ラットにおける甲状腺・副腎・性腺機能の生理的相互作用に関する研究

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Title

ラットにおける甲状腺・副腎・性腺機能の生理的相互作用

_{に関する研究( 内容の要旨 )}

Author(s)

藤平, 篤志

Report No.(Doctoral

Degree)

博士(獣医学) 甲第051号

Issue Date

1998-03-13

Type

博士論文

Version

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12099/2105

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氏名(本籍) 学位の種類学位記番号学位授与年月日学位授与の要件研究科及び専攻研究指導を受けた大学学位論文題目審査委旦藤平篤志 (東京都) 博士(獣医学) 獣医博甲第51号平成10年3月13日学位規則第4粂第1項該当連合獣医学研究科獣医学専攻東京よ工大学ラットにおける甲状腺･副腎･性腺機能の生理的相互作用に関する研究主査東京よ工大学教授副査帯広畜産大学教副査岩手大学教副査東京よ工大学数副査岐阜大学教授

持〓役

授善志一宏義一篤隕義谷井宅田島田斉三金武論文の内容の要旨本研究は､甲状腺･副腎･性腺の機能的関連性を明らかにすることを目的として､実験的に甲状腺機能低下症ラットを作出し､甲状腺機能低下時における視床下部･下垂体･副腎軸および視床下部･下垂体･性腺軸の機能について詳細な検討を行ったものである｡ 1.甲状腺と副腎の機能的関連性甲状腺機能が低下した成熟雄ラットでは､副腎重土が有意に低下し､血中コルチコステロン濃度も低下したが､逆に下垂体では､副腎皮質刺激ホルモン(ACm)含有主が増加した｡これらの変化は､チロキシン(T4)を投与することにより対照群のレベルにまで回復した｡甲状腺機能低下ラットでは､ACTH投与に対する副腎のコルチコステロン分泌反応性が､対照群に比べて低下したが､副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH) およびアルギニンバソプレッシン(AVP)投与に対する下垂体のACTH分泌反応性は､冗進した｡PUSH-PULLカニューレによる視床下部正中隆起部の局所環流実験を行った結果､甲状腺機能低下動物では､正中隆起部でのCRHおよびAVP分泌の上昇が認められた｡これらの結果から､甲状腺機能が低下した成熟雄ラットでは､副腎皮質機能が原発的に低下し､副腎皮質からのコルチコステロン分泌が低下する結果として､視床下部ではCRHおよびAVPの分泌が冗進する事実が初めて明らかとなった｡ 2.甲状腺と性腺の機能的関連性甲状腺機能低下動物の視床下部･下垂体･性腺軸の機能を詳査した結果､甲状腺機能が低下した成熟雄ラットでは､対照群に比べて､下垂体中黄棒形成ホルモン(LH)含有量が低下し､T4の投与で対照群のレベルにまで回復した｡また､甲状腺機能の低下した成熟雄ラットでは､黄棒形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)に対する下垂体のLH放出反応性が低下する事実が判明したが､ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン(hCG)によるテス

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-174-トステロン分泌反応性は､対照群と比べて有意差は認められなかった｡甲状腺機能の低下した成熟雄ラットの交尾行動について検討した実験においては､チオウラシルを投与した群および甲状腺を摘出した群では､対照群と比べて血中テストステロン濃度には差がないのにも関わらず､交尾行動が低下し､T4を投与することにより抑制された交尾行動は回復した｡以上の結果から､甲状腺機能が低下した成熟雄ラットで認められた性腺機能の抑制は､視床下部レベルの障害に起因するものと推察された｡また､視床下部･下垂体･副腎軸を許査した実験の結果から､甲状腺機能低下動物の視床下部では､CRHの分泌が冗進していることから､この分泌冗進したCRHが交尾行動を抑制し､他方では視床下部からのLHRH分泌を抑制する羊とにより下垂体前葉からのLH分泌を低下させたものと推察された｡成熟雌ラットにチオウラシルを投与すると､発情周期が不規則となり､卵胞発育に伴って上昇する血中エストラジオール濃度の上昇と､LHサージ前の基底レベルの血中LH濃度の上昇が抑制された｡一方､血中プロラクチン濃度とプロジエステロン濃度は､甲状腺機能低下動物では発情周期を通じて高値を示した｡hCG投与による排卵試験では､甲状腺機能低下群では､発育卵胞数が対照群に比べて有意に減少した｡以上の結果より､甲状腺機能が低下した成熟麒ラットで認められた性腺機能障害の主要な原因の1つは､プロラクテン分泌の冗進であろうと推察され､甲状腺機能低下成熟雌ラットのプロラクテン分泌調節についてさらに検討を加えた結果､雌ラットの正中隆起･漏斗部におけるチロシン水酸化酵素の活性は､甲状腺機能低下群と対照群の間で､差が認められなかった｡一方､プロラクテン分泌促進因子である血管作動性腸管ペプチド(ⅤIP)の下垂体中含有量は､甲状腺機能低下群で対照群よりも有意に上昇した｡これらの結果は､甲状腺機能が低下した成熟雌ラットでは､下垂体中のⅤIP含有量が上昇し､このⅤIPが自己分泌もしくは傍分泌の様式によりラクトトロフに作用してプロラクチン分泌を上昇させるものと推察された｡ 3.副腎と性腺の機能的関連性副腎を摘出した雄ラットでは､血中AC¶丑濃度は上昇し､逆にLH濃度は低下したが､ CRHに対する抗血清を投与して内因性CRHを免疫学的に中和すると､副腎摘出により上昇した血中ACTH濃度は低下し､逆に血中LH濃度が上昇した｡これらの結果から､副腎摘出ラットでは､グルココルチコイドの血中濃度が低下することにより視床下部では CRH分泌が克進し､分泌冗進したCRHがLHRH分泌を抑制することにより､結果として LH分泌が抑制されるものと推察された｡本研究で得られた結果を総括すると以下のごとくである｡甲状腺機能が低下したラットでは､雌堆ともに､副腎皮質機能が低下し､視床下部で

は､CRHとAVPの分泌が冗進する｡この分泌冗進したCRHが､LHRH分泌抑制を介し

て､もしくは直接LH分泌を抑制することにより､性腺の機能を抑制する｡さらに､甲状腺機能の低下した雌ラットでは､下垂体中のⅤIP含有量が上昇し､このⅤIPが自己分泌もしくは傍分泌によってラクトトロフに作用してプロラクチン分泌を上昇させる｡この血中プロラクチン濃度の上昇によって卵巣中の黄体細胞からのプロジエステロン分泌が冗進し､この分泌冗逢したプロジエステロンが発情休止期を延長させるものと推察される｡以上の研究成果は､生体の生命現象にとって最も重要な3つの内分泌腺である甲状腺･副腎･性腺の関連性について､これまで密接な相互関係のある事実が指摘されていながらも長い間その機構が不明のままであった現象を実験的手法により作出したモデル動物を用いて内分泌的に解明したものであり､基礎生物学上極めて重要な内容である｡また､塩床的にもこれら3つの内分泌腺の機能障害の的確な診断および治療につながる重要な情報を提供するものである｡審査結果の _要旨本研究は､甲状腺･副腎･性腺の機能的関連性を明らかにすることを目的として､実験的に甲状腺機能低下症ラットを作出し､甲状腺機能低下時における視床下部･下垂俸･副腎軸および視床下部･下垂体･性腺轍の機能について詳細な検討を行ったものである｡

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-175-1.甲状腺と副腎の機能的関連性甲状腺機能が低下した成熟雄ラットでは､副腎重量が有意に低下し､血中コルチコステロン濃度も低下したが､逆に下垂体では､副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)含有量が増加した｡これらの変化は､チロキシン(T4)を投与することにより対照群のレベルにまで回復した｡甲状腺機能低下ラットでは､ACTH投与に対する副腎のコルチコステロン分泌反応性が､対照群に比べて低下したが､副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH) およびアルギニンバソプレッシン(AVP)投与に対する下垂体のACTH分泌反応性は､冗進した｡PUSH-PULLカニューレによる視床下部正中隆起部の局所環流実験を行った結果､甲状腺機能低下動物では､正中隆起部でのCRHおよびAVP分泌の上昇が認められた｡これらの結果から､甲状腺機能が低下した成熟雄ラットでは､副腎皮質機能が原発的に低下し､副腎皮質からのコルチコステロン分泌が低下する結果として､視床下部ではCRHおよびAVPの分泌が冗進する事実が初めて明らかとなった｡ 2.甲状腺と性腺の機能的関連性甲状腺機能低下動物の視床下部･下垂俸･性腺軸の機能を詳査した結果､甲状腺機能が低下した成熟雄ラットでは､対照群に比べて､下垂体中黄体形成ホルモン(LH)含有量が低下し､T4の投与で対照群のレベルにまで回復した｡また､甲状腺機能の低下した成熟雄ラットでは､黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)に対する下垂体のLH放出反応性が低下する事実が判明したが､ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン(bCG)によるテストステロン分泌反応性は､対照群と比べて有意差は認められなかった｡甲状腺機能の低下した成熟雄ラットの交尾行動について検討した実験においては､チオウラシルを投与した群および甲状腺を摘出した群では､対照群と比べて血中テストステロン濃度には差がないのにも関わらず､交尾行動が低下し､T4を投与することにより抑制された交尾行動は回復した｡以上の結果から､甲状腺機能が低下した成熟雄ラットで認められた性腺機能の抑制は､視床下部レベルの障害に起因するものと推察された｡視床下部･下垂体･副腎軸を詳査した実験の結果から､甲状腺機能低下動物の視床下部では､CRHの分泌が克進していることから､この分泌冗進したCRHが交尾行動を抑制し､他方では視床下部からの LHRH分泌を抑制することにより下垂体前葉からのLH分泌を低下させたものと推察された｡成熟雌ラットにチオウラシルを投与すると､発情周期が不規則となり､卵胞発育に伴って上昇する血中エストラジオール濃度の上昇と､LHサージ前の基底レベルの血中LH濃度の上昇が抑制された｡一方､血中プロラクチン濃度とプロジエステロン濃度は､甲状腺機能低下動物では発情周期を通じて高値を示した｡bCG投与による排卵試験では､甲状腺機能低下群では､発育卵胞数が対照群に比べて有意に減少した｡以上の結果より､甲状腺機能が低下した成熟雌ラットで認められた性腺機能障害の主要な原因の1つは､プロラクチン分泌の冗進であろうと推察され､甲状腺機能低下成熟雌ラットのプロラクチン分泌調節についてさらに検討を加えた結果､雌ラットの正中隆起･漏斗部におけるチロシン水酸化酵素の活性は､甲状腺機能低下群と対照群の間で､差が認められなかった｡一方､プロラクチン分泌促進因子である血管作動性腸管ペプチド(ⅤIP)の下垂体中含有量は､甲状腺機能低下群で対照群よりも有意に上昇した｡これらの結果は､甲状腺機能が低下した成熟雌ラットでは､下垂体中のⅤIP含有量が上昇し､このⅤIPが自己分泌もしくは傍分泌の様式によりラクトトロフに作用してプロラクチン分泌を上昇させるものと推察された｡ 3.副腎と性腺の機能的関連性副腎を摘出した雄ラットでは､血中ACTH濃度は上昇し､逆にLH濃度は低下したが､ CRHに対する抗血清を投与して内因性CRHを免疫学的に中和すると､副腎摘出により上昇した血中ACTH濃度は低下し､逆に血中LH濃度が上昇した｡これらの結果から､副腎摘出ラットでは､グルココルチコイドの血中濃度が低下することにより視床下部では CRH分泌が先進し､分泌元進したCRHがLHRH分泌を抑制することにより､結果として LH分泌が抑制されるものと推察された｡本研究で得られた結果を総括すると以下のごとくである｡甲状腺機能が低下したラットでは､雌雄ともに､副腎皮質機能が低下し､視床下部では､CRHとAVPの分泌が冗進する｡この分泌冗進したCRHが､LHRH分泌抑制を介して､もしくは直接LH分泌を抑制することにより､性腺の機能を抑制する｡さらに､甲状

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一176-腺機能の低下した雌ラットでは､下垂体中のⅤIP含有量が上昇し､このⅤIPが自己分泌もしくは傍分泌によってラクトトロフに作用してプロラクテン分泌を上昇させる｡この血中プロラクテン濃度の上昇によって卵巣中の黄体細胞からのプロジエステロン分泌が冗進し､この分泌冗進したプロジエステロンが発情休止期を延長させるものと推察される｡以上の研究成果は､生体の生命現象にとって最も重要な3つの内分泌腺である甲状腺･副腎･性腺の関連性について､これまで密接な相互関係のある事実が指摘されていながらも長い間その機構が不明のままであった現象を実験的手法により作出したモデル動物を用いて内分泌的に解明したものであり､基礎生物学上極め七重要な内容である｡また､臨床的にもこれら3つの内分泌腺の機能障害の的確な診断および治療につながる重要な情報を提供するものである｡以上について､審査委員全員一致で本論文が岐阜大学大学院連合獣医学研究科の学位論文として十分に価値あるものと認めた｡