セ ザ リー症 候 群 の1例
セ ザ リ ー症 候 群 の1例
水 野 尚*1 岡 澤 ひ ろ み*1 村 上 麻 里*1 馬 場 直 子*1 石 井 則 久*1 池 澤 善 郎*1 長 谷 哲 男*2
A case of Sezary syndrome
Takashi MIZUNO*1, Hiromi OKAZAWA*1, Mani MURAKAMI*1, Naoko BABA*1, Norihisa ISHII*1, Zenro IKEZAWA*1, Tetuo NAGATANI*Z
*1 Department of Dermatology, Yokohama City University of Medicine *Z Department of Dermatology, Yokohama City University center Hospital
We describe a 54-year-old man with Sezary syndrome (SS). He visited our hospital on April 14, 1998. Medical examination showed exfoliative pruritic erythroderma and lymphadenopathy in the neck, axillae and groins. The white blood cell count was 5200/pl with 5% atypical lymphoid cells. The CD4/CD8 ratio was 2.99. The rearrangement study of the peripheral blood with a DNA probe directed against the C 1 gene of the T-cell receptor showed evidence of the presence of a monoclonal T-cell population. A skin biopsy showed a dense band-like upper dermal infiltrate comprising small sized atypical lymphocytes. These atypical cells showed epidermotropism and Pautrier microabscesses were found in the epidermis. Immunohistochemistry revealed these atypicsal cells were CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7-, CD8-, CD22-. Biopsy of a lymph node showed infiltration of small atypical cells in the paracortical zones with partial effacement of the lympho node architecture. Flow cytometric analysis of lymph node specimen showed almost same phenotype as sikn infiltrate. The diagnosis of SS was established. Treatments including combination chemotherapies, interferon and predonisone were not effective, but the disease was indolent. On August, 2000, he was treated with methotrexate and erythroderma was slightly improved. [Skin Cancer (Japan) 2001;16
62-66]
Key words: Sezary syndrome
は じ め に セ ザ リー 症 候 群(以 下SS)は1938年 に 強 い 廣 痒 感 を伴 う紅 皮 症, リ ンパ 節 腫 脹, 末 梢 血 異 型 リ ンパ 球 の 出現 を特 徴 とす る 疾 患 と して 記 載 さ *1横 浜市 立 大 学 皮 膚 科 *2横 浜市 立 大 学 セ ンター病 院 皮 膚科
Skin Cancer Vol. 16 No. 1 2001 63 れ た1)皮膚T細胞リンパ腫の一型である。末梢 血 異 型 リ ンパ 球 が 大 型 で 多 数 あ れ ば 診 断 は容 易 で あ る が, 中小 型 で 少 数 の 場 合, 良 性 の 炎 症 性 皮 膚 疾 患 や 紅 皮 症 型 菌 状 息 肉 症(E-MF)と の 鑑 別 が 問題 に な る2)。最近Vonderheid EらはSS とE-MFと は特 に鑑 別 が 難 しい た め 無 理 に 区 別 せ ず 紅 皮 症 型 皮 膚T細 胞 リ ン パ 腫 (erythrodermic CTCL: E-CTCL)と して一 つ に ま とめ る考 え を提 唱 して い る。 今 回 我 々 は 治 療 に抵 抗 性 だ が経 過 は緩 慢 で 良 性 の 炎 症 性 皮 膚 疾 患 やE-MFと の 鑑 別 が 問 題 に な つ たSSの1例 を経 験 した の で 報 告 す る。 症 例 患 者: 54歳, 男性 初 診: 1998年4月14日 主 訴: 全 身 の 落屑, 瘤 痒 感 を伴 う紅 斑 家 族 歴, 既 往 歴: 特 記 す べ き こ と な し。 現 病 歴: 1997年 よ り大 腿, 腹 部 に落 屑, 廣 痒 感 を伴 う紅 斑 が 出現 し, 同 年10月 に は全 身 に拡 大 した。 以 後 改 善 を認 め な い ため1998年3月 31日, 清 水 が 丘 病 院 皮 膚 科 を受 診 し リ ンパ 腫 を 疑 わ れ, 同 年4月14日 当科 紹 介 初 診 し, 精 査 加 療 目的 で 同 日入 院 した。 初 診 時現 症(図1)二 ほ ぼ 全 身 に落 屑, 瘤 痒 感 を伴 う紅 斑 を認 め, 紅 皮 症 の 状 態 で あ っ た。 手 掌, 足 底 に は 過 角 化 が認 め られ た。頚 部, 腋 窩, 鼠 径 部 に は1-2cm大 の リ ンパ 節 腫 脹 を 数 個 ず つ 触 知 で き た。 肝 脾 腫 は認 め ら れ な か っ た。 初 診 時 血 液 検 査 結 果:末 梢 血 白 血 球 数 は 5200/μ1で 好 中球50. 5%, リ ンパ 球30.5%で, 異 型 リ ンパ 球 は5. 0%で あ っ た。LDHは278mU/mJ と正 常, ADAは23mU/mと 軽 度 上 昇, CD4は 48.1%, CD8は16.1%, CD4/CD8は2. 99で 正 常 で あ っ た。 抗HTLV-1抗 体 は陰 性。 また トリ グ リ セ リ ド214mg/d1, 尿 酸8.3mg/dlと もに高 値 で あ っ た。 末 梢 血 液 所 見(図2): 末 梢 血液 の 異 型 リ ンパ 球 は, 光顕 上 は切 れ 込 み の あ る核 を もつ 中型 細 胞 で, 電顕 で は核 に多 数 の 深 い 切 れ 込 み を有 し て い た。核 切 れ込 み 指 数(nuclear contour index :NCI)は11.2で あ っ た。 ま た, サ ザ ン プ ロ ッ ト法 で はT細 胞 受 容 体Cβ1遺 伝 子 の 再 構 成 の 単 ク ロ ー ン性 が 認 め られ た。 皮 膚 生検 組 織 所 見(図3):HE染 色 弱 拡 大 像 で は表 皮 直 下 に 帯 状 の細 胞 浸 潤 を認 め, 強 拡 大 像 で は 浸 潤 細 胞 は ク ロ マ チ ンの 豊 富 な, くび れ た核 を持 つ リ ンパ 球 で, 表 皮 内 浸 潤 と, ポ ー ト リエ 微 小 膿 瘍 が 認 め ら れ た。 浸 潤 腫 瘍 細 胞 は 図2. 末梢 血 液 所 見 図1. 初 診 時 臨 床 所 見(H10. 4, 14) 図3. 皮 膚 生検 組 織 のH-E, 染 色像
CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7-, CD8-, CD22-, CD25-, CD49d+, CD62L-で あ っ た。 リ ン パ 節 生 検 組 織 所 見(図4): HE染 色 弱 拡 大 像 で は 傍 皮 質 領 域 が 拡 大 し, リ ンパ 濾 胞 は 圧 排 萎 縮 し て い た。 傍 皮 質 領 域 の 強 拡 大 像 で は ク ロ マ チ ン の 豊 富 な, く び れ た 核 を 持 つ リ ン パ 球 が 多 数 認 め ら れ た。 フ ロ ー サ イ トメ ト リ-で CD299. 5%, CD398. 0%, CD497. 6%, CD5 83. 3%, CD82. 1%, CD102. 4%, CD192. 6%, CD205. 2%, CD227. 5%, CD238. 6%, CD25 33. 2%, CD307. 0%と 皮 膚 浸 潤 細 胞 と 同 様 の 表 面 形 質 を 示 し た。 画 像 検 査 結 果: 両 側 腋 窩 リ ン パ 節 腫 脹, 両 側 鼠 径 リ ン パ 節 腫 脹, 傍 大 動 脈 リ ン パ 節 腫 脹 を 認 め た が 肝 脾 腫 は 認 め ら れ な か っ た。 消 化 管 に は 明 ら か な 異 常 は 認 め ら れ な か っ た。 骨 髄 穿 刺 で は 末 梢1血 と 同 様 の 異 型 リ ン パ 球 を 約5…0%認 め た。 治 療 と 経 過: 以 上 よ り本 症 例 をSSと 診 断 し た。Burgら が1997年 に 提 唱 したCTCLの 予 後 分 類3)で はtumor burden index (TBI)は3, StageはWB, 細 胞 の 大 き さ は 中 型, 診 断 時 の 年 齢 は54歳, 診 断 さ れ る ま で の 期 間 は1年4ヵ 月 以 下, 男 性 で あ る こ と よ りscore classは そ れ ぞ れ2, 3, 2, 2, 1, 3でprognostic index は2+3+2+2+1+3/6=2. 1… でpoor prognosis群 に 分 類 さ れ た。 平 成10年4月28 日 よ りCHOP療 法, 5月18日 よ りCAVOP-INF γ療 法, 7月1日 よ りDEVIC療 法 を行 っ た が 全 身 の 紅 皮 症, リ ンパ 節 腫 脹 は 一 時 消 失 す る も の の, す ぐに 再 燃 し多 剤 併 用 化 学 療 法 施 行1週 間 後 には 末 梢 血 の 異 型 リ ンパ 球 の 比 率 は 一 時 的 に 40-50%に 達 した。 この た め 多 剤 併 用 化 学 療 法 は 無 効 と判 断 し7月23日 よ りIFNα の 局 注 (300-600万 単 位/日)を 開 始, 8月17日 に は プ レ ドニ ゾ ロ ン20mg/日 の 内 服 も併 用 し全 身 の 紅 皮 症, リ ンパ 節 腫 脹 は軽 度 軽 快 傾 向 を示 し, 末梢 血 の 異 型 リ ンパ 球 数 も10-20%に 安 定 した た め9月1日 退 院 した。外 来 で はIFNα は 発 熱, 全 身倦 怠 感 等 の 副 作 用 が 強 い た め 中 止 と な りプ レ ドニ ゾ ロ ン内服(5-25mg/日)の み で 経 過 観 察 とな っ た。 臨床 症 状 に 大 き な変 化 は な く, 末 梢 血 の異 型 リ ンパ 球 も1. 0-10. 0%で 安 定 して い た が 平 成11年6月 頃 よ り トリ グ リ セ リ ド が1000mg/dl以 上 の 高 値 を 示 し, 体 重 増 加 も 認 め られ て きた ため プ レ ドニ ゾ ロ ン は徐 々 に 減 量 し平 成11年10月 に は 中止 と した。 全 身 紅 皮 症, リ ンパ 節 腫 脹 は増 強 し たが 全 身 状 態 は 良 好 で あ っ た。 しか し皮 診 は 徐 々 に悪 化 し, 四肢 で は浸 潤 も伴 う よ う に な った た め平 成12年4月 12日 よ りメ ソ トレ キ セ ー ト12. 5mg/日/週 内 服 を開 始 した。 内 服 開 始2ヵ 月 後 よ り胸 腹 部 で 正 常 な皮 膚 が 徐 々 に拡 が っ て き て い る(図5)。 図4. リ ン パ 節 のH. E-染 色 所 見 弱拡 二次濾膨部強拡 傍皮質額域謡強鉱 図5. 平 成12年4月11日 MTX投 与 前 平成12年6月13日 MTX12.5mg/日/選 内線 鞠始2ヶ 鶏後
Skin Cancer Vol. 16 No. 1 2001 65 考 察 SSの 診 断 基 準 案 は過 去 に 様 々 な も の が 提 案 さ れ て きた が どれ も広 く認 め られ る に至 って な い。 例 え ばWillenze Rら の1983年 のNCIを 用 い た診 断 基 準4)は最低75個のリンパ球を電顕的 に観 察 してNCIを 計 算 しそ の 平 均 を 出 さ ね ば な らず 非 常 に煩 雑 な作 業 で 本 症 例 で は そ こ まで の 検 討 は され て い な い。またWinkelmann RKら の1984年 の 診 断 基 準)は 末 梢 血 の セ ザ リー細 胞 が1000/mm3未 満 の状 態 を プ レ ・セ ザ リー 症 候 群(以 下P・SS)と し1000/mm3以 上 の 場 合SS とす る とい う もの で本 症 例 はP・SSに 分 類 され るがWinkelmannRKら がP・SSと 診 断 した 症 例 は ポ ー トリエ 微 小 膿 瘍 を認 め な い 事 が 多 く, 治 療 に よ く反 応 す る とい っ た特 徴 を有 して お り 本 症 例 とは 少 しか け 離 れ て い る。 末 梢 血 に お け るセ ザ リー細 胞 の比 率 につ い て も様 々 な案 が 出 され て い る が い ず れ も広 く認 め られ て い な い。 これ は 良性 の 皮 膚 疾 患 の 末 梢 血 中 で もセ ザ リ ー 細 胞 類 似 の細 胞 が 存 在 す る た め比 率 や 数 の み で は 単 ク ロ ー ン性 の増 殖 と多 ク ロ ー ン性 の増 殖 を 区 別 で きな い こ とに よ る2)。これに対し末梢血 にお い てT細 胞 受 容 体 遺 伝 子 の再 構 成 を検 索 す る 方 法 はDNAの 構 造 の 変 化 の み に依 存 して い る た め 感 受 性, 特 異 性共 に優 れ て い る2,6)。しか し極 め て稀 に正 常 人 で もT細 胞 受 容 体 遺 伝 子 の 再 構 成 の単 ク ロ ー ン性 が 証 明 さ れ る こ とや初 診 時 に は単 ク ロ ー ン性 が証 明 さ れ な くて も経 過 観 察 中 に証 明 され る症 例 もあ る こ とか ら臨 床 病 理 学 的 所 見 も考 慮 した総 合 的 な検 討 が 繰 り返 し行 わ れ る必 要 が あ る2)。さらにE-MFの経過中に 末 梢 血 中 に異 型 リ ンパ 球 が 出 現 して きた 症 例 と SSと の 鑑 別 が 問 題 に な る。Russell-Jones Rら は 両 者 を臨 床 的 に異 な る もの と考 え前 者 を末 梢 血 浸 潤 を伴 っ た紅 皮 症 型CTCLと した2)。1992年 にHeald Pら のMFの 病 期 分 類7)では末梢血浸 潤 を5%以 上 と定 義 し て い る た め 同 じ基 準 をSS に お い て も用 い る こ とが適 正 で あ る との 考 え か ら1999年 にRussell-Jones Rら はSSの 診 断基 準 と して(1)紅皮 症, (2)典 型 的 な皮 膚 生 検 所 見, (3) 末 梢 血 に お け る5%以 上 の異 型 単 核 細 胞, (4)末 梢 血 に お け るPCR法 ま た は サ ザ ン プ ロ ッ ト法 に よ るT細 胞 受 容 体 遺 伝 子 の 再 構成 の 証 明, の 4項 目 を満 た す こ と を提 唱 して い る2)。本症例は この4つ を全 て満 た して い る。 しか し実 際 には E-MFとSSを 明 瞭 に 区 別 す る こ と は難 しい こ と か ら 最 近Vonderheid Eら は こ れ ら を erythrodermic CTCLと して 一 つ に ま とめ る 考 え を提 唱 して い る。 菌 状 息 肉 症(以 後MF)とSSの 病 期, 予 後, 治 療 方 針 の 決 定 に は1988年 のSausvilleら の 病 期 分 類8)が よ く用 い ら れ て い た。 この 分 類 で本 症 例 はT4, Ad+, LN3, V+, B+でstage IV B, poor risk群 (median survival 2.5年)と 診 断 さ れ る。 しか し1997年 にBurg Gら が 発 表 し た 予 後 分 類3)は腫瘍の量や形態, 病期, 細胞の 大 き さ, 診 断 時 の 年 齢, 診 断 され る ま で の 期 間, 性 別 な どか らprognostic index(PI)を 計 算 しそ
の 値 に よ りgood, medium, poor, very poorの 4群 に分 類 して い る。 この 分 類 に従 う と本 症 例
はpoor prognosis群 に分 類 さ れ3-8年 の生 存 が 期 待 さ れ る こ と に な る。 本 症 例 で は 最 初 CHOP, CAVOP-INFγ, DEVICな どの 多 剤 併 用 化 学 療 法 が行 わ れ た が い ず れ も効 果 は一 時 的 で あ り, そ の 後 外 来 通 院 で プ レ ドニ ゾ ロ ン 内服 の み で 約1年 間 症 状 は安 定 して い た こ とや 高 脂 血 症 の た め プ レ ドニ ゾ ロ ン内 服 中止 後 も紅 皮 症 や リ ンパ 節 腫 脹 は増 悪 した も の の全 身 状 態 は安 定 して お り約5ヵ 月 間 十 分 に 日常 生 活 が 可 能 で あ った こ と, さ ら に既 に初 診 後2年 半 が 経 過 し て い る こ と, な どか ら もBurg Gら の予 後 分 類 の 方 が 本 症 例 に適 合 して い た。 以 上, 経 過 は 緩 慢 で あ る が, 各 種 治 療 に は極 め て 抵 抗 性 で あ り, 良 性 の炎 症 性 皮 膚 疾 患 やE-MFと の 鑑 別 が 問 題 と な っ たSSの 症 例 を 報 告 した。SSの 診 断, 病 期, 予 後, 治 療 方 針 の 決 定 の難 し さ を実 感 させ られ た 症 例 で あ っ た。
文 献
1) Sezary, A., Bouvrain, Y.: Erythrodermie avec presence de cellules monstreuses Bans le derme et Bans le sang circulant. Bull. Soc. Fr. Dermatol. Syph., 45: 254-260, 1938.
2) Russell-Jones, R., Whittaker, S.: T-cell receptor gene analysis in the diagnosis of Sezary syndrome.
J. Am. Acad. Dermatol., 41: 254-259, 1999. 3) Burg, G., Kempf, W., Haeffner, A. C., et al.
Cutaneous lymphomas. Curr. Progl. Dermatol., 9 137-204, 1997.
4) Willemze, R., Van Vloten, W. A., Hermans, J., et al. Diagnostic criteria in Sezary's syndrome: a multiparameter Study of peripheral blood
lymphocytes in 32 patients with erythroderma. J.
Invest. Dermatol., 81: 392-397, 1983.
5) Winkelmann, R. K., Buechner, S. A., Diaz-Perez, J. L.: PreSezary syndrome. J. Am. Acad. Dermatol., 10: 992-999, 1984.
6) Wieselthier, J. S., Koh, H. K.: Sezary syndrome Diagnosis, prognosis, and critical review of
treatment options. J. Am. Acad. Dermatol., 401, 1990.
7) Heald, P., Rook, A., Perez, M., et al.: Treatment of erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma with extracorporeal photochemotherapy. J. Am. Acad. Dermatol., 27: 427-433, 1992.
8) Sausville, E. A., Eddy, J. L., Makuch, R. W., et al. Histopathologic staging at initial diagnosis of mycosis fungoides and the Sezary syndrome. Ann.
