Title
Candesartan decreases carotid intima-media thickness through
enhancing nitric oxide and decreasing oxidative stress in patients
with hypertension( 内容の要旨(Summary) )
Author(s)
大野, 泰良
Report No.(Doctoral
Degree)
博士（再生医科学）甲 第734号
Issue Date
2007-12-19
Type
博士論文
Version
URL
http://hdl.handle.net/20.500.12099/23164
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氏名(本籍) 大 野 泰 良(岐阜県)
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学位の種類 博 士(再生医科学)
学位授与番号 甲第 734 号
学位授与日付 平成19 年12 月 19 日
学位授与要件 学位規則第4条第1項該当
学位論文題目 Candesartan decreases carotidintima-media thickness through enhancing nitricoxideanddecreasingoxidativestressinpatientswithhypertensjon 審 査 委 員 (主査)教授 湊 口 信 也 (副査)教授 岩 間 亨 教授 小 澤 修 論文内容の要旨 高血圧症の治療のガイドラインは,第一選択薬や降圧目標が少しずつ変わりつつあり,降圧利尿 剤が見直されてはいるものの,高血圧性臓器障害を合併しているような患者に対しては特に,ACE 阻害剤やARB(アンギオテンシン受容体括抗剤)を第一選択薬とする傾向が認められる｡これは高血 圧治療が,動脈硬化を主因とした高血圧性臓器障害を改善,予防し,その結果として脳,心血管疾 患,腎疾患の雁患率および死亡率を減少させることに目標がある為である｡また癌をはじめ生活習 慣病の90%以上は,活性酸素やそれに由来するフリーラジカル･過酸化脂質等による酸化ストレ スが発症の要因となっており,とくに高血圧,動脈硬化など生活習慣病に対しては酸化ストレスを コントロールすることが重要である｡ARBはアンギオテンシンⅡタイプ1(ATl)受容体を介し酸化 ストレスを抑制し,アンギオテンシンⅡタイプ2(AT2)受容体の刺激作用とブラジキニンの効果増強 作用によりNOを増加させると考えられ,抗酸化作用を有した降圧薬と思われる｡そこで本研究で は,ARB(カンデサルタン)投与での降庄治療にて,抗動脈硬化作用については,頚動脈内膜中膜 複合体(IMT)を指標に,また,酸化ストレスの推移をDNAの酸化ストレスマーカーである尿中 の8-OH-dG(8-Hydroxy･deoxyguanosine)と内皮由来血管拡張物質および代謝産物であるNOx (Nitrite/Nitrate;NO2･/NO3･)を指標に比較検討した｡ 対象と方法 2002年4月以降,当院に来院した半年以上無治療の高血圧症初診患者連続100人を対象に,無 作為に50人をカンデサルタンを含めた降圧治療した群(投与群)と50人をARBを含めず降庄 治療した群(非投与群)を割り付けた｡平均年齢,喫煙者,糖尿病患者,高脂血症,HDL-Chol,虚 血性心疾患,脳血管疾患,これらの背景因子には両群間で有意差はなかった｡また両群間での併用 薬剤数も有意差はなかった｡ これら対象群についてJSH2000の高血圧治療ガイドラインに準じて24ケ月治療を行った｡頸 動脈IMTは,初診時,12ケ月,24ケ月にて計測し,尿中8-OH-dGと血清NOxは,初診時, 6ケ月,12ケ月にて計測しANOVA(ダネット法)で比較検討した｡またサブ解析として,これらの 項目をARB+ACEI群,ARB単独群,ACEI群,nOnARBnorACEI群の4群でもANOVA(シェフ 工法)で比較検討した｡ 結果 両群とも降庄治療は,24ケ月後まで,ともに良好な治療を行われた｡経過中,心脳血管疾患の 新規発症は認められなかった｡ 頸動脈IMTに対する効果は,ARB投与群で,12ケ月及び24ケ月で有意に減少を認めた｡非
-33-投与群では,有意な差は認められなかった｡また4群での比較では,ARB+ACEI群,ARB単独群 にて有意に減少を認めた｡ 尿中8-OH･dG値については,ARB投与群は6ケ月後,12ケ月後で有意な減少を認めた｡しか し非投与群では有意な差は認められなかった｡また4群での比較では,6 ケ月,12 ケ月で尿中 8-OH･dG値がnonARBnorACEI群に比しARB+ACEI群,ARB単独群,ACEI群で有意に低値 であった｡ 血清NOx値については,ARB投与群は6ケ月後,12ケ月後で有意な増加を認めた｡しかし非 投与群では有意な差は認められなかった｡また4群での比較では,12 ケ月で血清NOx値が ARB+ACEI群でACEI群,nOnARBnorACEI群に比し有意に高値であった｡ 考察 降圧治療による心脳血管障害の予防への効果は周知のことであるが,両群とも良好な降庄治療を 行った上で,カンデサルタン投与群では,頸動脈IMTを有意に退縮させることが示された｡このこ とは,ARBのもつ抗動脈硬化作用として,心脳血管障害の予防治療に期待出来,最近示されている 大規模臨床試験での結果を裏付けるものと考える｡さらにARBとACEIの併用により,レニンア ンギオテンシン系の阻害を増強させたことが,より有意に頸動脈IMTを退縮させたと考えられる｡ この要因として,降圧効果以外の抗動脈硬化作用が示唆され,まず内皮由来血管拡張物質および 代謝産物であるNOx値の有意な増加を認めたことは,AT2受容体の刺激作用によるブラジキニン を介したNO産生が報告されているように,NOの増加による酸化ストレスの軽減と血管内皮機能 の改善によるNOの増加が相乗的に,抗動脈硬化作用に寄与している可能性がある｡さらに,ATl 受容体を介した動脈硬化の機序の一つとして,NADH/NADPHoxidaseが活性化されることによっ て,種々の活性酸素産生作用が増強し,それによる酸化ストレスからの血管内皮障害,LDLの酸化 的修飾といったことが挙げられるが,ARB投与によりDNA酸化的損傷レベルの指標である尿中の 8･OH-dG値の有意な減少を認めたことから,酸化ストレスを抑制改善することを示していると考え られる｡ 結論 カンデサルタンは,高血圧患者においてNOの増加と酸化ストレスの軽減により頚動脈IMTを 退縮させる｡ 論文審査の結果の要旨 申請者 大野泰良は,高血圧症患者を対象とした検討において,アンジオテンシンⅠⅠ受容体括抗 薬のカンデサルタンを投与することにより,頚動脈IMT(内膜中膜複合体厚)を有意に退縮させ, このメカニズムとしてNO産生増加と酸化ストレス軽減が関与していることを明らかにした｡ この知見は,循環器病学の進歩に少なからず貢献するものと考えられる｡ [主論文公表誌] Candesartandecreasescarotidintima-mediathicknessbyenhancingnitricoxideand decreasingoxidativestressinpatientswithhypertension HypertensRes3l,271･279(2008).
