無機フッ素の腎に及ぼす影響に関する実験的研究

岡 山 医 誌 (1993) 105, 629∼639

無機 フ ッ素 の 腎 に及ぼ す影響 に関す る実験 的研 究

岡 山 大 学 医 学 部 麻 酔 ・蘇 生 学 教 室(指 導:平 川 方 久 教 授) 山 元 敦 也 (平 成5年3月24日 受 稿) Key words:無 機 フ ッ素,腎 障 害,揮 発 性 吸 入 麻 酔 薬 緒 言 揮 発 性 吸 入 麻 酔 薬(メ トキ シ フ ル レ ン,ハ ロ タ ン,イ ソ フ ル レ ン,エ ン フ ル レ ン,セ ボ フ ル レ ン)は,生 体 内 で の 代 謝 に よ り無 機 フ ッ素(以 下,F)を 血 中 に 遊 離 し,こ の 血 中 に遊 離 され たFは 吸 入 麻 酔 に よ る 全 身 麻 酔 後 に み ら れ る こ とが あ る 腎 障 害 に 関 係 が あ る と さ れ て い る1). 1966年 にCrandellら は,メ トキ シ フ ル レ ン に よ る全 身 麻 酔 を受 け た 患 者41名 中 の13名 に,メ トキ シ フ ル レ ン に よ る と思 わ れ る 多尿 性 の 腎 障 害 が 発 症 し た と報 告 して い る2).そ の 後 も,メ ト キ シ フ ル レ ン で の 麻 酔 後 に 腎 障 害 を呈 し た症 例 の 報 告 が あ い つ い だ3), 4).1973年 にCousinsお よ びMazzeは これ ら の 腎 障 害 の 原 因 と し て,メ トキ シ フ ル レ ン の 生 体 内代 謝 に よ っ て 遊 離 さ れ る血 清 中 のFの 増 加 を 挙 げ,そ の 血 清 濃 度 が50 μM以 上 に な る と 腎 障 害 が 発 症 す る と した5). こ れ 以 後,揮 発 性 吸 入 麻 酔 薬 に よ る 腎 障 害 が 引 き起 こ され る血 清F濃 度 の 閾値 と して,50μM が 用 い ら れ て き た.し か し,最 近 で は 血 清F濃 度 だ け で な く血 清F濃 度 の 持 続 時 間 が 腎 障 害 の 発 症 に 関 係 して い る と言 わ れ て い る6).し か し, そ の 関 係 は 明 らか に され て い な い. 以 上 の 観 点 か ら,本 研 究 で は 兎 にFを 持 続 静 脈 内 投 与 し,血 清Fが 腎 障 害 を惹 起 す る こ と を 明 らか に し,そ の 腎 の 機 能 と組 織 に 与 え る 影 響 を 生 化 学 的,組 織 学 的 に検 討 し た. まず フ ッ化 ナ ト リウ ム(以 下,NaF)を 用 い て,血 清F濃 度 を 腎 障 害 を起 こす と さ れ て い る Cousinsら が 報 告 した50μMに 維 持 す るFの 投 与 量 お よ び 投 与 方 法 を 決 定 した.次 に そ の 結 果 に も とづ い て 血 清F濃 度 の 推 移 と腎 機 能 に 関 す る 血 液 と尿 の 生 化 学 的 な 変 化 お よ び 腎 の 組 織 学 的 な変 化 を検 討 し た. 実 験 方 法 実 験1  NaF投 与 と血 清F濃 度 の 推 移 実 験1は,雄 性 成 兎18羽(平 均 体 重2.5kg)を 用 い て,こ れ ら をI群,II群,III群 の3群 に 分 け,各 群 共 に6羽 ず つ 使 用 し た. 図1  無 機 フ ッ 素 の 添 加 量 と 血 清 無 機 フ ッ素 濃 度 の 変 化 図 中 の 各 群 に は,I群 で は5% GLR1000mlに NaF208.3mg (5.0mM)を 溶 か し た 液 を,II 群 で は5% GLR1000mlにNaF416.6mgを 溶 か し た 液(10.0mM)を,III群 で は5% GLR1000mlにNaF624.9mgを 溶 か し た 液 (15.0mM)を,そ れ ぞ れ 輸 液 速 度 を10ml/時 間 と し て72時 間 の 輸 液 を 行 っ た 。 例 数 は 各6 例,た だ しIII群 は 実 験 中6例 中2例 が 死 亡 し た た め,72時 間 後 の み4例 を 血 清 無 機 フ ッ 素 濃 度 の 平 均 値 ± 標 準 偏 差 値 で 示 し た も の で あ る.

兎 は無麻 酔下 に実 験 台上 で頚部 に て固定 し,

耳 介静 脈 よ り輸 液用,耳 介 中心動 脈 よ り採 血用

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の カ ニ ュ ー レ を挿 入 し,対 照 と し て の 血 液 を採 取 後,NaF溶 液 の輸 液 を行 っ た.輸 液 用NaF 溶 液 は,I群 で は5%ブ ドウ糖 加 乳 酸 リン ゲ ル 液(以 下,5% DLR) 1000mlにNaF 208.3mg を 溶 か し た 液(5.0mM)を,II群 で は5% DLR1000mlにNaF416.6mgを 溶 か した 液(10.0 mM),III群 で は5% DLR1000mlにNaF624 _.9 mgを 溶 か し た 液(15.0mM)を,そ れ ぞ れ 輸 液 速 度 を10ml/時 間 と して72時 間 の 輸 液 を行 っ た.輸 液 開 始 後 は,24時 間 後,48時 間 後,72時 間 後 の 各 時 点 で 血 液 の 採 取 を行 い,血 清F濃 度 を 測 定 し た.血 清F濃 度 は デ ジ タ ル イ オ ン濃 度 計IM-20E(東 亜 電 波 工 業 社 製)を 用 い て,Fイ オ ン選 択 電 極 法 に て 測 定 した. 実 験1の 結 果 は 図1に 見 られ る よ うに,I群 で は24時 間 後 は45.3μMで あ るが,48時 間 後 に は60.5μMと な り,以 後 も血 清 濃 度 は 増 加 を続 け た.II群 で は24時 間 後 で67.7μMと な り,以 後 も増 加 を続 け た.I群 お よ びII群 で は 死 亡 例 は 認 め ら れ な か っ た.III群 で は24時 間 後 に は 156.5±37.8μMと な り,48時 間 後 か ら72時 間 後 の 間 に 兎6羽 中2羽 が 死 亡 した.生 存 し た 残 り 4羽 で の72時 間 後 の 平 均 血 清F濃 度 は265.2± 42.1μMで あ っ た.以 上 の 結 果 よ り,血 清F濃 度 に よ る 腎 へ の 影 響 の 有 無 を知 る た め に,検 体 の 血 清F濃 度 が,Mazzeら が 挙 げ た メ トキ シ フ ル レ ン で の 麻 酔 後 の 腎 障 害 が 起 こ る血 清F濃 度 の 閾値50μM未 満 と50μM以 上 と を持 続 す る よ う に,輸 液 す るNaF溶 液 の 濃 度 を 各 々5mM, 10mMと し,負 荷 す る 時 間 も24時 間 と設 定 した. ま た,III群 で 設 定 したNaF溶 液 の 濃 度 は 高 す ぎ る た め 実 験 に 適 さ な い と判 断 した. 実 験2  血 清 無 機 フ ッ素 濃 度 の 推 移 と 腎 の 変 化 実 験2は,雄 性 成 兎32羽(平 均 体 重2.5kg)を 用 い て,3羽 を無 操 作 群(N群),N群 を除 い た 29羽 を 対 照 群(以 下,C群)・ 短 期 負 荷 群(以 下, S群)・ 低 負 荷 群(以 下,L群)・ 高 負 荷 群(以 下,H群)の4群 に 分 け,S群 は5羽,そ の 他 の 各 群 は8羽 ず つ 使 用 し以 下 の 実 験 を行 っ た. 実 験1と 同 じ方 法 で 耳 介 静 脈 と耳 介 動 脈 に カ ニ ュ ー レ挿 入 を 行 い,採 尿 用 に 小 児 用 尿 道 カ テ ー テ ル8 Fr(リ ッ シ ユ 社 製)を 尿 道 へ 挿 入 し蓄 尿 器 に 接 続 した.対 照 の 血 液 と尿 を採 取 後,C 群 では5% DLRを10ml/時 間 の 速 度 で72時 間 輸 液 を行 っ た.S群 で は 対 照 の 血 液 と尿 を 採 取 後 5% DLR 2ml中 にNaF60mgを 溶 か し た 液(720 mM)を 側 管 よ りsingle injection後5% DLR を10ml/時 間 の 速 度 で72時 間 輸 液 を行 っ た.L群 で は5% DLR1000mlにNaF208.3mgを 溶 か した 液(5.0mM)を,H群 で は5% DLR1000mlに NaF416.6mgを 溶 か した 液(10.0mM)を,そ れ ぞ れ輸 液 速 度10ml/時 間 で24時 間 のF負 荷 を行 っ た.24時 間 後,L群,H群 で はF負 荷 後 に 溶 液 を5% DLRに 変 更 し,さ らに48時 間 を10ml/時 間 の 速 度 で 合 計72時 間 の 輸 液 を行 っ た. 対 照 の 血 液 と尿 を採 取 後,S群 で は 輸 液 を 開 始 し て1時 間 後,4時 間 後,12時 間 後,24時 間 後148時 間 後,72時 間 後 の 各 時 点 で 血 液 の 採 取 を 行 っ た.ま た,輸 液 を開 始 して12時 間 後,24 時 間 後,48時 間 後,72時 間 後 の 各 時 点 で 尿 の 採 取 を行 っ た.C群,L群,H群 の3群 で は 輸 液 を 開 始 し て12時 間 後,24時 間 後,48時 間 後,72 時 間 後 の 各 時 点 で 血 液 と尿 の 採 取 を行 っ た.測 定 項 目は,血 液 で は 血 清F濃 度,血 清 尿 素 窒 素 濃 度(以 下,血 清BUN),血 清 ク レ ア チ ニ ン 濃 度(以 下,血 清Cr)を 測 定 し た.血 清F濃 度 は 実 験1と 同様 にFイ オ ン 選 択 電 極 法 に て 測 定 し た.尿 で は 尿 中F濃 度,尿 中 ク レア チ ニ ン 濃 度 (以下,尿 中Cr),尿 量(以 下,Uv)を 測 定 し た.尿 は 蓄 尿 器 中 か ら採 取 し,24時 間 後,48時 間 後,72時 間 後 の 各 時 点 で 蓄 尿 を更 新 した.尿 中F濃 度 も 実 験1と 同 様 にFイ オ ン選 択 電 極 法 に て 測 定 した.尿 中F排 泌 量 は,尿 中Fと24時 間 毎 の 尿 量 との積 に よ っ て 求 め た.血 清BUNは ウ レア ー ゼ/グ ル タ ミン酸 脱 水 素 酵 素 結 合 酵 素 法 に て.ま た 血 清 お よ び 尿 中CrはJaffe反 応 の 変 法 に て,臨 床 化 学 自 動 分 杯 装 置aca-SX (Dupon社 製)を 用 い て 測 定 し た.さ ら に ク レ ア チ ニ ン ・ク リア ラ ン ス(以 下,Ccr)を 血 清Cr, 尿Cr,Uvか ら 次 式 に よ り求 め た. Ccr= 尿 中Cr×Uv/ 血 清Cr×24×60  (ml/min)

F負 荷 に よる腎組織 へ の影響 を調べ るため,

組 織学 的検 索 を行 った.腎 臓 の摘 出 は,N群

で

は 輸液 を行 わず,他 の4群 では対 照 としてC群

無機 フ ッ素 の 腎に及 ぼす 影響 

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全 例 で 輸 液 開 始12時 間 後,24時 間 後,72時 間 後 に,L群,H群 で は12時 間 後,24時 間 後 の 各 時 点 で1羽 ず つ,残 り6羽 は72時 間 後 に,ま たS 群 で は24時 間 後 で1羽,残 り4羽 は72時 間 後 に, 塩 酸 ケ タ ミ ン に よ る麻 酔 下 に 行 っ た.摘 出 した 腎 臓 は,10%緩 衝 ホ ル マ リン 溶 液 で24時 間 固 定 した 後 に,常 法 に よ りア ル コ ー ル 系 列 に よ っ て 脱 水,パ ラ フ ィ ン 包 埋 し,厚 さ4μmに 薄 切 しヘ マ トキ シ リン ・エ オ ジ ン 染 色 を行 い 検 鏡 し た. 図2  血 清 無 機 フ ッ 素 濃 度 の 変 化 図 中 の 各 群 に は,S群 で は 対 照 の 血 液 と 尿 を 採 取 後5% DLR 2ml中 にNaF60mgを 溶 か し た 液(720mM)を 側 管 よ りsingle injection後 5%DLRを10ml/時 間 の 速 度 で72時 間 輸 液 を 行 っ た.C群 で は5% GLRを,10ml/時 間 の 速 度 で72時 間 輸 液,L群 で は5% GLR1000ml にNaF208.3mg (5.0mM).溶 か し た 液 を, H群 で は5% GLR1000mlにNaF 416.6mgを 溶 か した 液(10.0mM)を,そ れ ぞ れ 輸 液 速 度 10ml/時 間 で24時 間 の 輸 液 を行 っ た.L群,H 群 で はNaF負 荷 後 に 溶 液 を5% GLRに 変 更 し て,さ ら に48時 間 を10ml/時 間 の 速 度 で 合 計72時 間 の 輸 液 を 行 っ た も の で あ る.例 数 は, C群,L群,H群 が0時 間 後 お よ び12時 間 後 が 各8例,24時 間 後 が 各7例,48時 間 後 お よ び72時 間 後 が 各6例 で あ る.S群 で は0時 間 後,12時 間 後 お よ び24時 間 後 が 各5例,48時 間 後 お よ び72時 間 後 が 各4例 で あ る.図 は 各 群 の 血 清 無 機 フ ッ素 濃 度 の 平 均 値 ± 標 準 偏 差 値 を示 し た も の で あ る. *:P<0.05(同 群 の 対 照 値 との 比 較) ☆:P<0.05(同 時 点 で のC群 の 測 定 値 との 比 較) ★:P<0.05(同 時 点 で のL群 の 測 定 値 と の 比 較) 測 定 値 の 統 計 学 的 な 有 意 差 の 検 定 に は, Kruskal-Wallis検 定 を 用 い,P<0.05を 有 意 差 あ り と し た. 図3  尿 中 無 機 フ ッ 素 排 泄 量 の 変 化 図 中 の 各 群 に は,S群 で は 対 照 の 血 液 と 尿 を 採 神 後5% DLR 2ml中 にNaF60mgを 溶 か し た 液(720mM)を 側 管 よ りsingle injection 後5% DLRを10ml/時 間 の 速 度 で 輸 液 を行 っ た.C群 で は5% GLRを,10ml時 間 の 速 度 で72時 間 輸 液,L群 で は5% GLR1000mlに NaF208.3mg (5.0mM)を 溶 か し た 液 を,H 群 で は5% GLR1000mlにNaF416.6mgを 溶 か し た 液(10.0mM)を,そ れ ぞ れ 輸 液 速 度10 ml/時 間 で24時 間 の 輸 液 を行 っ た.L群,H群 で はNaF負 荷 後 に 溶 液 を5% GLRに 変 更 し て,さ ら に48時 間 を10ml/時 間 の 速 度 で 合 計 72時 間 の 輸 液 を行 っ た も の で あ る.例 数 は, C群,L群,H群 が0時 間 後 お よ び12時 間 後 が 各8例,24時 間 後 が 各7例,48時 間 後 お よ び72時 間 後 が 各6例 で あ る.S群 で は0時 間 後,12時 間 後 お よ び24時 間 後 が 各5例,48時 間 後 お よ び72時 間 後 が 各4例 で あ る.図 は 各 群 の 尿 申 無 機 フ ッ素 排 泄 量 の 平 均 値+標 準 偏 差 値 を 示 し た も の で あ る. *:P<0.05(群 内 の 各 期 間 の 測 定 値 と24時 間 ま で の 測 定 値 と の 比 較) 結 果 C群,L群,H群,S群 に お け る血 清F濃 度 の 推 移 は,図2に _{み られ る と う りで あ っ た .す} な わ ち,対 照 時 の 血 清F濃 度 は,C群1.2±0.4 μM,L群1.4±0.4μM,H群1.4±0.4μM,S 群1.4±0.3μMと4群 間 で 有 意 差 は 認 め な か っ た.経 時 的 変 化 で は,C群 は 全 経 過 で 対 照 時 と の 間 に 有 意 な 変 化 は 示 さ な か っ た が,L群,H 群 で は,12時 間 後L群29.1±4.1μM,H群40.2± 4.7μMで 対 照 時 よ り有 意 な 高 値 を示 した.以 後, H群,L群,C群 の 順 で 高 値 を示 し,各 測 定 時

点 に お い て3群 _{間 で 有 意 差 を認 め た .ま たS群} で はNaF溶 液 静 注 後1時 間 後 に488 .3±38.4 μMと 対 照 時 よ り有 意 な 高 値 を示 した が 以 後 漸 減 し,48時 間 後 お よ び72時 間 後 で は 対 照 時 との 間 に有 意 差 を認 め な か っ た. 図4  血 清 尿 素 窒 素 濃 度 の 変 化 図 中 の 各 群 に は,S群 で は 対 照 の 血 液 と尿 を 採 取 後5% DLR 2ml中 にNaF60mgを 溶 か し た 液(720mM)を 側 管 よ りsingle injection後 5%DLRを10ml/時 間 の 速 度 で72時 間 輸 液 を 行 っ た.C群 で は5% GLRを,10ml/時 間 の 速 度 で72時 間 輸 液,L群 で は5% GLR1000ml にNaF208.3mg (5.0mM).溶 か し た 液 を, H群 で は5% GLR1000mlにNaF 416.6mgを 溶 か し た 液(100mM)を,そ れ ぞ れ 輸 液 速 度 10ml/時 間 で24時 間 の 輸 液 を行 っ た.L群,H 群 で はNaF負 荷 後 に 溶 液 を5% GLRに 変 更 し て,さ ら に48時 間 を10ml/時 間 の 速 度 で 合 計72時 間 の 輸 液 を 行 っ た も の で あ る.例 数 は, C群,L群,H群 が0時 間 後 お よ び12時 間 後 が 各8例,24時 間 後 が 各7例,48時 間 後 お よ び72時 間 後 が 各6例 で あ る.S群 で は0時 間 後,12時 間 後 お よ び24時 間 後 が 各5例,48時 間 後 お よ び72時 間 後 が 各4例 で あ る.図 は 各 群 の 血 清 無 尿 素 窒 素 濃 度 の 平 均 値 ± 標 準 偏 差 値 を 示 し た も の で あ る。 *:P<0.05(同 群 の 対 照 値 と の 比 較) ☆:P<0.05(同 時 点 で のC群 の 測 定 値 との 比 較) ★:P<0.05(同 時 点 で のL群 の 測 定 値 との 比 較) 血 清F負 荷 量 の 比 較 を行 う た め,図2よ り輸 液 開 始 か ら 各 々H群24時 間 後,L群72時 間 後, S群24時 間 後 ま で の 血 清F濃 度 の 時 間 曲 線 下 面

積area under the curveを 求 め た.L群 の72時

間 後 ま で の 濃 度 × 時 間 は2255.8μM・hour,H群 の24時 間 後 まで の 濃 度 × 時 間 は814.6μM・hour, S群 の24時 間 後 まで の 濃 度 × 時 間 は1576.3μM・ hourで あ っ た. 図5  血 ク レ ア チ ニ ン 濃 度 の 変 化 図 中 の 各 群 に は,S群 で は 対 照 の 血 液 と尿 を採 取 後5% DLR 2ml中 にNaF60mgを 溶 か し た 液(720mM)を 側 管 よ りsingle injection後 5%DLRを10ml/時 間 の 速 度 で72時 間 輸 液 を 行 っ た.C群 で は5% GLRを,10ml/時 間 の 速 度 で72時 間 輸 液,L群 で は5% GLR1000ml にNaF208.3mg (5.0mM).溶 か し た 液 を, H群 で は5% GLR1000mlにNaF 416.6mgを 溶 か し た 液(10.0mM)を,そ れ ぞ れ 輸 液 速 度 10ml/時 間 で24時 間 の 輸 液 を行 っ た.L群,H 群 で はNaF負 荷 後 に 溶 液 を5% GLRに 変 更 し て,さ ら に48時 間 を10ml/時 間 の 速 度 で 合 計72時 間 の 輸 液 を行 っ た も の で あ る.例 数 は, C群,L群,H群 が0時 間 後 お よ び12時 間 後 が 各8例,24時 間 後 が 各7例,48時 間 後 お よ び72時 間 後 が 各6例 で あ る.S群 で は0時 間 後,12時 間 後 お よ び24時 間 後 が 各5例,48時 間 後 お よ び72時 間 後 が 各4例 で あ る.図 は 各 群 の 血 清 ク レ ア チ ニ ン 濃 度 の 平 均 値 ± 標 準 偏 差 値 を示 し た も の で あ る. *:P<0.05(同 群 の 対 照 値 との 比 較) ☆:P<0.05(同 時 点 で のC群 の 測 定 値 との 比 較) ★:P<0.05(同 時 点 で のL群 の 測 定 値 と の 比 較) 尿 中F排 泌 量 は 図3に み ら る よ う に,C群 で は 対 照 時19.2±3.6μmolで24時 間,48時 間,72 時 間 の24時 間 毎 の 全 経 過 で 対 照 時 との 間 に 有 意 差 を認 め な か っ た.L群,H群 で は24時 間 後 の 値 はL群0.7±0.1mmol,H群1.8±0.2mmol で,両 群 と も に48時 間,72時 間 よ り も有 意 な 高 値 を示 し た.し か し,48時 間 と72時 間 の 値 の 間 で は 有 意 差 を認 め な か っ た.輸 液 開 始 後 の 経 過 中 はH群,L群,C群 の 順 で 高 値 を示 し,3群 間 に有 意 差 を認 め た.S群 では24時 間 の 値 は1.1± 0.1mmolで,48時 間,72時 間 よ り も有 意 な 高 値

無機 フ ッ素 の 腎に 及ぼ す影響 

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を 示 し,そ の 後 も48時 間 と72時 間 の値 は 有 意 な 減 少 を認 め た. 図6  ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス の 変 化 図 中 の 各 群 に は,S群 で は 対 照 の 血 液 と尿 を採 取 後5% DLR 2ml中 にNaF60mgを 溶 か し た 液(720mM)を 側 管 よ りsingle injection後 5%DLRを10ml/時 間 の 速 度 で72時 間 輸 液 を 行 っ た.C群 で は5% GLRを,10ml/時 間 の 速 度 で72時 間 輸 液,L群 で は5% GLR1000ml にNaF208.3mg (5.0mM).溶 か し た 液 を, H群 で は5% GLR1000mlにNaF 416.6mgを 溶 か し た 液(10.0mM)を,そ れ ぞ れ 輸 液 速 度 10ml/時 間 で24時 間 の 輸 液 を行 っ た.L群,H 群 で はNaF負 荷 後 に 溶 液 を5% GLRに 変 更 し て,さ ら に48時 間 を10ml/時 間 の 速 度 で 合 計72時 間 の 輸 液 を 行 っ た も の で あ る.例 数 は, C群,L群,H群 が0時 間 後 お よ び12時 間 後 が 各8例,24時 間 後 が 各7例,48時 間 後 お よ び72時 間 後 が 各6例 で あ る.S群 で は0時 間 後,12時 間 後 お よ び24時 間 後 が 各5例,48時 間 後 お よ び72時 間 後 が 各4例 で あ る.図 は 各 群 の ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス の 平 均 値 ± 標 準 偏 差 値 を 示 し た も の で あ る. *:P<0.05(同 群 の 対 照 値 との 比 較) ☆:P<0.05(同 時 点 で のC群 の 測 定 値 との 比 較) 血 清BUNは 図4に み ら れ る よ うに,対 照 時 で はC群5.3±1.0mg/dl,L群6.6±1.3mg/dl, H群6.0±0.7mg/dl,S群6.1±1.1mg/dlと4群 間 で有 意 差 は 認 め な か っ た.経 時 的 変 化 で は, S群 お よびC群 で は 全 経 過 中 対 照 時 との 間 で 有 意 な 変 化 は 示 さ な か っ た が,L群,H群 で は, 12時 間 後L群9.3±0.4mg/dl,H群11.5±1.1mg/ dlで 対 照 時 よ り有 意 な 高 値 を示 し た.以 後,H 群,L群,C群 の 順 で 高 値 を示 し,3群 間 で 有 意 差 を 認 め た. 血 清Crは 図5に み られ る よ う に,対 照 時 で はC群0.8±0.1mg/dl,L群0.8±0.1mg/dl,H 群0.9±0.1mg/dl,S群0.8±0.2mg/dlと4群 間 で 有 意 差 は な か っ た.経 時 的 変 化 で は,C群 お よびS群 で 全 経 過 中 対 照 時 との 間 で は 有 意 な 変 化 は 示 さな か っ たが,L群 で は72時 間 で1.1±0.1 mg/dl,H群 で は24時 間1.2±0.2mg/dl,48時 間 1.4±0.1mg/dl,72時 間1.5±0.1mg/dlで 対 照 時 お よ びC群 よ り有 意 な 高 値 を示 し た.以 後,H 群,L群,C群 の 順 で 高値 を示 し,24時 間 でH 群 は 他 の2群 との 間 に 有 意 差 を認 め,さ らに48 時 間 以 後 は3群 間 で 有 意 差 を 認 め た. Ccrは 図6に み ら れ る よ うに,対 照 時 で はC 群8.9±0.7ml/min,L群8.6±0.5ml/min,H群 8.5±1.0m1/min,S群8.4±0.3ml/minと4群 間 で 有 意 差 は な か っ た.経 時 的 変 化 で は,C群 お よ びS群 で は 全 経 過 中対 照 時 に 対 し て 有 意 な 変 化 は示 さ な か っ た が,L群 で は72時 間 で5.9± 0.6ml/min,H群 で は48時 間5.7±0.9ml/min, 72時 間5.1±1.0ml/minで 対 照 時 お よびC群 よ り 有 意 な低 値 を示 し た.L群 とH群 の 間 で は 全 経 過 で 有 意 差 を認 め なか っ た. 摘 出 した 腎 臓 の 組 織 学 的 所 見 と して は,輸 液 を施 行 し な か っ たN群 は 写 真1に み ら れ る よ う に,皮 質 に お い て 糸 球 体 係 蹄 は鮮 明 で あ り,Bow man嚢 の 中 に は 変 性 した 組 織 な どは 認 め られ な か っ た.近 位 ・遠 位 の 尿 細 管 管 腔 に は 硝 子 様 物 質 な ど の代 謝 ・変 性 物 質 は 認 め ら れ な か っ た. 尿 細 管 ど う しの 間 に は 間 隙 が 認 め られ た.髄 質 で は 写 真2に み られ る よ うに,近 位 ・遠 位 尿 細 管 の 管 腔 は 狭 く上 皮 細 胞 は 管 腔 中 央 で 互 い に 接 し て お り,遠 位 尿 細 管 お よ び 集 合 管 の 間 に は 狭 い 間 隙 が 認 め られ た . C群 の72時 間 後 の 皮 質 で は 写 真3に み られ る よ うに,N群 に 比 較 して 糸 球 体 で は細 胞 が 膨 化 し て お り,糸 球 体 係 蹄 が 鮮 明 さ を欠 い て い る の が 認 め られ た.尿 細 管 周 囲 の 間 隙 は狭 小 化 し, 大 部 分 で尿 細 管 腔 が 認 め ら れ た が,近 位 お よ び 遠 位 尿 細 管 と もに 尿 細 管 腔 内 に は 変 性 物 質 な ど は 認 め ら れ な か っ た.ま た写 真4に み ら れ る よ う に,髄 質 で は 広 範 囲 に 尿 細 管 周 囲 の 間 隙 が 狭 小 化 して い る の が 認 め られ た.尿 細 管 の 内 腔 中 に は 変 性 物 質 な ど は 認 め ら れ な か っ た. S群 で は,12時 間 後,24時 間 後,72時 間 後 の

無機 フ ッ素 の 腎 に及 ぼす影 響 

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写真1  N群(正 常 時)の 皮 質 の 光 顕像 N群 に は輸 液 を施 行 しなか った.皮 質 に お い ては 糸 球体 係 蹄 は鮮 明で あ り,近 位 お よ び遠 位 尿 細 管 周 囲 に は 間 隙が 認 め られ た. (H・E染 色.×200) 写真2  N群(正 常 時)の 髄 質 の 光 顕像 N群 に は 輸 液 を施 行 しなか った.髄 質 に お い て近 位 お よび 遠位 尿 細 管 の 管 腔 は狭 く,遠 位 尿 細 管 お よび 集合 管 の周 囲 に は 狭 い間 隙 が認 め られ た. (H・E染 色.×200) 写 真3  C群 の72時 間後 の皮 質 の 光 顕像 C群 では5% GLRを10ml/時 間の 速度 で72時 間輸 液 を行 った.72時 間 後 の 皮質 では,N群 に比 較 して 糸球 体 で は細 胞 が 膨化 してお り, 尿細 管 周 囲 の 間 隙 は狭 小 化 して い た. (H・E染 色.×200) 写 真4  C群 の72時 間 後 の 髄質 の光 顕像 C群 では5% GLRを10ml/時 間の 速度 で72時 間輸 液 を行 っ た.72時 間後 の髄 質 で は広 範 囲 に尿 細 管 周 囲 の 間 隙 ば狭 小 化 して い るの が認 め られ た. (H・E染 色.×200) 写 真5  H群24時 間 後 の皮 質 の光 顕 像 H群 で は5% GLR1000mlにNaF416.6mgを 溶か した液(10.0mM)を 輸 液 速 度10ml/時 間 で24時 間 の 輸 液 を行 っ た 後 に,溶 液 を5% GLRに 変 更 して,さ らに48時 間 を10ml/時 間 の速 度 で合 計72時 間 の輸 液 を行 っ た.24時 間 後 の皮 質 で は 多 くの糸 球 体 の 細 胞 は膨 化 して い た.尿 細 管 上 皮 細 胞 は浮 腫 様 膨化 が認 め ら れ た. (H・E染 色.×200) 写真6  H群24時 間 後 の髄 質 の 光 顕像 H群 で は5% GLR1000mlにNaF416.6mgを 溶か した液(10.0mM)を 輸 液 速 度10ml/時 間 で24時 間 の 輸 液 を行 っ た後 に,溶 液 を5% GLRに 変 更 して,さ らに48時 間 を10ml/時 間 の速 度 で合 計72時 間 の 輸 液 を行 っ た.24時 間 後 の 髄 質 で は,近 位 お よび 遠位 尿 細 管 と もに 尿 細 管 上皮 細 胞が 基 底 膜 か ら剥 離 して い るの が 認 め られ た. 写 真7  H群72時 間後 の皮 質 の光 顕像 H群 では5% GLR1000mlにNaF416.6mgを 溶 か した 液(10.0mM)を 輸 液速 度10ml/時 間 で24時 間 の 輸 液 を行 っ た 後 に,溶 液 を5% GLRに 変 更 して,さ らに48時 間 を10ml/時 間 の 速 度 で合 計72時 間 の輸 液 を行 った.72時 間 後 の 皮 質 で は,糸 球 体 は鬱 血 し強 い 萎縮 が認 め られ,多 くの近 位 お よび遠 位 尿 細 管 の上 皮 細 胞 は 浮腫 様 膨 化 が 認め られ た. (H・E染 色.×200) 写真8  H群72時 間 後 の 髄質 の 光 顕像 H群 で は5% GLR1000mlにNaF416.6mgを 溶 か した液(10.0mM)を 輸 液 速 度10ml/時 間 で24時 間 の 輸 液 を行 っ た後 に,溶 液 を5% GLRに 変 更 して,さ らに48時 間 を10ml/時 間 の 速 度 で合 計72時 間 の輸 液 を行 っ た.髄 質 で は 多 くの尿 細 管 上皮 細 胞 は基 底 膜か ら剥 離 し, 集合 管 で は基 底膜 よ り剥 離 した上 皮 細胞 の一 部 が 見 られ た. (H・E染 色.×100) 実 験 中 の 全 経 過 を通 じて,C群(写 真3, 4) との 間 に 組 織 所 見 の 上 で 有 意 な差 は 認 め られ な か っ た. L群 で は,12時 間 後,24時 間 後,72時 間 後 の 実 験 中 の 全 経 過 を通 じて,C群(写 真3, 4) との 間 に 組 織 所 見 の 上 で 有 意 な差 は 認 め られ な か っ た. H群 で は,12時 間 後 の 時 点 で は 組 織 所 見 上, C群 との 間 に 差 は 認 め られ な か っ た.し か し24 時 間 後 の 皮 質 で は,写 真5に み られ る よ うに 多 くの 糸 球 体 の 細 胞 は 膨 化 し,糸 球 体 係 蹄 は 不 鮮 明 と な っ て い た.ま た,尿 細 管 上 皮 細 胞 は 浮 腫 様 膨 化 を示 し,尿 細 管 周 囲 の 間 隙 は 消 失 し,さ ら に 一 部 の尿 細 管 上 皮 細 胞 の核 に は 膨 化 が 認 め ら れ た.髄 質 で は 写 真6に み られ る よ う に,近 位 お よ び 遠 位 尿 細 管 と もに 尿 細 管 上 皮 細 胞 が 基 底 膜 か ら剥 離 して い るの が 認 め ら れ た.72時 間 後 の 皮 質 で は 写 真7に み られ る よ う に,糸 球 体 は欝 血 し強 い 萎 縮 が 認 め られ 糸 球 体 係 蹄 は 不 鮮 明 で あ っ た.ま た,一 部 のBowman嚢 の 中 に 糸 球 体 細 胞 の 崩 壊 あ る い は 脱 落 した 像 が 認 め ら れ た.尿 細 管 周 囲 に は 鬱 血 が 認 め ら れ,多 くの 近 位 お よ び遠 位 尿 細 管 の 上 皮 細 胞 は 浮 腫 様 膨 化 を示 し,尿 細 管 管 腔 は 拡 大 して い た が,管 腔 内

に は 細 胞 の 変 性 物 質 な ど は 認 め ら れ な か っ た . ま た,一 部 の 上 皮 細 胞 は 基 底 膜 よ り剥 離 し,上 皮 細 胞 自体 の 崩 壊 や 核 が 膨 化 し ク ロマ チ ン が 集 合 して い る像 が 認 め ら れ た.髄 質 で は 写 真8に み られ る よ う に,尿 細 管 管 腔 は 拡 大 し,尿 細 管 上 皮 細 胞 は 基 底 膜 側 に 扁 平 化 し て い る の が 認 め ら れ た.ま た,多 くの 上 皮 細 胞 は 基 底 膜 か ら剥 離 し,一 部 に は 核 濃 縮 像 が 認 め ら れ た.集 合 管 で は 内 腔 側 の 上 皮 細 胞 に 断 裂 が 認 め られ,管 腔 内 に 基 底 膜 よ り剥 離 し た 上 皮 細 胞 の 一 部 が 見 ら れ た. 考 察 揮 発 性 吸 入 麻 酔 薬 に よ る全 身 麻 酔 後 の 腎 障 害 は,メ トキ シ フ ル レ ン麻 酔 後 の 症 例 につ い て1960 年Artusioに よ り最 初 に 報 告 さ れ た7).1970年 Tavesは メ トキ シ フ ル レ ン で の 麻 酔 後 に 腎 障 害 を示 し た 患 者 で,血 清 お よ び 尿 中 にF濃 度 の 増 加 が 認 め ら れ た こ と を報 告 し て い る8). 1973年Cousinsお よ びMazzeは メ トキ シ フ ル レ ン で の 麻 酔 後 の 患 者18名 中10名 で,メ トキ シ フ ル レ ン に 用 量 依 存 性 の 腎 障 害 が 認 め られ た が,ハ ロ タ ン麻 酔 後 の 患 者8名 で は麻 酔 後 の 腎 障 害 は 認 め ら れ な か っ た と 報 告 し た.こ の 報 告 の 中 で,メ トキ シ フル レン で の 麻 酔 は2.5か ら3.0 MAC・hourの 吸 入 で 血 清F濃 度 の 最 高 値 が50 か ら80μMに 増 加 して い た こ と を認 め,血 清F 濃 度 が50μM以 上 に 増 加 す る と 腎 の 尿 濃 縮 能 が 低 下 し,腎 障 害 が 発 症 す る と し た5). こ れ ら の こ とか ら本 研 究 で は,Fのsingle injectionに よ り血 清F濃 度 が50μM以 上 を4時 間 未 満 持 続 す る モ デ ル と,実 験1の 結 果 よ りL 群5mM,H群10mMのF濃 度 の 輸 液 を そ れ ぞ れ 速 度10ml/時 間 で行 い,血 清F濃 度 が50μM以 上 と未 満 とで4時 間 以 上 持 続 で き る モ デ ル を 作 成 して,血 清F濃 度 が 腎 の 機 能 お よ び 組 織 に 及 ぼ す 影 響 に つ い て 比 較 検 討 を行 っ た. 生 体 に 投 与 さ れ たFや 揮 発 性 吸 入 麻 酔 薬 の 代 謝 に よ っ て 遊 離 さ れ たFの 一 部 は,骨 へ の 吸 収 ま た は 腸 管 や 胆 汁 系 へ 排 泄 され るが,主 に 腎 を 経 て尿 中 に 排 泄 さ れ る とい わ れ て い る.NaFの 代 謝 に 関 す る ヒ トに お け る研 究 で は,尿 中 へ の 排 泄 は 摂 取 後1時 間 に 最 大 と な り,そ の 後 急 速 に 減 少 す る こ と が 報 告 さ れ て い る9).またSmith は,尿 中へ の 排 泄 率 に つ い て 摂 取 後3時 間 に 摂 取 量 の26∼30%の 排 泄 され る と して い る10).さ ら にHodgeは 食 餌 に よ り摂 取 さ れ た5mgの フ ッ 素 が1時 間 後 に14%排 泄 され,10時 間 後 に ほ ぼ 排 泄 され た こ と を 報 告 して い る11). 本 実 験 で の 尿 中F排 泄 量 は,NaF負 荷 が 継 続 され て い る 間 は 高 い 値 を維 持 す る が,負 荷 中 止 後 は漸 減 し た.一 方 血 清 中 のF濃 度 は,S群 で はsingle iejectionの1時 間 後 に最 高 値 を示 し た が,4時 間 後 に は35.1±0.9μMと な り,以 後 漸 減 し た.ま た 持 続 投 与 を行 っ た 群 で は,H群, L群 と もにNaF負 荷 開 始 後 よ り増 加 し,24時 間 後 に は最 高 値 を 示 した が,Fの 負 荷 の 中 止 後 も実 験 終 了 時 ま で 濃 度 は 維 持 さ れ,尿 中 排 泄 量 の 推 移 との 間 に 差 を認 め た.こ れ らFに よ る 腎 機 能 障 害 に よ り,Fの 尿 中 へ の 排 泄 が 低 下 し た た め と考 え られ る. 本 実 験 で の 輸 液 開 始12時 間 以 後 の 腎組 織 に 見 ま れ る,糸 球 体 の 係 蹄 の 膨 化 お よ び 不 鮮 明 化 は, 輸 液 に よ る浮 腫 の た め と考 え られ る.こ の 糸 球 体 浮 腫 は輸 液 を行 っ た 全 て の 兎 の 腎 組 織 に 認 め た.H群 の24時 間 後 お よ び72時 間 後 で は,尿 細 管 上 皮 細 胞 に は 浮 腫 様 膨 化,お よ び 尿 細 管 管 腔 の 拡 大 が 認 め られ た.ま たH群 の24時 間 後 の 腎 組 織 で は,遠 位 尿 細 管 か ら集 合 管 に か け て の 変 化 が 主 体 で あ り,72時 間 後 の 腎 組 織 で は こ れ に 加 え て 近 位 尿 細 管 上 皮 細 胞 に も浮 腫 様 膨 化 変 性 も顕 著 とな っ て い た. 遠 藤 らは ラ ッ ト腎 臓 の 抗 利 尿 ホ ル モ ン(以 下 ADH)受 容 体 が 分 布 す る集 合 尿 細 管 を単 離 し, ADHを 作 用 させ る と,細 胞 内 遊 離Caイ オ ン 濃 度 が ー 過 性 の 増 加 を 示 す が,メ トキ シ フ ル レ ン で 前 処 置 した 集 合 尿 細 管 で はADHに よ る細 胞 内Caイ オ ン濃 度 の 増 加 が 抑 制 され る こ とか ら,メ トキ シ フル レ ンは集 合 尿 細 管 細 胞 でのADH 受 容 体 を 阻 害 す る た め 水 の 再 吸 収 が で き ず, Hook, Mazzeら が 報 告 し た よ うに 大 量 の 水 利 尿 が 生 ず と報 告 して い る12). 集 合 尿 細 管 に お け るADHと そ の 受 容 体 と の 結 合 は 特 異 的 で あ り,Campbellら はCaイ オ ン は こ の結 合 を抑 制 す る作 用 が あ る と報 告 し て い る13).血 清Fは 細 胞 内Caイ オ ン濃 度 を 増 加

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させ る こ と で,ADHとADH受 容 体 との 結 合 を 阻 害 し,水 の 再 吸 収 を低 下 させ る と考 え ら れ る. 今 回 の 実 験 で は,血 清F濃 度 と細 胞 内Caイ オ ン 濃 度 と の 関 係 は 不 明 で あ る が,H群 の 腎 組 織 標 本 に お い て 認 め られ た 髄 質 部 を 主 体 と し た 尿 細 管 上 皮 細 胞 の 浮 腫 様 膨 化 変 性 な ど の 組 織 の 変 化 は,こ の 集 合 尿 細 管 で のADH受 容 体 阻 害 に よ る障 害 と,病 変 部 位 と し て は 一 致 して い る と 考 え られ る. これ ら 腎 組 織 の 変 化 はH群24時 間 後 で既 に 認 め ら れ る が,S群 の24時 間 後 やL群 の72時 間 後 で は 認 め られ なか っ た.そ こ で 図2よ り血 清F

濃 度 の 時 間 曲 線 下 面 積area under the curveを

求 め,H群24時 間 とS群24時 間 お よ びL群72時 間 との 血 清F負 荷 量 の 比 較 を 行 っ た. S群 の24時 間 後 ま で の[濃 度]×[時 間]は 1393.3μM・hour,L群 の72時 間 後 ま で の[濃 度]×[時 間]は2255.8μM・hour,H群 の24時 間 後 ま で の[濃 度]×[時 間]は814.6μM・hour で あ っ た.[濃 度]×[時 間]で は24時 間 後 のS 群,72時 間 後 のL群 の[濃 度]×[時 間]は,各 々 24時 間 後 のH群 の1.71倍 と2.77倍 で あ っ た.H 群 の24時 間 後 の 組 織 で は 対 照 と の 間 に 変 化 が み ら れ,ま たCcrに は 有 意 な変 化 が 認 め ら れ な か っ た が,BUN,Crの 値 か らH群 で は24時 間 後 でL群 の72時 間 後 よ り腎 機 能 が 低 下 し て い る と 考 え ら れ る.す な わ ち,血 清F濃 度 と 腎 障 害 発 生 との 関 係 は,Fの 総 和(た と え ば[血 清F濃 度]×[時 間])に よ ら な い と考 え ら れ る. 以 上 よ り血 清Fが50μM以 上 の 濃 度 で 一 定 時 間 以 上 持 続 す る と き 腎 障 害 を 惹 起 す る と考 え ら れ る. 結 語 揮 発 性 吸 入 麻 酔 薬 の 生 体 内 で の 代 謝 に よ り血 中 に 遊 離 さ れ るFは 麻 酔 後 に み ら れ る こ とが あ る 腎 障 害 に 関 係 が あ る とさ れ て い る.今 回,兎 にNaF溶 液 を持 続 静 脈 内 投 与 し,血 清F濃 度 の 推 移 が 腎 に 与 え る影 響 を検 討 した. 血 清 無 機 フ ッ素 濃 度 の 最 高 値 が50μM未 満 で 4時 間 以 上 持 続 し た場 合 あ る い は50μM以 上 の 濃 度 を示 し て も そ の 持 続 時 間 が4時 間 未 満 の 場 合,腎 障 害 を 示 唆 す る 組 織 学 的 あ るい は 生 化 学 的 な 変 化 は 認 め られ な か っ た.一 方,10mMの NaF溶 液 を10ml/時 間 の 速 度 で24時 間 輸 液 を お こ な っ た場 合,血 清F濃 度 の 最 高 値 は50μM以 上 で4時 間 以 上 持 続 した.輸 液 開 始24時 間 後 に 血 清F濃 度 は65.8±5.1μM,BUNは55.8± 12.5mg/dl,Crは1.2±0.1mg/dlと な り生 化 学 的 な 腎機 能 異 常 を呈 す る と と も に,腎 組 織 に は 髄 質 か ら皮 質 に か け て 尿 細 管 上 皮 細 胞 の 浮 腫 様 膨 化 変 性 を主 体 とす る 組 織 学 的 変 化 が 認 め られ た. 血 清 無 機 フ ッ素 濃 度 の 最 高 値 が50μM未 満 で 4時 間 以 上 持 続 した 場 合 あ る い は50μM以 上 の 濃 度 を示 して も そ の 持 続 時 間 が4時 間 未 満 の 場 合,腎 障 害 を 惹 起 し な い と考 え られ た. 稿 を終 え る にあ た り,御 懇篤 な る御 指 導 と御 校 閲 を賜 った,岡 山大 学 医学 部 麻酔 ・蘇生 学教 室平 川 方 久 教 授 に 深謝 す る と と もに,実 験 に 多大 なる御 協 力 を いた だ い た,同 教 室 山 田輝 夫 先 生,小 坂 誠先 生, 板 野 義 太郎 先 生 に 深甚 な る謝 意 を表 し ます。 文 献

1) Frascino JA: Effect of inorganic fluoride on the renal concentrating mechanism. Possible nephor otoxicity in man. J Lab Clin Med (1972) 79, 192-203.

2) Crandell WB, Pappas SG and Macdonald A: Nephrotoxicity associated with wethoxyflurane anesthesia. Anesthesiology (1966) 27, 591-602.

3) Hook JB: Fluoride and methoxyflurane nephropathy. Anethesiology (1971) 35, 238-240.

4) Mazze RI, Trudell JR and Cousins MJ: Methoxyflrane metabolism and renal dysfunction: Clinical correlation in man. Anesthesiology (1971) 35, 247-252.

5) Cousins MJ and Mazze RI: Methoxyflurane nephrotoxicity: A study of dose response in man. JAMA (1973) 225, 1611-1616.

6) Baden JM, Rice SA and Mazze RI: Deuterated methoxyflurane anesthesia and renal function in fischer344rats. Anesthesiology (1982) 56, 203-206.

7) Artusio JFJr, Van Poznak A, Hunt RE, Tiers FM and Alexander M: A clinical evaluation of methoxyflurane. Anesthesiology (1960) 21, 512-517.

8) Taves DR, Fry BW, Freeman RB and Gillies AJ: Toxicity following methoxyflurane anesthesia. II. Fluoride concentrations in nephrotoxicity. JAMA (1970) 214, 91-95.

9) 渡 辺 美 鈴:食 品 摂 取 後 の 尿 中 へ の フ ッ 素 排 泄 に つ い て. Biomed Res Trace Elements (1991) 2, 303-308.

10) Smith GE: Fluoride, the enviroment and human health. Perspect Biol Med (1986) 29, 560-572. 11) Hodge HC and Smith FA: Fluorine and dental Caries. Adv Chem Ser (1971) 94, 93-115. 12) 遠 藤 仁:薬 物 動 態 と 腎. Pharmacoanesthesiology (1992) 5, 27-29.

13) Campbell BJ, Woodward G and Borberg V: Calcium-mediated interactins between the antidiuretic hormone and renal plasma membranes. J Biol Chem (1972) 247, 6167-6175.

無 機 フ ッ 素 の 腎 に 及 ぼ す 影 響  639

Effect of administration of inorganic fluorine

on renal function in the rabbits

Atsuya YAMAMOTO

Department of Anesthesiology and Resuscitology,

Okayama University Medical School,

Okayama 700, Japan

(Director: Prof. M. Hirakawa)

It was previously reported that the elevation of inorganic fluorine level in plasma after inkalation of methoxyflurane causes acute renal failure. This study investigated whether the peak concentration or the duration of the inorganic fluorine is responsible for the renal

failure. Continuous infusion (5millimols/liter and 10millimols/liter) or a single intravenous bolus injection (720millimols/liter) of sodium fluoride solution was administered to rabbits. The plasma concentration and the duration of the plasma fluorine was measured.

There werer no signs of pathological or biochemical changes that suggested renal failure when the peak plasma concentration was less than 50millimols/liter for over 4 hours (5mil limols/liter, 24 hours), or whether peak concentration of plasma inorganic fliorine was over 50millimols/liter for less than 4 hours (720millimols/liter, intravenous bolus). However when 10millimols/liter of sodium fluoride solution was administered at a speed of 10milliliters/hour for 24 hours, the rabbits showed a peak plasma inorganic fluorine concentration over 50

micromols/liter for more than 4 hours and signs of renal failure developed ata plasma concentration of 65.8micromols/liter 24 hours after the beginning of infusion. renal failure was mainly inthe form of edema of the tubular cells in both the cortex and medulla and

abnormal biochemical changes (blood urea nitrogen 55.8±12.5milligrams/deciliter, plasma creatinine 1.2±0.1milligrams/deciliter).

Inorganic fluorine can cause renal changes when its paek plasma concentration reaches more than 50micromols/liter and lasts for more than 4 hours.