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正常血圧の約 2.8 倍に耐える生体親和性の接着剤を開発
―現状の問題点を克服 手術時間の短縮や医療費削減に期待― 配布日時：平成 27 年 10 月 15 日 14 時 国立研究開発法人 物質・材料研究機構 概要 １．国立研究開発法人物質・材料研究機構 国際ナノアーキテクトニクス研究拠点 生体機能材料ユニット の田口哲志 MANA 研究者らは、血管の傷をふさぐ接着剤の開発において、正常血圧の約 2.8 倍の耐圧強度 を有する生体親和性接着剤を開発しました。タラ由来のゼラチンを化学修飾することで、現在主流である 血液製剤として使用されているフィブリン接着剤の問題点を克服、これに代わる新しい接着剤として期待 されます。 ２．現在、外科治療における止血および組織欠損部の閉鎖補助材料として、血液由来成分を用いたフィブ リン接着剤が頻用されています。しかし、その接着力は正常血圧より低く不十分で、特に湿潤組織に対す る接着強度が弱いという課題がありました。この課題を解決するため、これまでにブタ由来ゼラチンに組 織接着性・浸透性を向上させるために疎水基を導入した接着剤を開発し、生体組織・臓器との接着性が向 上することを明らかにしてきました。しかしながら、ブタ由来ゼラチンは、低温・高濃度になるとゲル状 （ゼリー状）となるため、外科医が使用する前に温水等で加温して溶かす必要がありました。 ３．そこで本研究グループは、低温・高濃度でも流動性を示すタラ由来のゼラチンに、組織接着性が高い とされる疎水基の一つであるコレステリル基を化学修飾したコレステリル化タラゼラチンと、臨床使用実 績のあるポリエチレングリコール系架橋剤を用いて外科用接着剤を開発しました。湿潤状態にある新鮮な ブタ血管組織に直径 3mm の穴をあけ、この接着剤を適用すると、341mmHg という耐圧強度を示しました。 これは、現在使用されているフィブリン接着剤（29mmHg）の約 12 倍、健常者の正常最大血圧（約 120mmHg） に対して約 2.8 倍という非常に高い耐圧強度です。 ４．開発した生体親和性接着剤は、導入したコレステリル基が血管組織に浸透することで接着剤と血管組 織との間で高い界面接着強度を示します。また、患部に適応後 30 秒以内に硬化し、8 週間以内に体内の酵 素によって吸収されるという高い生体親和性を持っています。 ５. 本接着剤は、血液やリンパ液等によって生じる湿潤環境において生体組織に強固に接着することか ら、心臓血管外科を始め様々な外科・内科領域への展開が期待できます。現在、筑波大学臨床医学系呼吸 器外科との医工連携研究により、臨床応用に向けた基礎データの蓄積を進めています。６. 本研究成果は、学術誌 Journal of Biomedical Nanotechnology のオンライン電子版にて近く公開される予 定です。
2 研究の背景 外科手術において、血管縫合部からの血液の滲み出しや肺損傷部からの空気漏れなど、縫合糸を 使っても防ぐことができない部位には、ヒトの血液から調製したフィブリン接着剤が使用されてい ます。このフィブリン接着剤は、生体由来であるため親和性は高いが、組織や臓器に対する接着強 度が低いという課題がありました。 本研究グループでは、これまでに組織接着性・浸透性を向上させるためにブタ由来ゼラチンに疎 水基を導入した接着剤を開発し、生体組織・臓器との接着性が向上することを明らかにしてきまし た。しかしながら、ブタ由来ゼラチンは、分子中に含まれるイミノ酸（プロリン・ヒドロキシプロ リン）が高いことから高濃度・低温になるとゲル状（ゼリー状）となるため、外科医が使用する前 に温水等で加温して溶かす必要がありました。そこで、イミノ酸含量が低く低温・高濃度でも流動 性を示すタラ由来のゼラチンに、疎水基の一つであるコレステリル基を化学修飾したコレステリル 化タラゼラチンと臨床使用実績のあるポリエチレングリコール系架橋剤を用いて接着剤を調製し、 ブタ新鮮血管に形成した欠損を閉鎖する際の耐圧強度（界面接着強度）と、生体親和性について検 討を行いました。 研究内容と成果 開発した接着剤を湿潤状態にある新鮮ブタ血管組織に形成した欠損部に適用し、米国試験材料協 会（ASTM）によって標準化された手法により耐圧強度を測定しました。一定の速度で生理食塩水を 注入し続けて膨らませていくと、市販品のフィブリン接着剤は数秒で破裂するのに対し、開発した 接着剤では図 2 のように 70 秒もの長時間耐えることが明らかとなりました。この時の耐圧強度を 測定すると、フィブリン接着剤が 29mmHg であるのに対し、開発した接着剤は約 12 倍の 341mmHg と いう高い耐圧強度を示しました。これは、健常者の正常最大血圧（約 120mmHg）と比較しても約 2.8 倍という非常に高い耐圧強度になります（図 3）。また、開発した外科用接着剤は、生体内におい て 8 週間以内に吸収されることも明らかになっています。 以上より、開発した接着剤は、高い耐圧強度（界面接着強度）と生体親和性を併せ持つ新しい接 着剤と言え、外科手術および低侵襲治療への応用展開が期待されます。現在、筑波大学臨床医学系 呼吸器外科との医工連携研究を進めています。 図 2 欠損部を作成したブタ血管組織に接着剤を適用後、生理食塩水で膨らませた時の様子。市販品は数 秒で破裂するのに対し、開発品は 70 秒という長時間耐えている（矢印は破裂して飛び出た生理食塩水）。 これは、開発した接着剤の血管組織との界面強度が市販品と比較して極めて高いことを示している。
測定前
30
60
70 （秒）
血管組織 接着剤 欠損部3 図 3 開発した生体親和性接着剤の血管組織に対する耐圧強度比較。市販品（フィブリン接着剤）（左）と 比較して、開発品（右）は、約 12 倍の耐圧強度を示す。この耐圧強度は、正常最大血圧の約 2.8 倍に相当 する。 今後の展開 開発した生体親和性接着剤は、血液やリンパ液の生じる湿潤環境において高い耐圧強度（界面接着強度） を持つことから、外科手術で縫合を行う箇所全てにおいて幅広い応用が考えられます。特に、呼吸器外科 領域において、縫合が困難な肺の組織欠損部に対する適用が期待されます。 掲載論文
題目：Robust sealing of blood vessels with cholesteryl group-modified, Alaska Pollock-derived gelatin-based biodegradable sealant under wet conditions
著者：Tetsushi Taguchi, Ryo Mizuta, Temmei Ito, Keiko Yoshizawa, Mikio Kajiyama 雑誌：Journal of Biomedical Nanotechnology
4 用語解説 (1) コレステリル基 コレステリル基は、細胞膜を安定化するために必要な脂溶性分子（疎水基になりうる分子）の一つであ る。生体組織の水に不溶な成分（疎水性領域）に親和性が高いため、血管組織、細胞膜へ浸透しやすいと いう特徴を持つ。 (2) タラゼラチン ゼラチンとは、生体を構成するコラーゲンの三次元構造がほどけた高分子である。コラーゲンとのアミ ノ酸配列はほぼ同じであり、体内の酵素によって分解・吸収される。タラを初めとする冷水魚由来のゼラ チンは、ブタ、ウシ等のゼラチンよりも分子中に含まれるイミノ酸（プロリン、ヒドロキシプロリン）含 量が低いため、コラーゲンからゼラチンへの変性が容易に起こる。すなわち、ブタ、ウシから得られるゼ ラチンは、低温ではゲル化する（ゼリー状となる）が、タラゼラチンの場合には低温においても液体の状 態が保たれる。この特性により、外科医がゼラチンを温めて溶かす必要がなく、すぐに接着剤を使用でき る。 本件に関するお問い合わせ先 （研究内容に関すること） 国立研究開発法人 物質・材料研究機構 国際ナノアーキテクトニクス研究拠点 ナノライフ分野 生体機能材料ユニット 複合化生体材料グループ 田口哲志 TEL: 029-860-4498 E-mail: TAGUCHI.Tetsushi@nims.go.jp （報道・広報に関すること） 国立研究開発法人 物質・材料研究機構 企画部門 広報室 〒305-0047 茨城県つくば市千現 1-2-1 TEL: 029-859-2026, FAX: 029-859-2017 E-mail: pressrelease@ml.nims.go.jp
