いる1,2)．この炎症の収束が適切に作動しない場合 が慢性炎症状態であり関節リウマチや間質性肺炎な どの持続する炎症病態を説明する機序のひとつであ る．炎症を収束（Resolution）する因子として抗炎 症サイトカインや抗炎症脂質メデイエータなど多く
図 1 炎症収束 Resolution of In‰ammation にかかわる因子 図 2 炎症におけるアラキドン酸カスケードの推移（文献 2) より引用一部改改変） の因子が複雑に作用する（図 1）．Active な炎症の 収束起点は自然免疫から獲得免疫への移行の転換点 である．炎症収束に関与する脂質因子は Lipoxin や Resolvin がある1,2,3)．また抗炎症サイトカインは
IL-10, Chemerinなども関与する4)．Lipoxin は複数
の Lipoxygenase を介して合成され，Chemerin は炎 症局所において前駆体から炎症局所の好中球由来プ ロテアーゼにより C-terminal cleavage がおこり活 性体になる5)．活性型 Chemerin がマクロファージ 遊走，貪食促進を惹起しその後樹状細胞を遊走し炎 症収束と獲得免疫への移行に関与する．炎症収束は 慢性炎症性疾患治療の新たな戦略を考える標的にな る可能性がある． II. 炎症収束脂質メデイエータ（図 2) Lipoxin A4 は 15-Lipoxygenase （ 15-LOX ） あ る
いは 12-LOX と 5-LOX の 2 種類の酵素を介して 産 生 さ れ る （ Lipoxin ＝ Lipoxygenase Interaction Product )1,2)． 5-LOX は 通 常 好 中 球 に あ り ま た 12-LOXは血小板の中に存在し，15-LOX は上皮細 胞やマクロファージ，血管内皮細胞などに存在す る．このような複数の細胞を介する産生経路を辿り Transcellular Synthesisと呼ばれる合成経路により 産生される2)．Lipoxin A 4は細胞表面の特異的受容 体 ALX に結合し細胞内に情報を伝達する．ALX は G 蛋 白 結 合 7 回 膜 貫 通 型 の 受 容 体 で あ る4)．
ALX は LXA4だけではなく Serum Amiloid A 蛋白
や Annexin 由来 Peptide などもリガンドとして働き 作用する4)．またアセチルサリチル酸（アスピリン）
はシクロオキシゲナーゼ 2（COX-2）をアセチル化
することにより COX-2 の PGE2産生は抑制し，同
時 に 15-LOX と 同 等 の 酵 素 作 用 を 発 現 し 15-epi LXA4が合成される6)．15-epi LXA4は ALX に作用
し炎症抑制作用を示す1,2)．すなわち好中球血管内 皮相互作用にアスピリンが作用すると PGE2産生抑 制と抗炎症 15-epi-LXA4を産生する6)．抗炎症リピ ッドメデイエータと向炎症リピッドメデイエータの バランス LTB4/LXA4比が慢性炎症性疾患や気管支 喘息，動脈硬化などの慢性炎症性疾患の発現に関連 している6)．LXA 4は細胞表面に発現した特異的受 容体 ALX を介し作用する3)．ALX は好中球，マク ロファージ，上皮細胞，線維芽細胞，血管内皮細胞 など多彩な細胞に発現する．LXA4, 15-epi-LXA4 は ALX を介して好中球ロイコトリエン B4（LTB4） の受容体への作用を抑制する．また気管支喘息など に関与する LTC4などの作用を抑制する1)．また炎 症局所への好中球や好酸球などの炎症細胞浸潤を強 力に抑制し血管透過性亢進抑制や血管新生抑制する とともに IL-1, IL-6, TNF などの炎症サイトカイン
図 3 Prochemerin から Chemerin への活性化と作用 表 1 LipoxinA4/ALX, Chemerin/ChemR23 の関与が示唆さ れている疾患と作用機序 LXA4/ALX が 関与する疾患 文献 Chemerin/ChemR23 の関与する疾患 文献 1. 関節リウマチ 8, 9 1. 関節リウマチ 23 2. 間質性肺炎(特に 強皮症) 11, 12 2. 変形性関節症 24 3. 糸球体腎炎 13 3. 急性肺障害 25, 26 4. 全身性エリテマ トーデス 16 4. 喫煙による肺障害 27 5. 気管支喘息 17 5. 乾癬 28 6. 悪性腫瘍の転移 18 6. 全身性エリテマ トーデス 29 7. 子宮内膜症 19 7. 糖尿病 30 8. 消化性潰瘍 20 8. 動脈硬化 31 9. 歯周病 21 9. 動脈硬化 22 LXA4/ALX の作用 文献1, 2 Chemerin/ChemR23 の作用 文献5 1. 好中球浸潤抑制 1. マクロファージ， 樹状細胞遊走 2. マクロファージ遊 走活性化 2. 脂肪細胞分化 3. 浮腫抑制 3. 炎症性サイトカイ ン抑制 4. 血管新生抑制 4. MMP 産生誘導 4. サイトカイン抑制 （IL-8, TNF) 5. エストロゲン受容 体制御 産生を抑制する1,2)．LXA 4は様々な生体領域で検出 され LXA4/ALX は様々な疾患との関係が報告され ている1,2)．近年，炎症の特定の活性物質とその情 報伝達を強制的に抑制する標的治療が中心である． しかし自然に逆らった治療ステップは多くの副作用 を伴う．生体が有する炎症収束（Resolution）と再 生修復そして機能回復という治療ステップが考案さ れている．また他の抗炎症脂質メデイエータも注目 さ れ て い る ． Resolvin は Omega-3 不 飽 和 脂 肪 酸 Eicosapentaenoic acid由来の Resolvin E と docosa-hexaenoic acid 由来の Resolvin D や Protectin があ る3)（図 1）．これらの Resolvin も強い抗炎症作用 を示し様々な炎症性疾患治療の手段として検討され ている4)． III. Chemerin/ChemR23 による炎症収束（図 3) Chemerinはマクロファージや上皮細胞など多様 な細胞から前駆体蛋白として産生される．血流中に も検出されるが非活性体である5)．炎症部位に好中 球から産生される多くのプロテアーゼにより C-ter-minal cleavage を 受 け 活 性 体 に な る7)． 活 性 化 Chemerinは 7 回膜貫通型受容体 ChemR23 に作用 する5)．Chemerin は炎症巣へマクロファージや樹 状細胞の遊走を起こす．活性化されたマクロファー ジはアポトーシスを起こした好中球を貪食する．ま た浸潤した樹状細胞は抗原提示を行い獲得免疫への 情報伝達に作用する7)．Chemerin 受容体 ChemR23 はエイコサペンタエン酸由来の抗炎症脂質メデイ エ ー タ Resolvin E1 の 受 容 体 で も あ る ． 受 容 体 ChemR23遺伝子欠損マウスでは急性炎症は増強さ れ マ ウ ス モ デ ル で の 炎 症 病 態 増 悪 を 起 こ す5)． Chemerinは ChemR23 を介し炎症収束に展開する と想定される．
IV. LXA4/ALX, Chemerin/ChemR23 の作用と
関連疾患（表 1) LXA4/ ALX は 関 節 リ ウ マ チ な ど 炎 症 性 関 節 炎8～10)や間質性肺炎特に全身性強皮症との関連が注 目されている11～14)．LXA 4は他の疾患でも病態と の関連が指摘されている1,2)．糸球体腎炎の腎内 LXA4の低下/LTB4の上昇が腎炎炎症悪化の原因で あ り尿 中の 測 定値 が 臨床 経過 の 指標 の一 つ にな る15)．特にループス腎炎の病態形成に関与している 可能性が示唆されている16)．またアスピリン喘息17) 癌転移18)子宮内膜症においてエストロゲン受容体 と LXA4との関係が示唆されている19)．消化性潰 瘍20)歯周病21)や動脈硬化22)における炎症持続との 関連に LXA4の関与が示唆されている．Chemerin/ ChemR23 は関節リウマチ23)，変形性関節症24)や呼 吸 器 障 害25,26)そ し て 喫 煙 に よ る 呼 吸 器 障 害27)乾 癬28)，また樹状細胞の誘導からループス腎炎の病態
図 4 実験関節炎における Lipoxin A4の関与
A） 実験関節炎関節組織における 12/15LOX, COX2 の変化 12/15LOX は関節炎の誘発時期に増え，収束時期にも増 える B） マウス関節炎における関節内リポキシン A4産生量．関 節炎回復関節に Lipoxin A4は増加している （文献 9)より引用一部改編） との関連が示唆されている29)．またアデイポカイン の作用を有し，糖尿病30)，動脈硬化との関連31)が報 告されている． V. 炎症性関節炎と LXA4 LXA4は関節リウマチの関節炎局所に存在する8)． RA関節液における LXA4濃度は変形性関節症より 有意に高く，LTB4濃度や PGE2濃度と正相関を示 した8)．また RA 関節滑膜には受容体 ALX が OA より強く発現していた8)．関節内 LXA 4の産生は
15-LOX/12-LOX 誘導に依存しており IL-13 や IL-4 などの Th-2 サイトカインが関与していると考えら れた8)．培養滑膜細胞に対して IL-1 を添加し試験
管内の炎症病態を誘導する系に LXA4を添加する
と IL-8 や IL-6 そして MMP の誘導抑制と TIMP 産生誘導が観察された9)．関節における慢性炎症の 持続は収束抑制経路の誘導も伴っていると考えられ た．関節炎局所には向炎症 Pro-in‰ammation が進 行後，一定の炎症抑制の炎症 Stop Signal すなわち Resolution signalが活性化されこの促進と抑制のバ ランスが炎症を慢性化するか沈静化し修復される かを決定する一つの要因になっていると考えられ た10)．関節炎モデルにおいて関節炎が自然回復した マウスモデルでは回復時関節内に LXA4が過剰に 産生される10)（図 4）．関節炎が進展した段階は LXA4が産生されるが PGE2がより過剰である．し か し 回 復 段 階 で は よ り LXA4が 過 剰 に 産 生 さ れ る9)． こ の LXA 4産 生 誘 導 に 並 行 し た COX-2 と 15-LOX/12-LOX の誘導は並行し変動を示すが回復 期の LXA4の誘導は COX-2 を介した経路であった （図 4(A), (B))10)．LXA 4の誘導は関節炎の炎症誘 導，収束の関連する重要な因子であることが RA 動 物モデルからも証明された． VI. 間質性肺疾患と炎症収束因子 間質性肺炎においても同様に好中球遊走活性化 LTB4と抑制因子 LXA4の産生量のバランスが肺間 質の慢性持続性炎症そして結果的に不可逆的な肺線 維症に至る11,12)（図 5）．この病態に LXA 4の関与 が報告されている疾患が全身性強皮症である．強皮 症患者において気管支肺胞洗浄液中（BALF）の LTB4と LXA4の比率は間質性肺炎を伴っていない 強皮症の患者の BALF と比較し LTB4が高く LXA4 が低い11,12)．他の膠原病（皮膚筋炎，関節リウマチ など）の間質性肺炎と比較すると同様に LXA4の 比率が強皮症間質性肺炎では LXA4の比率が低く 強皮症間質性肺炎形成機序に LXA4合成低下が関 与している．また BALF 中の LXA4濃度はVC や DLco など拘束性換気障害を示唆する呼吸機能の 悪化と逆相関を示しており肺病変の重症度を左右す る因子である．以上より LXA4産生が低いことが 間質性肺炎の誘導に関係していると考えられた（図 5）．間質性肺炎や急性肺障害動物モデルにおいて LXA4を体外から投与により治療が可能なことが報 告されている13,14)．一方 Chemerin, Resolvin E 1受 容体である ChemR23 ノックアウトマウスは急性肺 障害を起こすと病像は悪化する25～27)．すなわち ChemR23 を介する抗炎症機序が内因性抑制因子と して作用していることが示唆された．また Cheme-rinの投与は起炎物質による好中球浸潤を抑制す る．喫煙による肺内の組織変化もこの ChemR23 欠 損マウスは悪化する26)． VII. 炎症収束を標的とする新たな治療戦略 関節リウマチや多くの自己免疫疾患に伴う抗炎症 療法は特定のサイトカインや受容体を標的とする抗 体製剤や低分子化合物そしてステロイドや非ステロ
図 5 A) 気管支肺胞洗浄液 BAL 中 LXA4濃度 B) BAL 中 LTB4濃度 C) 強皮症肺病変およびその他の膠原病間質性肺炎の BAL 中 LXA4/LTB4濃度比強皮症 8 例，他の膠原病合併間質性肺炎 14 例（皮膚筋炎，関節リウマチなど）強皮症間質性 肺炎の肺内 LXA4濃度は有意に低い D) 強皮症間質性肺炎は LTB4と LXA4産生のバランスの障害により慢性炎症，線維 化が起こる．（文献 12)より引用一部改変） イド抗炎症薬による COX 抑制作用を標的として行 われている．炎症の病態は詳細に検討され臨床上有 益な知見と臨床的な有用性に結びついている．しか し炎症収束 Resolution の機序は不明な点が多い． Resolution factor を体外から投与し自然に近い抗炎 症治療を目指すことは副作用がない新たな治療戦略 に結びつくと考えられる2,32)．抗炎症脂質メデイ エータや抗炎症サイトカインは自然免疫から獲得免 疫への移行を促し炎症を収束させる生体の恒常性を 維持する治療法の可能性がある． 文 献
1) Serhan CN. : Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxins are the ˆrst lipid mediators of en-dogenous anti-in‰ammation and resolution. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 73 : 141162, 2005.
2) Serhan CN, Krishnamoorthy S, Recchiuti A, et al. : Novel anti-in‰ammatory-pro-resolving mediators and their receptors. Curr Top Med Chem., 11 : 629647, 2011.
3) Lee HN, Surh YJ. : Therapeutic potential of resolvins in the prevention and treatment of in‰ammatory disorders. Biochem Pharmacol., 15 : 13401350, 2012.
4) Chiang N, Serhan CN, Dahl áen SE, et al. : The lipoxin receptor ALX : potent ligand-speciˆc
and stereoselective actions in vivo. Pharmacol Rev., 58 : 463487, 2006.
5) Ernet MC, Sinal CJ : Chemerin ; at the cross road of In‰ammation and obesity, Trens Endocrinol Metabolism, 21 : 660667, 2011. 6) Renda G, Zurro M, Romano M, et al. :
Aspirin-triggered lipoxin in patients treated with aspirin and selective vs. nonselective COX-2 inhibitors. Br J Clin Pharmacol., 69 : 303306, 2010.
7) Wittamer V, Bondue B, Guillabert A., et al. : Neutrophil-mediated maturation of chemerin : a bridge between innate immunity and adaptive immunity, J Immunol, 175 : 487493, 2005. 8) Hashimoto A, Hayashi I, Murakami Y. et al. :
Antiin‰ammatory mediator lipoxin A4 and its
receptor in synovitis of patients with rheuma-toid arthritis. J Rheumatol. 34 : 21442153, 2007.
9) Chan MM, Moore AR. Resolution of in‰am-mation in murine autoimmune arthritis is dis-rupted by cyclooxygenase-2 inhibition and re-stored by prostaglandin E2-mediated lipoxin A4
production.J Immunol. 184 : 64186426, 2010. 10) Kr äonke G, Katzenbeisser J, Uderhardt S, et al. : 12/15-lipoxygenase counteracts in‰ammation and tissue damage in arthritis. J Immunol., 183 : 33833389, 2009.
Cyclooxygenase- and lipoxygenase-derived eicosanoids in bronchoalveolar lavage ‰uid from patients with scleroderma lung disease : an imbalance between proin‰ammatory and antiin‰ammatory lipid mediators. Arthritis Rheum., 52 : 37833791, 2005.
12) Kowal-Bielecka O, Kowal K, Distler O, et al. : Mechanisms of Disease : leukotrienes and lipoxins in scleroderma lung disease-insights and potential therapeutic implications.Nat Clin Pract Rheumatol., 3 : 4351, 2007.
13) Martins V, Valença SS, Farias-Filho FA, et al. : ATLa, an aspirin-triggered lipoxin A4synthetic
analog, prevents the in‰ammatory and ˆbrotic eŠects of bleomycin-induced pulmonary ˆbro-sis.J Immunol, 182 : 53745381, 2009.
14) Kebir D, J áozsef L, Pan W, et al. : 15-epi-lipoxin A4 inhibits myeloperoxidase signaling and
enhances resolution of acute lung injury.Am J Respir Crit Care Med. 180 : 311319, 2009. 15) Wu SH, Liao PY, Yin PL, et al. : Elevated
expressions of 15-lipoxygenase and lipoxin A4
in children with acute poststreptococcal glomerulonephritis. Am J Pathol. 174 : 115 122, 2009.
16) Das UN. Lipoxins as biomarkers of lupus and other in‰ammatory conditions. Lipids Health Dis. 15 : 76, 2011.
17) Yamaguchi H, Higashi N, Mita H, et al. : Urinary concentrations of 15-epimer of lipoxin A(4) are lower in patients with aspirin-intoler-ant compared with aspirin-toleraspirin-intoler-ant asthma. Clin Exp Allergy., 41 : 17111718, 2011. 18) Hao H, Liu M, Wu P, et al. : Lipoxin A4and its
analog suppress hepatocellular carcinoma via remodeling tumor microenvironment. Cancer Lett., 309 : 8594, 2011.
19) Macdonald LJ, Boddy SC, Denison FC, et al. : A role for lipoxin A4 as an anti-in‰ammatory
mediator in the human endometrium. Reproduction., 142 : 345352, 2011.
20) Pajdo R, Brzozowski T, Szlachcic A, et al. : Lipoxins, the novel mediators of gastroprotec-tion and gastric adaptagastroprotec-tion to ulcerogenic ac-tion of aspirin. Curr Pharm Des., 17 : 1541 1551, 2011.
21) Van Dyke TE. : Proresolving lipid mediators : potential for prevention and treatment of perio-dontitis. J Clin Periodontol., 38(511) : 119 125, 2011.
22) Ho KJ, Spite M, Owens CD, et al. : Aspirin-triggered lipoxin and resolvin E1modulate
vas-cular smooth muscle phenotype and correlate with peripheral atherosclerosis. Am J Pathol., 177 : 21162123, 2011.
23) Kaneko K, Miyabe Y, Takayasu A, et al. : Chemerin activates ˆbroblast-like synoviocytes in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 13 : R158. doi : 10.1186/ar3475, 2011.
24) Berg V, Sveinbj äornsson B, Bendiksen S, et al. : Human articular chondrocytes express Chem R23 and chemerin ; Chem R23 promotes in-‰ammatory signalling upon binding the ligand chemerin (21157). Arthritis Res Ther. 12 : R228. doi : 10.1186/ar3215, 2010.
25) Luangsay S, Wittamer V, Bondue B, et al. : Mouse Chem R23 is expressed in dendritic cell subsets and macrophages, and mediates an anti-in‰ammatory activity of chemerin in a lung disease model. J Immunol., 183 : 64896499, 2009.
26) Demoor T, Bracke KR, Dupont LL, et al. : The role of Chem R23 in the induction and resolu-tion of cigarette smoke-induced in‰ammaresolu-tion. J Immunol., 186 : 54575467, 2011.
27) Bondue B, Vosters O, de Nadai P, et al. : Chem R23 dampens lung in‰ammation and enhances anti-viral immunity in a mouse model of acute viral pneumonia. PLoS Pathog. : e1002358. doi : 10.1371/journal.ppat.1002358, 2011 28) Albanesi C, Scarponi C, Pallotta S, et al. :
Chemerin expression marks early psoriatic skin lesions and correlates with plasmacytoid dendritic cell recruitment.J Exp Med. 16 : 249 258, 2009.
29) De Palma G, Castellano G, Del Prete A. et al. : The possible role of Chem R23/Chemerin axis in the recruitment of dendritic cells in lupus nephritis.Kidney Int., 79 : 12281235, 2011. 30) Lin X, Tang X, Jiang Q, et al. : Elevated serum
chemerin levels are associated with the presence of coronary artery disease in patients with type 2 diabetes.Clin Lab. 58 : 539544, 2012. 31) Rhee EJ. Chemerin : A Novel Link between
In‰ammation and Atherosclerosis? Diabetes Metab J., 35 : 216218, 2011.
32) Serhan CN, Savill J. : Resolution of in‰amma-tion : the beginning programs the end. Nat Immunol., 6 : 11911197, 2005.
