第二節

研 究 題 目

ア ザ - B ro o k 転 位 を 活 用 し た α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 環 化 反 応 と

生 理 活 性 化 合 物 ( + ) - D u o c a r m y c i n A の 全 合 成 へ の 応 用

平 成 2 3 年 度

三 重 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科

博 士 前 期 課 程 分 子 素 材 工 学 専 攻

髙 尾 侑 希

目 次 序 論 本 論 第 一 章 α - イ ミ ノ エ ス テ ル の N - ア ル キ ル 化 反 応 を 活 用 し た 環 化 反 応 に よ る 2 , 2 - 二 置 換 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン の 合 成 第 一 節 従 来 の 有 機 金 属 試 薬 を 用 い た α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 極 性 転 換 反 応 第 二 節 種 々 の 有 機 金 属 試 薬 を 用 い る α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 環 化 反 応 に よ る 2 , 2 - 二 置 換 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン の 合 成 第 二 章 ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し た α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 環 化 反 応 に よ る 2 , 2 - 二 置 換 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン の 合 成 研 究 第 一 節 従 来 の ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し た 反 応 第 二 節 ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し た 2 , 2 - 二 置 換 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン の 合 成 第 三 章 ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し た α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 環 化 反 応 に よ る 2 , 2 , 3 - 三 置 換 テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 研 究 第 一 節 従 来 の テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 第 二 節 ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し た 2 , 2 , 3 - 三 置 換 テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 研 究 第 四 章 ( + ) - D u o c a r m y c i n A の 全 合 成 第 一 節 従 来 の ( + ) - D u o c a r m y c i n A の 全 合 成 第 二 節 ( + ) - D u o c a r m y c i n A の 全 合 成 実 験 の 部 総 括 参 考 文 献 謝 辞

序 論 1 ) - 6 ) 1 9 世 紀 初 頭 、 イ ギ リ ス の 化 学 者 ド ル ト ン は 「 す べ て の 物 質 は 非 常 に 小 さ な 、 分 割 不 可 能 な 粒 子 （ A t o m 、 原 子 ） で 構 成 さ れ て い る 」 と い う 原 子 説 を 説 い た 。 だ が 現 代 の 化 学 に お い て は ド ル ト ン の 説 い た 原 子 説 は 誤 っ た も の で あ る と さ れ て い る 。 原 子 は 物 質 を 構 成 す る 最 小 の 粒 で は な く 、 陽 子 、 電 子 、 中 性 子 及 び ニ ュ ー ト リ ノ で 構 成 さ れ て い る 。 化 学 と は 分 子 あ る い は 原 子 の 構 造 を 学 び 、 そ れ ら を 構 成 し て い る 電 子 の 流 れ を 支 配 し て い る 法 則 を 追 及 す る 学 問 で あ り 、 最 も ミ ク ロ な も の を 扱 う 学 問 で あ る と 言 っ て よ い だ ろ う 。 で は 有 機 化 学 と は ど の よ う な 学 問 な の だ ろ う か 。 簡 単 に 述 べ る と 、 炭 素 化 合 物 の 合 成 、 性 質 に つ い て の 研 究 を 目 的 と す る 化 学 の 分 野 、 と い う こ と に な る 。 1 0 0 を 超 え る 元 素 の 中 で 炭 素 の 化 合 物 だ け が 特 に 取 り 上 げ ら れ る 理 由 は 、 炭 素 が 無 限 の 多 様 性 を も つ 物 質 を 作 る 材 料 に な り う る か ら で あ る 。 実 際 、 現 在 知 ら れ て い る 化 合 物 の う ち 、 炭 素 以 外 の 元 素 の み か ら な る も の は 、 炭 素 を 含 む も の に は る か に 及 ば な い 。 ま た 生 体 を 構 成 す る タ ン パ ク 質 や 核 酸 、 糖 、 脂 質 と い っ た 化 合 物 も す べ て 炭 素 化 合 物 で あ る 。 こ れ は 、 炭 素 が − C − C − , − C − O − , − C − N − と い っ た 連 鎖 を 任 意 の 数 だ け 繰 り 返 し て 共 有 結 合 で き る 唯 一 の 元 素 だ か ら で あ る 。 有 機 化 学 が 誕 生 す る 以 前 か ら 人 類 は 様 々 な 有 機 物 を 利 用 し て い た 。 食 べ 物 に つ い て は 言 う に 及 ば ず 、 麝 香 や 樟 脳 等 の 香 料 、 石 鹸 や ア ル コ ー ル 等 が そ の 好 例 で あ る 。 石 鹸 は 油 脂 を 植 物 灰 中 の 金 属 塩 と 反 応 さ せ て 作 ら れ て い た 。 従 っ て 有 機 化 学 の 始 ま り を 定 義 す る の は 異 論 の あ る と こ ろ で あ る 。 初 期 の 有 機 化 学 は 有 機 物 が 持 つ 性 質 を 分 析 す る こ と で あ っ た と 考 え ら れ る 。 何 故 な ら ば 有 機 物 は 人 工 的 に は 合 成 す る こ と が で き ず 、 生 命 の 神 秘 的 な 力 に よ っ て 生 ま れ る と 考 え ら れ て い た か ら で

あ る（ 生 気 論 ）。二 酸 化 炭 素 な ど は 炭 や 木 を 燃 や せ ば 作 る こ と が で き る た め 、 生 命 力 に 依 ら な い 無 機 物 で あ る と さ れ た 。 つ ま る と こ ろ 、 人 に よ っ て 作 る こ と が で き ず 、 生 物 に よ っ て の み 作 る こ と が で き る 物 質 が 有 機 物 で あ る と 考 え ら れ て い た の で あ る 。生 気 論 は 1 8 2 8 年 に F r i e d r i c h W ö h l e r に よ っ て 打 ち 破 ら れ た 。彼 は シ ア ン 酸 ア ン モ ニ ウ ム の 加 熱 に よ っ て 有 機 物 た る 尿 素 が 得 ら れ る こ と を 示 し た の で あ る 。 こ れ 以 降 も 様 々 な 有 機 物 が 合 成 さ れ る に 至 り 生 気 論 は 崩 壊 し た 。 そ の 後 、 様 々 な 有 機 化 合 物 の 性 質 が 調 べ ら れ 数 々 の 反 応 が 発 見 さ れ た 。 そ の 中 で 特 筆 す べ き も の と し て 芳 香 族 化 合 物 の 発 見 が あ げ ら れ る 。 最 初 に 見 つ か っ た 芳 香 族 化 合 物 は ベ ン ゼ ン で あ る 。ベ ン ゼ ン の 構 造 は F r i e d r i c h A u g u s t K e k u l é v o n S t r a d o n i t z に よ っ て 示 さ れ た が 、 二 重 結 合 を 有 す る 物 質 の 割 に 反 応 性 が 低 い こ と や 、 置 換 誘 導 体 の 種 類 が 少 な い な ど 奇 妙 な 性 質 を 持 っ て い る こ と が 分 か っ た 。 こ の 奇 妙 な 性 質 の 原 因 が 解 明 さ れ る の は 量 子 力 学 が 導 入 さ れ て か ら で あ る 。さ ら に 時 が 経 ち 1 9 3 4 年 、Wa l l a c e H u m e C a r o t h e r s に よ っ て 最 初 の 合 成 高 分 子 で あ る ナ イ ロ ン が 作 り 出 さ れ た 。 や が て 有 機 化 学 の 発 展 と 共 に ゴ ム や 接 着 剤 、 樹 脂 な ど が 合 成 さ れ る よ う に な り 、 衣 服 か ら ス ペ ー ス シ ャ ト ル ま で 様 々 な 分 野 に 応 用 さ れ て い る 。 現 在 で は 、 有 機 化 学 は 生 化 学 や 高 分 子 化 学 の 基 礎 と し て 位 置 づ け ら れ て い る 。 有 機 化 学 の 活 躍 の 場 は 多 岐 に わ た る が 、 こ れ ま で に 報 告 さ れ て い る 化 学 の 研 究 の 大 半 は ヘ テ ロ 環 化 合 物 に 関 わ る も の で あ る 。 多 く の 既 知 天 然 物 も ヘ テ ロ 環 を 含 ん で い る 。 そ の 中 で も 含 窒 素 ヘ テ ロ 環 化 合 物 は 多 く の 生 理 活 性 化 合 物 に 含 ま れ て い る 。 薬 用 植 物 の 主 成 分 で あ る ア ル カ ロ イ ド は 含 窒 素 ヘ テ ロ 環 化 合 物 で あ り 摂 取 し た 動 物 の 体 内 に 諸 影 響 を 及 ぼ す 。 よ く 知 ら れ て い る ア ル カ ロ イ ド と し て カ フ ェ イ ン 、 ド ー パ ミ ン 、 ニ コ チ ン 、 キ ニ ン な ど が あ る 。

こ れ ら の 含 窒 素 ヘ テ ロ 環 化 合 物 の 中 で 、 天 然 物 や 医 薬 品 に 見 ら れ る 重 要 な 化 合 物 に 縮 合 ヘ テ ロ 五 員 環 化 合 物 が あ る 。 イ ン ド リ ン は 関 連 化 合 物 も 多 彩 で 、 そ の 用 途 も 天 然 物 や 医 薬 品 の み な ら ず 、 電 子 写 真 方 式 の 感 光 体 や 有 機 E L 素 子 等 に 用 い ら れ る 有 機 導 電 性 材 料 と し て 有 用 な 縮 合 イ ン ド リ ン 環 含 有 高 分 子 化 合 物 を 提 供 す る た め 、 近 年 特 に 注 目 さ れ て お り 、 そ の 関 連 化 合 物 で あ る キ ノ ロ ン 系 合 成 化 合 物 も 高 い 臨 床 効 果 を 示 す 化 合 物 と し て 評 価 さ れ て い る 。 こ の よ う な 含 窒 素 化 合 物 の 合 成 は 非 常 に 重 要 で あ り 、 そ の 合 成 法 に 最 も 用 い ら れ る の は イ ミ ノ 化 合 物 で あ る 。 本 研 究 室 に お い て も 以 前 よ り α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 反 応 性 に 注 目 し 研 究 を 重 ね て き て い る 。本 研 究 に お い て 、こ の α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 特 異 な 反 応 性 を 活 用 し た 環 化 反 応 に よ る イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 骨 格 合 成 反 応 に つ い て 種 々 の 検 討 を 行 っ た の で 詳 細 に 述 べ る 。

第 一 章 α - イ ミ ノ エ ス テ ル の N - ア ル キ ル 化 反 応 を 活 用 し た

環 化 反 応 に よ る 2 , 2 - 二 置 換 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン の 合 成

第 一 節 従 来 の 有 機 金 属 試 薬 を 用 い た α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 極 性 転 換 反 応 α - イ ミ ノ エ ス テ ル は 電 子 求 引 性 の エ ス テ ル 部 位 が イ ミ ノ 炭 素 に 隣 接 し た 構 造 を と っ て い る た め に 一 般 的 な イ ミ ン と は 異 な っ た 反 応 性 を 示 す こ と が 知 ら れ て い る 。エ ス テ ル 部 位 の 影 響 か ら L U M O の エ ネ ル ギ ー の 低 下 や イ ミ ノ 炭 素 の 求 電 子 性 の 増 加 が 起 こ る た め 反 応 性 の 高 い イ ミ ン と な っ て お り 、α - ア ミ ノ 酸 前 駆 体 と し て 有 機 合 成 に 用 い ら れ る な ど 、 立 体 選 択 的 な 反 応 の 研 究 対 象 と な っ て い る 。 し か し 、 こ の イ ミ ン の 最 大 の 特 徴 は 求 核 付 加 反 応 に お け る 反 応 点 が 必 ず し も イ ミ ノ 炭 素 上 で 起 こ る わ け で は な く 、 イ ミ ノ 窒 素 へ の 付 加 反 応 も 進 行 す る と い う こ と に あ る ( S c h e m e 1 . 1 . 1 ) 。 S c h e m e 1 . 1 . 1 α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 反 応 一 般 的 に 求 核 試 薬 と の 付 加 反 応 に お い て 通 常 の α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 分 極 の 仕 方 に 従 え ば 、求 核 付 加 は イ ミ ノ 炭 素 に 対 し て 起 こ る ( p a t h A ) 。

ま た 、 イ ミ ン 部 位 に 比 べ エ ス テ ル 部 位 の 求 電 子 性 は 弱 い も の の エ ス テ ル 部 位 へ の 付 加 も 起 こ り う る ( p a t h B ) 。一 方 、ご く ま れ で は あ る が イ ミ ノ 窒 素 が 求 電 子 中 心 と し て 振 舞 う よ う な 反 応 も こ れ ま で に 知 ら れ て い る ( p a t h C ) 。 こ の p a t h C の よ う な 反 応 は イ ミ ン の 極 性 を 逆 転 さ せ な け れ ば 起 こ り え な い 反 応 で あ り 、 極 性 転 換 ( u m p o l u n g ) 反 応 と 呼 ば れ る 。 こ の α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 特 異 な 反 応 性 は イ ミ ノ 窒 素 上 や エ ス テ ル 部 位 の 置 換 基 、 L e w i s 酸 、 有 機 金 属 試 薬 の 選 択 に よ っ て 制 御 す る こ と が で き る 。 本 章 で は イ ミ ン の 直 接 的 N - ア ル キ ル 化 反 応 で あ る こ の 極 性 転 換 反 応 を 活 用 し た 環 化 反 応 に よ る 2 , 2 - 二 置 換 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン の 合 成 に つ い て 検 討 し た 。 本 節 で は こ れ ま で に 知 ら れ て い る 有 機 金 属 試 薬 を 用 い た α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 極 性 転 換 反 応 に つ い て 述 べ る 。 1 9 7 1 年 、K a g a n ら は グ リ オ キ シ ル 酸 メ ン チ ル 由 来 の α - イ ミ ノ エ ス テ ル 1 . 1 . 1 に 対 し G r i g n a r d 試 薬 の 付 加 反 応 を 行 い 、 G r i g n a r d 試 薬 の 置 換 基 に よ り イ ミ ン へ の 求 核 攻 撃 の 位 置 選 択 性 が 異 な り N - ア ル キ ル 化 体 1 . 1 . 2 及 び C - ア ル キ ル 化 体 1 . 1 . 3 が 得 ら れ る こ と を 報 告 し て い る ( Ta b l e 1 . 1 . 1 ) 。1 ) Ta b l e 1 . 1 . 1 N - ア ル キ ル 化 反 応 ①

1 9 8 8 年 、 山 本 ら に よ っ て 有 機 ア ル ミ ニ ウ ム 試 薬 を 用 い た 最 初 の N -ア ル キ ル 化 が 行 わ れ た 。グ リ オ キ シ ル 酸 ブ チ ル 由 来 の α - イ ミ ノ エ ス テ ル 1 . 1 . 4 に 対 し 塩 化 ベ ン ジ ル マ グ ネ シ ウ ム と ト リ エ チ ル ア ル ミ ニ ウ ム か ら 系 内 調 製 さ れ た 有 機 ア ル ミ ニ ウ ム 試 薬 を 用 い て N - ア ル キ ル 化 体 1 . 1 . 5 を 収 率 7 8 % で 得 て い る ( S c h e m e 1 . 1 . 2 ) 。 2 ) S c h e m e 1 . 1 . 2 N - ア ル キ ル 化 反 応 ② 1 9 9 6 年 、 宇 根 山 ら は ト リ フ ル オ ロ メ チ ル 基 を 有 す る α - イ ミ ノ エ ス テ ル 1 . 1 . 6 へ の 求 核 付 加 反 応 の 際 に 、 G r i g n a r d 試 薬 を 用 い る と N - ア ル キ ル 化 体 1 . 1 . 7 を 中 程 度 で 、 一 方 ジ エ チ ル 亜 鉛 を 用 い る と 高 収 率 で N -ア ル キ ル 化 体 1 . 1 . 7 を 得 て い る ( Ta b l e 1 . 1 . 2 ) 。3 ) Ta b l e 1 . 1 . 2 N - ア ル キ ル 化 反 応 ③ こ の 他 に グ リ オ キ シ ル 酸 ブ チ ル 由 来 の α - イ ミ ノ エ ス テ ル 1 . 1 . 4 に 対 し 塩 化 ベ ン ジ ル マ グ ネ シ ウ ム と ヨ ウ 化 銅 か ら 系 内 調 製 さ れ る ク プ ラ ー ト 、 塩 化 チ タ ニ ウ ム ト リ イ ソ プ ロ ポ キ シ ド ま た は ト リ メ ト キ シ ボ ラ ン を 求 核 剤 と し て 用 い て 反 応 を 行 っ た 例 が あ り 、 そ れ ぞ れ 中 程 度 の 収 率

で N - ベ ン ジ ル 化 体 1 . 1 . 5 を 得 て い る ( Ta b l e 1 . 1 . 3 ) 。 2 ) Ta b l e 1 . 1 . 3 種 々 の L e w i s 酸 存 在 下 で の 塩 化 ベ ン ジ ル マ グ ネ シ ウ ム に よ る N - ベ ン ジ ル 化 反 応 ま た 、当 研 究 室 に お い て も 種 々 の G r i g n a r d 試 薬 を 用 い た N - ア ル キ ル 化 が 見 出 さ れ て い る 。 4 - 8 )_{イ ミ ノ フ ェ ニ ル グ リ オ キ シ ル 酸 エ チ ル 1 . 1 . 8} に 対 し て 求 核 剤 と し て 塩 化 ジ エ チ ル ア ル ミ ニ ウ ム を 3 当 量 用 い て D M E 溶 媒 中 - 5 0 ℃ か ら 室 温 ま で 自 然 昇 温 さ せ な が ら 2 4 時 間 反 応 を 行 う こ と で 、何 れ の 場 合 も 中 程 度 か ら 良 好 な 収 率 で N - エ チ ル 化 体 を 得 て い る ( Ta b l e 1 . 1 . 4 ) 。 Ta b l e 1 . 1 . 4 N - エ チ ル 化 の 窒 素 上 の 置 換 基 検 討

ま た 、 種 々 の ア ル ミ ニ ウ ム 試 薬 の 検 討 と し て 求 核 剤 に 塩 化 ジ イ ソ ブ チ ル ア ル ミ ニ ウ ム 及 び 塩 化 ジ オ ク チ ル ア ル ミ ニ ウ ム を 用 い た N - ア ル キ ル 化 の 検 討 も な さ れ て お り 、 N - ア ル キ ル 化 体 1 . 1 . 11 を 中 程 度 か ら 良 好 な 収 率 で 得 る こ と に 成 功 し て い る ( Ta b l e 1 . 1 . 5 ) 。 Ta b l e 1 . 1 . 5 ア ル ミ ニ ウ ム 試 薬 の 検 討 さ ら に 、 よ り 反 応 性 の 高 い イ ミ ノ マ ロ ン 酸 ジ エ チ ル 1 . 1 . 1 2 に 対 す る N - ア ル キ ル 化 に つ い て も 検 討 を 行 っ て お り 、 エ チ ル 化 剤 と し て 塩 化 ジ エ チ ル ア ル ミ ニ ウ ム を 用 い た 場 合 が 最 も 収 率 が よ く 、 N - エ チ ル 化 体 1 . 1 . 1 3 を 収 率 6 6 % で 得 て い る ( Ta b l e 1 . 1 . 6 ) 。 Ta b l e 1 . 1 . 6 イ ミ ノ マ ロ ン 酸 ジ エ チ ル 1 . 1 . 1 2 の 有 機 ア ル ミ ニ ウ ム 試 薬 を 用 い た N - ア ル キ ル 化 さ ら に 当 研 究 室 で は 、こ の よ う な 単 純 な N - ア ル キ ル 化 反 応 を 活 用 し 、 様 々 な 反 応 へ の 応 用 に つ い て も 成 功 し て い る 。

グ リ オ キ シ ル 酸 エ チ ル 由 来 の p - ア ニ シ ル イ ミ ン 1 . 1 . 1 4 を 出 発 物 に 用 い る こ と で N - ア ル キ ル 化 の 際 に 生 じ た ア ル ミ ニ ウ ム エ ノ ラ ー ト と も う 一 分 子 の イ ミ ノ エ ス テ ル と の 反 応 に よ る ホ モ カ ッ プ リ ン グ 反 応 も 見 出 し て い る 。 こ の 反 応 は 極 性 溶 媒 で あ る ア セ ト ニ ト リ ル を 用 い て 有 機 ア ル ミ ニ ウ ム 試 薬 の 会 合 状 態 を 解 く こ と で 進 行 す る 。 ま た 、 こ こ で は 生 成 物 の 分 解 を 防 ぐ た め に 窒 素 上 の 保 護 基 と し て 塩 化 ア セ チ ル を 用 い て い る ( Ta b l e 1 . 1 . 7 ) 。 何 れ の 場 合 も a n t i 選 択 的 に 付 加 体 1 . 1 . 1 5 を 得 て い る 。 Ta b l e 1 . 1 . 7 α - イ ミ ノ エ ス テ ル の N - ア ル キ ル 化 に 続 く 二 量 化 反 応 ま た 、 イ ミ ノ エ ス テ ル の エ ス テ ル 部 位 の 置 換 基 検 討 及 び 溶 媒 の 純 度 を 検 討 す る こ と で ジ ア ス テ レ オ 選 択 性 の 向 上 に も 成 功 し て い る ( Ta b l e 1 . 1 . 8 ) 。 イ ミ ノ エ ス テ ル 1 . 1 . 1 6 へ 置 換 基 R を イ ソ プ ロ ピ ル 基 、 シ ク ロ ヘ キ シ ル 基 と 嵩 高 く す る こ と で ジ ア ス テ レ オ 選 択 性 を 向 上 さ せ る こ と が で き ( E n t r i e s 3 , 4 ) 、 ま た 脱 気 し た 溶 媒 を 用 い る こ と で 高 a n t i 選 択 的 に カ ッ プ リ ン グ 体 1 . 1 . 1 7 を 得 て い る ( E n t r y 2 ) 。

Ta b l e 1 . 1 . 8 置 換 基 効 果 に よ る 二 量 化 反 応 の ジ ア ス テ レ オ 選 択 性 の 変 化 ま た 、p - ア ニ シ ル イ ミ ン 1 . 1 . 1 8 に 対 し N - エ チ ル 化 反 応 を 行 っ た 後 に 、 酸 化 剤 と し て 過 酸 化 ベ ン ゾ イ ル を 作 用 さ せ る こ と で イ ミ ニ ウ ム 塩 を 系 内 調 製 し 、続 い て 二 つ 目 の 求 核 剤 と し て G r i g n a r d 試 薬 を 作 用 さ せ る こ と で イ ミ ノ 窒 素 及 び イ ミ ノ 炭 素 の 両 方 が ア ル キ ル 化 さ れ た 二 重 求 核 付 加 体 1 . 1 . 1 9 が 得 ら れ る 反 応 も 見 出 し て い る ( Ta b l e 1 . 1 . 9 ) 。

Ta b l e 1 . 1 . 9 α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 連 続 的 N - ア ル キ ル 化 - C - ア リ ル 化 反 応 こ の よ う に α - イ ミ ノ エ ス テ ル は 用 い る 有 機 金 属 試 薬 に よ っ て 求 核 攻 撃 の 位 置 選 択 性 が 変 化 し 、本 研 究 室 で も α - イ ミ ノ エ ス テ ル に 対 し て 有 機 ア ル ミ ニ ウ ム 試 薬 を 作 用 さ せ る こ と で イ ミ ン の 窒 素 原 子 上 へ の 求 核 付 加 が 進 行 す る 反 応 を 見 出 し て い る 。 次 章 で は 本 節 で 紹 介 し た 反 応 を 活 用 し た α - イ ミ ノ エ ス テ ル 分 子 内 環 化 反 応 を 紹 介 す る 。

第 二 節 種 々 の 有 機 金 属 試 薬 を 用 い る α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 環 化 反 応 に よ る 2 , 2 - 二 置 換 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン の 合 成 前 節 で は 有 機 金 属 試 薬 の 選 択 に よ り α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 反 応 性 を 制 御 し 、 極 性 転 換 反 応 に 成 功 し た 例 を 紹 介 し た 。 本 研 究 室 に お い て も α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 反 応 性 に 注 目 し 、有 機 ア ル ミ ニ ウ ム 試 薬 を 用 い る こ と で イ ミ ノ 窒 素 上 へ の 求 核 付 加 が 進 行 す る こ と を 見 出 し て い る 。 一 方 で 、 当 研 究 室 で は N - ア ル キ ル 化 反 応 を 活 用 し た α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 環 化 反 応 も 見 出 し て い る 。 含 窒 素 ヘ テ ロ 環 化 合 物 は 天 然 物 や 医 薬 品 に よ く 見 ら れ る 極 め て 重 要 な 化 合 物 で あ る 。 そ の 中 で も 縮 合 ヘ テ ロ 五 員 環 化 合 物 で あ る イ ン ド ー ル 骨 格 形 成 は 最 も 重 要 な 反 応 の 一 つ で あ り 、 こ れ ま で に 数 多 く の 研 究 が な さ れ て き た 。そ の 関 連 化 合 物 に イ ン ド リ ン が あ り 、こ の 骨 格 も 様 々 な 生 理 活 性 化 合 物 に 見 ら れ る 重 要 な 骨 格 で あ る 。 そ の 中 で も イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 誘 導 体 に は 様 々 な 合 成 法 が あ り 、特 に 近 年 盛 ん に 研 究 が な さ れ て い る ( F i g u r e 1 . 2 . 1 ) 。 F i g u r e 1 . 2 . 1 イ ン ド リ ン 及 び イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 1 9 8 6 年 、 S m a l l e y ら は o - ア ジ ド フ ェ ニ ル ケ ト ン 1 . 2 . 1 の α 水 素 を 水 酸 化 カ リ ウ ム で 引 き 抜 き 、 そ の 後 熱 分 解 に よ っ て 窒 素 分 子 が 脱 離 し 分 子 内 環 化 す る こ と に よ り 2 , 2 - 二 置 換 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 1 . 2 . 2 を 得 る こ と に 成 功 し て い る ( S c h e m e 1 . 2 . 1 , Ta b l e 1 . 2 . 1 )1 )_。

S c h e m e 1 . 2 . 1 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン の 合 成 ① Ta b l e 1 . 2 . 1 o - ア ジ ド フ ェ ニ ル ケ ト ン 1 . 2 . 1 の 置 換 基 検 討 2 0 0 9 年 、 S o r e n s e n ら は 系 内 調 製 し た イ ミ ン 1 . 2 . 3 に 対 し イ ソ シ ア ニ ド を 作 用 さ せ る U g i 反 応 と そ れ に 続 く H o u b e n - H o e s c h 反 応 と 呼 ば れ る F r i e d e l - C r a f t s 型 の 反 応 で 分 子 内 環 化 す る こ と に よ り イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 1 . 2 . 4 を 得 て い る ( S c h e m e 1 . 2 . 2 , Ta b l e 1 . 2 . 2 )2 )_。

S c h e m e 1 . 2 . 2 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン の 合 成 ②

ま た 2 0 0 9 年 、 松 本 ら は ジ カ ル ボ ン 酸 1 . 2 . 5 に 対 し 酢 酸 ナ ト リ ウ ム を 用 い て 脱 炭 酸 す る こ と で 分 子 内 環 化 さ せ イ ン ド ー ル 骨 格 を 形 成 し 、 続 い て 亜 硫 酸 ナ ト リ ウ ム 水 溶 液 で 加 水 分 解 し 窒 素 上 を ア セ チ ル 化 す る こ と で イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 誘 導 体 1 . 2 . 6 を 得 て い る 。 著 者 ら は さ ら に 水 素 化 ナ ト リ ウ ム と ヨ ウ 化 メ チ ル で 処 理 す る こ と で 2 , 2 - 二 置 換 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 1 . 2 . 7 と し て い る が 、 2 位 に 置 換 基 が な い 場 合 は 芳 香 族 性 を 示 す エ ノ ー ル 型 の イ ン ド キ シ ル 1 . 2 . 8 へ と 異 性 化 す る こ と も 見 出 し て い る ( S c h e m e 1 . 2 . 3 )3 )_。 S c h e m e 1 . 2 . 3 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 合 成 ③ ま た 2 0 0 6 年 、 西 田 ら は 1 . 2 . 9 に 対 す る ル テ ニ ウ ム 触 媒 を 用 い た 分 子 内 で の 閉 環 オ レ フ ィ ン メ タ セ シ ス に よ っ て も イ ン ド リ ン 骨 格 1 . 2 . 1 0 を 得 て い る ( S c h e m e 1 . 2 . 4 )4 )_。

S c h e m e 1 . 2 . 4 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン の 合 成 ④ こ の 生 成 物 1 . 2 . 1 0 を オ ゾ ン 分 解 す る こ と で イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 誘 導 体 が 得 ら れ る 。 2 0 0 9 年 、 S h i ら は パ ラ ジ ウ ム 触 媒 を 用 い た ジ ア リ ー ル シ ク ロ プ ロ パ ン 1 . 2 . 11 と ト シ ル ア ミ ド 1 . 2 . 1 2 の カ ッ プ リ ン グ 反 応 に よ っ て イ ン ド リ ン 骨 格 1 . 2 . 1 3 を 得 て い る ( Ta b l e 1 . 2 . 3 )5 )_。 Ta b l e 1 . 2 . 3 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン の 合 成 ⑤ こ の 生 成 物 も ま た オ ゾ ン 分 解 す る こ と で イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 誘 導 体 へ と 変 換 で き る 。

一 方 で 、当 研 究 室 で は 有 機 ア ル ミ ニ ウ ム 試 薬 を 用 い た N - ア ル キ ル 化 反 応 を 活 用 し た イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 誘 導 体 合 成 を 見 出 し て い る 。 イ ミ ノ 窒 素 の α 位 に 求 電 子 性 の 官 能 基 で あ る シ ア ノ 基 を 導 入 す る こ と で 、 N - ア ル キ ル 化 に よ っ て 生 じ た エ ノ ラ ー ト が 分 子 内 求 核 付 加 す る こ と で 環 化 反 応 が 起 こ る 。 ま た 、 こ こ で は 生 成 物 の イ ミ ノ 窒 素 上 を ア セ チ ル 基 で 保 護 す る こ と で 安 定 な 化 合 物 1 . 2 . 1 5 と し て 単 離 し て い る 。 ( Ta b l e 1 . 2 . 4 ) Ta b l e 1 . 2 . 4 有 機 ア ル ミ ニ ウ ム 試 薬 を 用 い た N - エ チ ル 化 に 続 く 環 化 反 応 ま た 、ア ン ト ラ ニ ル 酸 メ チ ル 由 来 の α - イ ミ ノ エ ス テ ル 1 . 2 . 1 6 を 出 発 物 に 用 い た 環 化 反 応 も 検 討 し 、 反 応 が 円 滑 に 進 行 す る こ と も 見 出 し て い る ( S c h e m e 1 . 2 . 5 ) 。 芳 香 環 上 が シ ア ノ 基 の α - イ ミ ノ エ ス テ ル 1 . 2 . 1 4 を 用 い 合 成 で き る 環 化 体 1 . 2 . 1 5 と 比 べ 、 イ ミ ノ 基 を 加 水 分 解 す る 必 要 が な い た め 、よ り 簡 便 に か つ 直 接 的 に イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 誘 導 体 を 得 る こ と が で き る 。

S c h e m e 1 . 2 . 5 α - イ ミ ノ エ ス テ ル 1 . 2 . 1 6 の N - エ チ ル 化 に 続 く 環 化 反 応 こ の 環 化 反 応 の 反 応 機 構 は 次 の よ う に 考 え ら れ る ( S c h e m e 1 . 2 . 6 ) 。 S c h e m e 1 . 2 . 6 N - エ チ ル 化 に 続 く 環 化 反 応 の 反 応 機 構 α - イ ミ ノ エ ス テ ル の N - エ チ ル 化 の 際 に 生 じ る ア ル ミ ニ ウ ム エ ス テ ル エ ノ ラ ー ト 1 . 2 . 1 8 が 芳 香 環 上 の メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 基 を 攻 撃 す る こ と で 環 化 反 応 が 進 行 し 中 間 体 1 . 2 . 1 9 と な り 、 メ ト キ シ 基 が 脱 離 す る こ と に よ り イ ン ド リ ン 誘 導 体 1 . 2 . 1 7 と な る 。 次 に 、イ ン ド リ ン - 3 - オ ン の 窒 素 原 子 上 へ の 官 能 基 変 換 可 能 な 置 換 基 を 導 入 す る た め 、N - ベ ン ジ ル 化 の 検 討 を 行 っ た ( Ta b l e 1 . 2 . 5 ) 。し か し 、 何 れ の 場 合 で も イ ミ ノ 窒 素 上 へ の 付 加 は 全 く 起 こ ら ず 、 C - ベ ン ジ ル 化

体 1 . 2 . 2 2 の み を 得 る 結 果 と な っ た 。 ま た 、 ヨ ウ 化 銅 を 用 い て 系 内 で 有 機 ク プ ラ ー ト を 調 製 し た 場 合 や 溶 媒 に 極 性 溶 媒 で あ る プ ロ ピ オ ニ ト リ ル を 用 い た 場 合 も C - ベ ン ジ ル 化 を 加 速 さ せ る 結 果 と な っ た ( E n t r i e s 5 - 8 ) 。 Ta b l e 1 . 2 . 5 ア ン ト ラ ニ ル 酸 メ チ ル 由 来 の α - イ ミ ノ エ ス テ ル 1 . 2 . 1 6 に 対 す る N - ベ ン ジ ル 化 反 応 窒 素 上 へ の 付 加 が 全 く 起 こ ら な い こ と か ら 、 よ り イ ミ ノ 窒 素 上 に 付 加 が 進 行 し や す い 基 質 と し て イ ミ ノ マ ロ ン 酸 ジ エ チ ル 1 . 2 . 2 3 を 調 製 し ( S c h e m e 1 . 2 . 7 ) 、 こ れ を 出 発 物 に 用 い て N - ベ ン ジ ル 化 を 行 っ た ( Ta b l e 1 . 2 . 6 ) 。様 々 な L e w i s 酸 を 検 討 し た が 何 れ の 場 合 も 窒 素 上 へ の 付 加 は 起 こ ら ず イ ミ ノ 炭 素 上 へ の 付 加 の み が 進 行 し た 。

S c h e m e 1 . 2 . 7 ア ン ト ラ ニ ル 酸 メ チ ル 由 来 の イ ミ ノ マ ロ ン 酸 ジ エ チ ル 1 . 2 . 2 3 の 合 成 Ta b l e 1 . 2 . 6 ア ン ト ラ ニ ル 酸 メ チ ル 由 来 の イ ミ ノ マ ロ ン 酸 ジ エ チ ル 1 . 2 . 2 3 に 対 す る N - ベ ン ジ ル 化 反 応 次 に 同 様 の 条 件 で N - ア リ ル 化 の 検 討 を 行 っ た が こ こ で も 窒 素 上 へ の 付 加 は 進 行 せ ず 、 C - ア リ ル 化 体 1 . 2 . 2 9 の み を 得 る 結 果 と な っ た ( Ta b l e 1 . 2 . 7 ) 。

Ta b l e 1 . 2 . 7 ア ン ト ラ ニ ル 酸 メ チ ル 由 来 の イ ミ ノ マ ロ ン 酸 ジ エ チ ル 1 . 2 . 2 3 に 対 す る N - ア リ ル 化 反 応 こ の よ う に 本 研 究 室 で は α - イ ミ ノ エ ス テ ル に 対 し て 有 機 ア ル ミ ニ ウ ム 試 薬 を 作 用 さ せ る こ と で N - エ チ ル 化 及 び 続 く 環 化 反 応 に よ り イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 骨 格 が 得 ら れ る 反 応 を 見 出 し て い る 。 し か し な が ら 、 本 節 で 紹 介 し た 反 応 で は 窒 素 原 子 上 の 官 能 基 変 換 が 可 能 な イ ン ド リ ン - 3 - オ ン を 得 る こ と は で き な か っ た 。次 章 で は 本 節 で 紹 介 し た 反 応 で は 得 ら れ な か っ た 窒 素 原 子 上 の 官 能 基 変 換 が 可 能 な イ ン ド リ ン - 3 - オ ン の 合 成 に つ い て 述 べ る 。

第 二 章 ア ザ - B ro o k 転 位 を 活 用 し た α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 環

化 反 応 に よ る 2 , 2 - 二 置 換 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン の 合 成 研

究

第 一 節 従 来 の ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し た 反 応 前 節 に て 、 N - ア ル キ ル 化 を 活 用 し た 方 法 で の 窒 素 原 子 上 が 官 能 基 変 換 可 能 な イ ン ド リ ン - 3 - オ ン の 合 成 は 困 難 で あ る と 述 べ た 。し か し な が ら 、 ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し た 見 か け 上 の N - T M S 化 を 行 う こ と で 、 窒 素 原 子 上 が 官 能 基 変 換 可 能 な イ ン ド リ ン - 3 - オ ン の 合 成 が 可 能 で あ る と 考 え ら れ る 。 本 節 で は 、 従 来 の ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し た 種 々 の 反 応 に つ い て 述 べ る 。 ま ず 初 め に 最 も 初 期 の B r o o k 転 位 に つ い て 述 べ る 。 1 9 5 8 年 に B r o o k に よ っ て 炭 素 原 子 上 か ら 酸 素 原 子 上 へ の シ リ ル 基 の 転 位 反 応 が 報 告 さ れ た ( S c h e m e 2 . 1 . 1 )1 )_。 S c h e m e 2 . 1 . 1 初 期 の B r o o k 転 位 α - シ ラ ノ ー ル 2 . 1 . 1 を 種 々 の 塩 基 で 処 理 す る こ と で 転 位 体 2 . 1 . 2 を

何 れ の 場 合 も 高 収 率 で 得 て い る 。 さ ら に 、 1 9 7 4 年 に B r o o k ら は α - シ リ ル ア ミ ン を 用 い て も 同 様 の 反 応 が 進 行 す る こ と を 見 出 し て い る ( Ta b l e 2 . 1 . 1 )2 )_。 Ta b l e 2 . 1 . 1 初 期 の ア ザ - B r o o k 転 位 種 々 の α - シ リ ル ア ミ ン 2 . 1 . 3 に 対 し 触 媒 量 の ブ チ ル リ チ ウ ム を 作 用 さ せ る こ と で 転 位 体 2 . 1 . 4 を 得 て い る 。 こ の 反 応 で は ア ミ ノ 基 上 の 置 換 基 は ア ル キ ル 基 に 限 ら れ て い る 。 ま た 、1 9 8 5 年 に 富 士 ら に よ っ て ベ ン ゾ ニ ト リ ル に 対 す る シ リ ル オ キ サ チ ア ン の 付 加 に 続 く ア ザ - B r o o k 転 位 が 見 出 さ れ て い る ( S c h e m e 2 . 1 . 2 )3 )。 S c h e m e 2 . 1 . 2 ベ ン ゾ ニ ト リ ル に 対 す る シ リ ル オ キ サ チ ア ン の 求 核 付 加 に 続 く ア ザ - B r o o k 転 位 1 , 3 - シ リ ル オ キ サ チ ア ン 2 . 1 . 5 に 対 し ブ チ ル リ チ ウ ム を 作 用 さ せ る こ と で 脱 プ ロ ト ン 化 が 進 行 し 、 ベ ン ゾ ニ ト リ ル へ の 求 核 付 加 の 後 に 、

シ リ ル 基 の 転 位 が 進 行 し 、 最 後 に 酸 性 条 件 下 で 加 水 分 解 す る こ と に よ り 、 生 成 物 2 . 1 . 6 を 高 収 率 で 得 て い る 。 ま た 、 1 9 8 8 年 に P. C . B . P a g e ら に よ っ て も 1 , 3 - シ リ ル ジ チ ア ン を 用 い て 先 程 と 同 様 の 反 応 が 報 告 さ れ て い る ( Ta b l e 2 . 1 . 2 )4 )_。 Ta b l e 2 . 1 . 2 シ ア ン 化 物 に 対 す る 1 , 3 - シ リ ル ジ チ ア ン の 求 核 付 加 に 続 く ア ザ - B r o o k 転 位 1 , 3 - シ リ ル ジ チ ア ン 2 . 1 . 7 に 対 し ブ チ ル リ チ ウ ム を 作 用 さ せ る こ と で 脱 プ ロ ト ン 化 し 、 種 々 の ニ ト リ ル 化 合 物 へ と 求 核 付 加 さ せ 、 続 い て シ リ ル 基 の 転 位 が 進 行 す る こ と で 転 位 体 2 . 1 . 8 を 得 て い る 。 何 れ の 場 合 も 中 程 度 か ら 良 好 な 収 率 で 転 位 体 を 得 て い る が 、 2 - シ ア ノ チ オ フ ェ ン を 用 い た 場 合 は 低 収 率 と な っ て い る ( E n t r y 7 ) 。 ま た 、 1 9 9 2 年 に R . F. C u n i c o ら に よ っ て ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し た オ キ サ ゾ ー ル の 合 成 が 報 告 さ れ て い る ( Ta b l e 2 . 1 . 3 )5 )_。

Ta b l e 2 . 1 . 3 ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し た オ キ サ ゾ ー ル の 合 成 α - シ ア ノ シ ラ ノ ー ル 2 . 1 . 9 に 対 し 種 々 の ア ル キ ル リ チ ウ ム 試 薬 を 用 い て ニ ト リ ル 部 位 に 求 核 付 加 さ せ た 後 に 、 酸 素 原 子 及 び 炭 素 原 子 上 か ら の 二 度 の ア ザ - B r o o k 転 位 を 経 て リ チ ウ ム エ ノ ラ ー ト 2 . 1 . 1 0 を 形 成 し 、 続 い て ア シ ル 化 剤 と 反 応 と さ せ る こ と で 中 間 体 2 . 1 . 11 と し 、 最 後 に 熱 分 解 す る こ と で 三 置 換 オ キ サ ゾ ー ル 2 . 1 . 1 2 を 何 れ の 場 合 も 高 収 率 で 得 て い る 。 ま た 、1 9 9 6 年 に 本 田 ら は α - シ リ ル ア リ ル ア ミ ン を 用 い て ア ザ - B r o o k 転 位 を 行 っ て い る ( Ta b l e 2 . 1 . 4 )6 )_。

Ta b l e 2 . 1 . 4 α - シ リ ル ア リ ル ア ミ ン の ア ザ - B r o o k 転 位 α - シ リ ル ア リ ル ア ミ ン 2 . 1 . 1 3 に 対 し ブ チ ル リ チ ウ ム を 作 用 さ せ ア ミ ノ 基 の 脱 プ ロ ト ン 化 を 行 う こ と で ア ザ - B r o o k 転 位 が 進 行 し 、 続 い て 求 電 子 剤 を 加 え る こ と で B r o o k 転 位 が 進 行 し た 後 に 生 じ る カ ル ボ ア ニ オ ン を 捕 捉 し 、 最 後 に 希 塩 酸 で 処 理 を 行 う こ と で ア ル デ ヒ ド 生 成 物 2 . 1 . 1 5 を 中 程 度 か ら 良 好 な 収 率 で 得 て い る 。 ま た 、2 0 0 2 年 に 杉 野 目 ら は ボ リ ル シ リ ル イ ミ ン か ら ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し て ア ミ ノ ボ リ ル カ ル ベ ン を 得 る 反 応 を 報 告 し て い る ( S c h e m e 2 . 1 . 3 )7 )。

S c h e m e 2 . 1 . 3 ボ リ ル シ リ ル イ ミ ン の ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し た ア ミ ノ ボ リ ル カ ル ベ ン の 形 成 ボ リ ル シ リ ル イ ミ ン 2 . 1 . 1 5 か ら ア ザ - B r o o k 転 位 が 起 こ る こ と で ア ミ ノ ボ リ ル カ ル ベ ン 2 . 1 . 1 7 と な り 、 こ の カ ル ベ ン が イ ソ プ ロ ピ ル 基 の メ チ ン 部 位 に C - H 挿 入 す る こ と で 1 , 2 - ア ザ ボ ラ チ ジ ン 2 . 1 . 1 8 を 得 て い る 。 ま た 、2 0 0 4 年 に 大 嶌 ら は シ リ ル ジ ハ ロ メ チ ル リ チ ウ ム と p - メ ト キ シ ベ ン ゾ ニ ト リ ル と の 反 応 に よ り ア ザ - B r o o k 転 位 が 進 行 す る こ と を 報 告 し て い る ( Ta b l e 2 . 1 . 5 )8 )_。

Ta b l e 2 . 1 . 5 シ リ ル ジ ハ ロ メ チ ル リ チ ウ ム と 二 ト リ ル 化 合 物 と の 反 応 に よ る ア ザ - B r o o k 転 位 シ リ ル ジ ク ロ ロ メ チ ル リ チ ウ ム 2 . 1 . 1 9 を p - メ ト キ シ ベ ン ゾ ニ ト リ ル に 求 核 付 加 さ せ る こ と で 中 間 体 2 . 1 . 2 0 と な り 、さ ら に ア ザ - B r o o k 転 位 が 進 行 す る こ と で 2 . 1 . 2 1 と な る 。 こ れ ら が 共 存 し て い る 系 内 に 求 電 子 剤 を 加 え る こ と で イ ミ ン 生 成 物 2 . 1 . 2 2 及 び 2 . 1 . 2 3 を そ れ ぞ れ 中 程 度 か ら 良 好 な 収 率 で 得 て い る 。 こ こ ま で で 述 べ て き た よ う に 、 ニ ト リ ル を 用 い た ア ザ - B r o o k 転 位 に つ い て は い く つ か 報 告 例 が あ る が 、 イ ミ ン を 用 い た ア ザ - B r o o k 転 位 は こ れ ま で に 例 が な い 。 2 0 0 5 年 に K . A . S h e i d t ら は イ ミ ン に 対 し シ リ ル ア ニ オ ン を 直 接 反 応 さ せ る こ と で α - シ リ ル ア ミ ン が 得 ら れ る こ と を

報 告 し て い る ( Ta b l e 2 . 1 . 6 )9 )_。 Ta b l e 2 . 1 . 6 イ ミ ン に 対 す る 直 接 的 シ リ ル 化 ジ フ ェ ニ ル ホ ス ホ リ ル 基 に よ っ て 活 性 化 さ れ た ア ル ジ ミ ン 2 . 1 . 2 4 に 対 し 求 核 剤 と し て フ ェ ニ ル ジ メ チ ル シ リ ル リ チ ウ ム を 3 . 0 当 量 、 T H F 溶 媒 中 、 - 7 8 ℃ で 2 0 分 間 反 応 さ せ そ の 後 の 酸 処 理 に よ り α - シ リ ル ア ミ ン 2 . 1 . 2 5 を 中 程 度 か ら 良 好 な 収 率 で 得 て い る 。 こ の 反 応 に お い て は ア ザ - B r o o k 転 位 は 全 く 起 こ っ て い な い 。 以 上 紹 介 し た よ う に 、 ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し た 様 々 な 反 応 が 知 ら れ て い る 。次 節 で は α - イ ミ ノ エ ス テ ル に 対 し ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し た イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 誘 導 体 の 合 成 法 に つ い て 述 べ る 。

第 二 節 ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し た 2 , 2 - 二 置 換 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン の 合 成 前 節 で は 従 来 の ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し た 反 応 を 紹 介 し た 。 ア ザ - B r o o k 転 位 に つ い て 述 べ ら れ て い る 報 文 は 我 々 の 知 る 限 り 前 節 で 述 べ た も の が 全 て で あ り 、 未 だ に 十 分 な 研 究 が な さ れ て い る 分 野 と は 言 え な い 。 特 に 単 純 な イ ミ ン に 対 す る 求 核 付 加 に 続 く ア ザ - B r o o k 転 位 は 意 外 に も こ れ ま で に 報 告 例 が な か っ た ( S c h e m e 2 . 2 . 1 ) 。 S c h e m e 2 . 2 . 1 イ ミ ン に 対 す る 求 核 付 加 に 続 く B r o o k 転 位 本 節 で は 当 研 究 室 に お い て 見 出 さ れ た 、 有 機 ア ル ミ ニ ウ ム 試 薬 を 用 い た C - シ リ ル 化 に 続 く ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し た 環 化 反 応 に よ る 窒 素 原 子 上 が 官 能 基 変 換 可 能 な イ ン ド リ ン - 3 - オ ン の 合 成 に つ い て 述 べ る 。 第 一 章 第 二 節 に て 、 窒 素 原 子 上 が 官 能 基 変 換 可 能 な イ ン ド リ ン 3 -オ ン の 合 成 は 困 難 で あ る と 述 べ て き た が 、 新 た な 有 機 ア ル ミ ニ ウ ム 試 薬 と し て 塩 化 ビ ス ( ト リ メ チ ル シ リ ル ) ア ル ミ ニ ウ ム を 用 い て N - T M S 化 を 行 っ た と こ ろ 、 低 収 率 で は あ る が 目 的 物 で あ る 窒 素 原 子 上 に 置 換 基

を 持 た な い イ ン ド リ ン - 3 - オ ン を 得 る こ と に 成 功 し た ( S c h e m e 2 . 2 . 2 ) 。 S c h e m e 2 . 2 . 2 塩 化 ビ ス ( ト リ メ チ ル シ リ ル ) ア ル ミ ニ ウ ム を 用 い た イ ン ド リ ン - 3 - オ ン の 合 成 こ こ で 用 い た 塩 化 ビ ス ( ト リ メ チ ル シ リ ル ) ア ル ミ ニ ウ ム 1 , 2 )_{は ト リ} ス ( ト リ メ チ ル シ リ ル ) ア ル ミ ニ ウ ム エ ー テ ラ ー ト と 塩 化 ア ル ミ ニ ウ ム と の 不 均 化 反 応 に よ っ て 別 途 調 製 し た 。 塩 化 ビ ス ( ト リ メ チ ル シ リ ル ) ア ル ミ ニ ウ ム を 2 . 0 当 量 用 い て プ ロ ピ オ ニ ト リ ル 溶 媒 中 室 温 で 2 時 間 反 応 さ せ 、 そ の 後 飽 和 フ ッ 化 カ リ ウ ム メ タ ノ ー ル 溶 液 で 処 理 し 環 化 体 の 窒 素 原 子 上 に 付 加 し て い る シ リ ル 基 を 除 去 す る こ と で 窒 素 上 が フ リ ー な イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 誘 導 体 2 . 2 . 2 を 収 率 1 8 % で 得 た 。 こ の 反 応 の 反 応 機 構 は こ れ ま で に 我 々 が 提 唱 し て き た N - ア ル キ ル 化 に よ る も の で は な く 、 C - シ リ ル 化 に 続 く ア ザ - B r o o k 転 位 に よ る 見 か け 上 の N - T M S 化 に よ る も の で あ る と 考 え ら れ る 。本 節 で は こ の 反 応 の 反 応 条 件 、 基 質 検 討 、 反 応 機 構 等 に つ い て 詳 し く 述 べ る 。 ま ず 初 め に 溶 媒 検 討 を 行 っ た ( Ta b l e 2 . 2 . 1 ) 。

Ta b l e 2 . 2 . 1 2 , 2 - 二 置 換 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 合 成 の 溶 媒 検 討 極 性 溶 媒 で あ る ア セ ト ニ ト リ ル 及 び プ ロ ピ オ ニ ト リ ル を 用 い た 場 合 、 そ れ ぞ れ 環 化 体 の 合 計 収 率 は 1 9 % 及 び 3 7 % と な っ た ( E n t r i e s 1 , 2 ) 。 非 極 性 溶 媒 で あ る ト ル エ ン 及 び ジ ク ロ ロ メ タ ン を 用 い た 場 合 、 そ れ ぞ れ 環 化 体 の 合 計 収 率 は 2 9 % 及 び 3 2 % と な っ た ( E n t r i e s 3 , 4 ) 。 エ ー テ ル 系 溶 媒 で あ る T H F 及 び ジ エ チ ル エ ー テ ル を 用 い た 場 合 、そ れ ぞ れ 環 化 体 の 合 計 収 率 は 2 6 % 及 び 2 5 % と な っ た ( E n t r i e s 5 , 6 ) 。 以 上 の 結 果 か ら 、 プ ロ ピ オ ニ ト リ ル を 用 い た 場 合 に 最 も 収 率 よ く 環 化 体 が 得 ら れ る こ と が 分 か っ た ( E n t r y 2 ) 。 次 に 反 応 条 件 の 検 討 を 行 っ た ( Ta b l e 2 . 2 . 2 ) 。

Ta b l e 2 . 2 . 2 2 , 2 - 二 置 換 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 合 成 の 反 応 条 件 検 討 脱 シ リ ル 化 剤 の 検 討 と し て 、 飽 和 フ ッ 化 カ リ ウ ム 水 溶 液 の 代 わ り に メ タ ノ ー ル 溶 液 を 用 い て 脱 シ リ ル 化 を 行 っ た が 生 成 物 は 全 く 得 ら れ な か っ た ( E n t r y 2 ) 。 ま た 、 反 応 温 度 の 検 討 と し て 、 - 2 0 ℃ か ら 室 温 ま で 自 然 昇 温 さ せ な が ら 反 応 を 行 っ た 場 合 、 環 化 体 の 合 計 収 率 は 5 4 % と 大 幅 に 向 上 し た ( E n t r y 3 ) 。求 核 剤 の 当 量 検 討 と し て 、塩 化 ビ ス ( ト リ メ チ ル シ リ ル ) ア ル ミ ニ ウ ム を 1 . 5 当 量 に 減 ら し て 検 討 を 行 っ た と こ ろ 、収 率 は 4 6 % と や や 低 下 す る 結 果 と な っ た ( E n t r y 4 ) 。 ま た 、 反 応 を 行 う 際 の 濃 度 を 0 . 1 5 M か ら 0 . 0 3 0 M へ と 希 釈 し て 行 っ た と こ ろ 、環 化 体 の 収 率 は 6 5 % へ と 向 上 し た ( E n t r y 5 ) 。 得 ら れ た 最 適 条 件 を 用 い て 基 質 検 討 を 行 っ た ( Ta b l e 2 . 2 . 3 ) 。

Ta b l e 2 . 2 . 3 2 , 2 - 二 置 換 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 合 成 の 基 質 検 討 エ ス テ ル 部 位 の 置 換 基 を メ ト キ シ 基 、フ ェ ノ キ シ 基 、エ チ ル チ オ 基 、 ト リ ル チ オ 基 と 4 種 類 検 討 を 行 っ た 結 果 、 メ ト キ シ 基 を 有 す る 基 質 が 最 も 収 率 よ く 環 化 体 を 与 え た ( E n t r y 1 ) 。 イ ミ ノ 炭 素 上 の 置 換 基 と し て ヘ テ ロ 環 で あ る チ エ ニ ル 基 を 有 す る 基 質 ( E n t r y 5 ) や 電 子 求 引 性 基 で あ る 4 - ク ロ ロ フ ェ ニ ル 基 を 有 す る 基 質 ( E n t r y 6 ) を 用 い た 場 合 も 良 好 な 収 率 で 環 化 体 が 得 ら れ た が 、 電 子 供 与 性 基 で あ る 4 - メ ト キ シ フ ェ ニ ル 基 を 有 す る 基 質 を 用 い た 場 合 は 1 8 % と 大 幅 に 収 率 が 低 下 し た ( E n t r y 7 ) 。 ま た 、 イ ミ ノ マ ロ ン 酸 ジ エ チ ル を 基 質 と し て 用 い た 場 合 ( E n t r y 8 ) は 3 1 % と 中 程 度 の 収 率 で 目 的 物 を 得 る こ と が で き た 。 こ の 生 成 物 は リ パ ー ゼ を 用 い た 非 対 称 化 を 行 う な ど す る こ と で 、 不 斉 炭 素 を 導 入 す る こ と が で き 、 天 然 物 合 成 へ と 応 用 で き る た め 有 用 で あ る 。 ま た 、 ア ル キ ニ ル イ ミ ン や ア ル ケ ニ ル イ ミ ン を 用 い た 場 合 も そ れ ぞ れ 6 6 % 及 び 4 9 % と 良 好 な 収 率 で 環 化 体 が 得 ら れ た ( E n t r i e s 9 , 1 0 ) 。 ま た 、 イ ミ ノ 炭 素 の α 位 に 水 素 原 子 を 有 す る 基 質 で も 別 途 検 討 を 行

っ た ( Ta b l e 2 . 2 . 4 ) 。 Ta b l e 2 . 2 . 4 イ ミ ノ 炭 素 の α 位 に 水 素 原 子 を 有 す る 基 質 で の 検 討 イ ミ ノ 炭 素 上 の 置 換 基 と し て シ ク ロ ヘ キ シ ル 基 及 び 1 , 3 - ジ チ ア ニ ル 基 を 有 す る 基 質 で 検 討 を 行 っ た が 、何 れ の 場 合 も 反 応 は 全 く 進 行 せ ず 、 原 料 を 回 収 す る の み と な っ た 。 こ れ は 基 質 で あ る イ ミ ン が エ ナ ミ ン へ と 異 性 化 す る こ と が 原 因 で あ る と 考 え ら れ る 。 続 い て 、 イ ミ ノ マ ロ ン 酸 ジ エ チ ル を 基 質 に 用 い て 、 添 加 剤 の 検 討 を 行 っ た ( Ta b l e 2 . 2 . 5 ) 。 Ta b l e 2 . 2 . 5 2 , 2 - 二 置 換 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 合 成 の 添 加 剤 検 討

当 研 究 室 で こ れ ま で に 行 わ れ て き た N - ア ル キ ル 化 反 応 に お け る L e w i s 酸 の 検 討 か ら 、 N - ア ル キ ル 化 を 促 進 す る こ と が 知 ら れ て い る 二 塩 化 エ チ ル ア ル ミ ニ ウ ム ( E n t r y 2 ) 及 び ト リ メ チ ル シ リ ル ク ロ ラ イ ド ( E n t r y 3 ) を 用 い て 検 討 を 行 っ た 結 果 、 何 れ の 場 合 も 収 率 が 大 幅 に 減 少 し た 。こ れ ら の 結 果 か ら も こ の 反 応 の 反 応 機 構 が 直 接 的 な N - シ リ ル 化 に よ る も の で は な い と 考 え ら れ る 。 ま た 、 添 加 剤 と し て モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブ ス 4 Å ( M S 4 Å ) を 用 い た 場 合 、 収 率 が 6 1 % へ と 大 幅 に 向 上 し た ( E n t r y 4 ) 。 系 内 に 僅 か に 存 在 す る 水 分 子 、 及 び 環 化 の 際 に 脱 離 す る メ ト キ シ ド ア ニ オ ン の 捕 捉 に 効 果 が あ る も の と 考 え ら れ る 。 以 上 の 結 果 か ら 考 え ら れ る 反 応 機 構 を 以 下 に 示 す ( S c h e m e 2 . 2 . 2 ) 。 S c h e m e 2 . 2 . 2 反 応 機 構

前 述 し た 通 り 、 N - シ リ ル 化 が 進 行 し て い る と は 考 え に く く 、 C - シ リ ル 化 を 経 由 し て 進 行 し て い る と 思 わ れ る 。 即 ち 、 初 め に シ リ ル 化 が イ ミ ノ 炭 素 上 で 進 行 し 、 中 間 体 と し て ア ル ミ ニ ウ ム ア ミ ド 2 . 2 . 1 2 が 得 ら れ る 。 こ の ア ル ミ ニ ウ ム ア ミ ド か ら ト リ メ チ ル シ リ ル 基 が 三 員 環 遷 移 状 態 2 . 2 . 1 3 を 経 由 し て 窒 素 原 子 上 に 転 位 し ア ル ミ ニ ウ ム エ ノ ラ ー ト 2 . 2 . 1 4 を 与 え 、 分 子 内 の メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 基 へ と 求 核 攻 撃 す る こ と で 環 化 反 応 が 進 行 し 、 最 後 に 飽 和 フ ッ 化 カ リ ウ ム 水 溶 液 で 脱 シ リ ル 化 す る こ と で 目 的 物 2 . 2 . 3 が 得 ら れ る も の と 考 え ら れ る 。 こ の 反 応 に よ り 得 ら れ た イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 骨 格 は 生 理 活 性 を 有 す る 天 然 物 で あ る D u o c a r m y c i n に 見 ら れ る 骨 格 で あ り 、原 料 に 用 い た α -イ ミ ノ エ ス テ ル に 手 掛 か り と な る 置 換 基 を 導 入 す る こ と で 、 今 回 の 反 応 を こ の 化 合 物 の 全 合 成 に 利 用 で き る も の と 考 え ら る ( S c h e m e 2 . 2 . 3 ) 。

S c h e m e 2 . 2 . 3 種 々 の D u o c a r m y c i n 族

次 章 で は こ の 反 応 の 更 な る 応 用 と し て 、 2 , 2 , 3 - 三 置 換 テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 に つ い て 述 べ る 。

第 三 章 ア ザ - B ro o k 転 位 を 活 用 し た α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 環

化 反 応 に よ る 2 , 2 , 3 - 三 置 換 テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン

の 合 成 研 究

第 一 節 従 来 の テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 前 章 で は ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し た α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 環 化 反 応 に よ る 2 , 2 - 二 置 換 イ ン ド リ ン - 3 - オ ン の 合 成 に つ い て 述 べ た 。そ の 関 連 化 合 物 に テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン が あ り 、こ の 骨 格 も 様 々 な 生 理 活 性 化 合 物 に 見 ら れ る 重 要 な 骨 格 で あ る 1 )_{。 前 章 で 述 べ た ア ザ - B r o o k 転 位} を 活 用 し た α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 環 化 反 応 を 応 用 す る こ と で テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン 骨 格 に つ い て も 同 様 に 合 成 で き る の で は な い か と 考 え 、 検 討 を 行 っ た 。 本 節 で は こ れ ま で に 知 ら れ て い る テ ト ラ ヒ ド ロ 4 -キ ノ ロ ン 誘 導 体 の 様 々 な 合 成 法 に つ い て 述 べ る ( F i g u r e 3 . 1 . 1 ) 。 F i g u r e 3 . 1 . 1 テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン 1 9 4 9 年 、 J o h n s o n ら は F r i e d e l - C r a f s ア シ ル 化 を 活 用 し た テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 を 初 め て 報 告 し て い る ( Ta b l e 3 . 1 . 1 ) 。2 )

Ta b l e 3 . 1 . 1 F r i e d e l - C r a f t s ア シ ル 化 を 活 用 し た テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 β - ア ミ ノ プ ロ ピ オ ン 酸 3 . 1 . 1 に 対 し 、 五 塩 化 リ ン を 加 え ベ ン ゼ ン 溶 媒 中 3 0 分 加 熱 還 流 し た の ち 、 四 塩 化 ス ズ を 加 え 分 子 内 F r i e d e l - C r a f t s ア シ ル 化 を 行 い 、 テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン 3 . 1 . 2 を 何 れ の 場 合 も 高 収 率 で 得 て い る 。こ の よ う な F r i e d e l - C r a f t s 反 応 を 活 用 し た 合 成 法 が 、今 日 に 至 る ま で テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン 骨 格 合 成 に お い て 最 も 一 般 的 な 手 法 と な っ て い る 。 同 様 に 、 2 0 0 2 年 に K . W. A n d e r s o n ら が F r i e d e l - C r a f t s ア シ ル 化 を 活 用 し た 6 位 に 置 換 基 を 有 す る テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 法 に つ い て 報 告 し て い る ( Ta b l e 3 . 1 . 2 ) 。

Ta b l e 3 . 1 . 2 F r i e d e l - C r a f t s 反 応 を 活 用 し た テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 法 窒 素 原 子 上 に 芳 香 環 が 置 換 し た β - ラ ク タ ム 3 . 1 . 3 に 対 し 、 ト リ フ ル オ ロ メ タ ン ス ル ホ ン 酸 存 在 下 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 溶 媒 中 、 0 ℃ か ら 室 温 ま で 昇 温 さ せ な が ら 1 5 分 間 反 応 さ せ 、 対 応 す る テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン 3 . 1 . 4 を 高 収 率 で 得 て い る が 、6 位 に ニ ト ロ 基 が 置 換 し た 基 質 の 場 合 の み 生 成 物 が 得 ら れ て い な い ( E n t r y 5 ) 。 ま た 、 2 0 0 2 年 に G. B e a t o n ら は ケ テ ン ジ チ オ ア セ タ ー ル と N - ア リ ー ル イ ミ ン と の ア ザ - D i e l s - A l d e r 反 応 に よ り テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン を 得 て い る ( Ta b l e 3 . 1 . 3 ) 。

Ta b l e 3 . 1 . 3 ア ザ - D i e l s - A l d e r 反 応 を 活 用 し た テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 ケ テ ン ジ チ オ ア セ タ ー ル 3 . 1 . 5 と N - ア リ ー ル イ ミ ン 3 . 1 . 6 に 対 し 、ス カ ン ジ ウ ム ト リ フ ラ ー ト を 1 . 2 当 量 、ア セ ト ニ ト リ ル 溶 媒 中 、6 4 ℃ で 3 時 間 反 応 さ せ 、 ア ザ - D i e l s - A l d e r 反 応 に よ り テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 3 . 1 . 7 と し 、 こ れ に 対 し 酸 化 水 銀 及 び 四 フ ッ 化 ホ ウ 素 酸 を エ タ ノ ー ル 、 酢 酸 エ チ ル 混 合 溶 媒 中 、 室 温 で 1 3 0 分 間 反 応 さ せ る こ と で テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン 3 . 1 . 8 を 得 て い る 。 ま た 、2 0 1 1 年 に 梁 田 ら に よ っ て 2 - ア ル キ ニ ル ベ ン ズ ア ミ ド か ら テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン へ の ワ ン ポ ッ ト 合 成 が 報 告 さ れ て い る ( Ta b l e 3 . 1 . 4 ) 。

Ta b l e 3 . 1 . 4 2 - ア ル キ ニ ル ベ ン ズ ア ミ ド を 基 質 に 用 い た テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン へ の ワ ン ポ ッ ト 合 成 ア ル キ ニ ル ベ ン ズ ア ミ ド 3 . 1 . 9 に 対 し ヨ ー ド ソ ベ ン ゼ ン ジ ア セ テ ー ト 及 び 種 々 の ア ル コ ー ル を 作 用 さ せ る こ と で H o f m a n n 型 の 転 位 が 起 こ り 、 続 い て 三 フ ッ 化 ホ ウ 素 ジ エ チ ル エ ー テ ル 錯 体 存 在 下 、 種 々 の ア ル デ ヒ ド と 反 応 さ せ る こ と で [ 2 + 2 ] - 付 加 環 化 反 応 が 起 こ り α , β - 不 飽 和

ケ ト ン 中 間 体 と な り 、 最 後 に 分 子 内 1 , 4 - 付 加 反 応 に よ り テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン 3 . 1 . 1 2 を 良 好 な 収 率 で 得 て い る 。 ま た 、 2 0 1 0 年 に Y. L u ら に よ っ て チ オ ウ レ ア 触 媒 を 用 い て も 行 わ れ て い る ( Ta b l e 3 . 1 . 4 ) 。 Ta b l e 3 . 1 . 4 チ オ ウ レ ア 触 媒 を 用 い た テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 先 程 述 べ た 梁 田 ら に よ る テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 に お い て 中 間 体 と し て 用 い ら れ た α , β - 不 飽 和 ケ ト ン を 基 質 と し て 用 い 、 チ オ ウ レ ア 触 媒 3 . 1 . 1 5 を 1 0 m o l % 、 ト ル エ ン 溶 媒 中 、 0 ℃ で 5 時 間 反 応 を 行 う こ と で 高 収 率 、 高 エ ナ ン チ オ 選 択 的 に 反 応 が 進 行 し 、 そ の 後 パ ラ ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸 を 用 い て 3 位 の B o c 基 を 除 去 す る こ と で テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン 3 . 1 . 1 4 を 高 収 率 及 び 高 エ ナ ン チ オ 選 択 的 に 得 て い る 。

遷 移 金 属 触 媒 を 用 い た カ ッ プ リ ン グ 反 応 に よ る 合 成 例 も 知 ら れ て い る 。 2 0 0 7 年 に S . L . B u c h w a l d ら に よ っ て 銅 触 媒 に よ る カ ッ プ リ ン グ 反 応 を 用 い た 2 - ア リ ー ル - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 が 報 告 さ れ て い る ( Ta b l e 3 . 1 . 5 ) 。 Ta b l e 3 . 1 . 5 銅 触 媒 を 用 い た カ ッ プ リ ン グ 反 応 を 用 い た 2 - ア リ ー ル - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 α - ハ ロ フ ェ ノ ン 3 . 1 . 1 6 と ア ミ ド 3 . 1 . 1 7 に 対 し 、ヨ ウ 化 銅 を 1 0 m o l % 、 炭 酸 カ リ ウ ム を 2 . 0 当 量 、リ ガ ン ド と し て N , N ’ - ジ メ チ ル エ チ レ ン ジ ア ミ ン を 2 0 m o l % 、モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブ ス 5 Å ( M S 5 Å ) 存 在 下 、ト ル エ ン 溶 媒 中 、 1 1 0 ℃ で 2 4 時 間 反 応 さ せ る こ と で 中 間 体 3 . 1 . 1 8 と し て 単 離 し 、 更 に そ の 後 、 水 酸 化 ナ ト リ ウ ム 存 在 下 、 1 , 4 - ジ オ キ サ ン 溶 媒 中 、 1 1 0 ℃ で 1 ~ 2 時 間 反 応 さ せ る こ と で 環 化 反 応 及 び 脱 水 反 応 が 進 行 し 、

2 - ア リ ー ル - 4 - キ ノ ロ ン 3 . 1 . 1 9 を 二 段 階 で 得 て い る 。更 に こ の 2 - ア リ ー ル - 4 - キ ノ ロ ン 3 . 1 . 1 9 に 対 し 水 素 添 加 を 行 う こ と で テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン へ と 変 換 で き る も の と 考 え ら れ る 。 ま た 、 1 9 9 9 年 に 磯 部 ら は 3 位 に メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 基 、 も し く は カ ル ボ キ シ 基 が 置 換 し た 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 を 報 告 し て い る ( Ta b l e 3 . 1 . 6 ) 。 テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン 及 び 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 法 は 未 だ に 多 く の 制 限 が あ り 、 そ の 一 つ に 官 能 基 変 換 可 能 な 置 換 基 の 導 入 が 困 難 で あ る こ と が 挙 げ ら れ る 。 Ta b l e 3 . 1 . 6 3 位 に エ ス テ ル 及 び カ ル ボ キ シ ル 基 が 置 換 し た 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 ア ニ リ ン 誘 導 体 3 . 1 . 2 0 と ア ル キ ニ ル エ ス テ ル と の 反 応 に よ り 中 間 体

3 . 1 . 2 1 と し 、 更 に 塩 化 オ キ サ リ ル を 2 . 0 当 量 加 え 、 T H F 及 び ジ エ チ ル エ ー テ ル の 混 合 溶 媒 中 室 温 で 1 時 間 反 応 さ せ る こ と で 中 間 体 3 . 1 . 2 2 と し 、 最 後 に ジ フ ェ ニ ル エ ー テ ル 溶 媒 中 2 3 0 ℃ で 3 0 分 間 反 応 さ せ 一 酸 化 炭 素 を 除 去 す る こ と で 2 , 3 位 に メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 基 を 有 す る 4 - キ ノ ロ ン 3 . 1 . 2 3 を 得 て い る 。更 に こ の 2 , 3 - ジ メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル - 4 - キ ノ ロ ン 3 . 1 . 2 3 に 対 し 水 素 添 加 を 行 う こ と で テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン へ と 変 換 で き る も の と 考 え ら れ る 。 こ の よ う に 、テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン 誘 導 体 に は 様 々 な 合 成 法 が あ り 、 特 に 近 年 盛 ん に 研 究 が な さ れ て い る 。 こ の こ と か ら も 有 機 合 成 に お け る テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン 骨 格 形 成 の 重 要 性 が う か が え る 。次 節 で は ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し た α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 環 化 反 応 に よ る 2 , 2 , 3 - 三 置 換 テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 法 に つ い て 述 べ る 。

第 二 節 ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し た 2 , 2 , 3 - 三 置 換 テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 研 究 前 節 で は 従 来 の テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 法 を 紹 介 し た 。こ の 化 合 物 の 骨 格 形 成 は 天 然 物 な ど の 生 理 活 性 化 合 物 合 成 に お い て 大 変 重 要 で あ る が 、 そ の 合 成 法 に は 未 だ に 多 く の 制 限 が あ り 、 十 分 な 研 究 が な さ れ て い る と は 言 え な い 分 野 で あ る 。 そ の 一 つ に 官 能 基 変 換 可 能 な 置 換 基 の 導 入 が 困 難 で あ る こ と が 挙 げ ら れ る 。 2 , 3 位 へ の 官 能 基 変 換 可 能 な 置 換 基 の 導 入 が 困 難 と さ れ て お り 、特 に 2 , 3 二 置 換 、及 び 2 , 2 , 3 -三 置 換 テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 簡 便 な 合 成 法 は こ れ ま で に 例 が な か っ た 。 本 節 で は 第 二 章 第 二 節 で 述 べ た ア ザ - B r o o k 転 位 を 活 用 し た α - イ ミ ノ エ ス テ ル の 環 化 反 応 を 更 に 応 用 し た 初 の 2 , 2 , 3 - 三 置 換 テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 に つ い て 述 べ る 。 第 二 章 第 二 節 で 述 べ た イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 合 成 が 5 員 環 の 構 築 で あ っ た の に 対 し 、本 節 で 述 べ る テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン 合 成 は 6 員 環 の 構 築 が 必 要 と な る た め 、 求 核 剤 と し て シ リ ル ア ニ オ ン で は 無 く シ リ ル メ チ ル ア ニ オ ン 種 を 用 い 、一 炭 素 伸 長 し な け れ ば な ら な い ( S c h e m e 3 . 2 . 1 ) 。 S c h e m e 3 . 2 . 1

そ こ で ま ず 初 め に 、 ベ ン ゾ イ ル ギ 酸 エ チ ル 由 来 の o - メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル イ ミ ン に 対 し 、求 核 剤 と し て α - ト リ メ チ ル シ リ ル 酢 酸 エ チ ル と リ チ ウ ム ジ イ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ド か ら 調 製 し た リ チ ウ ム エ ノ ラ ー ト を 用 い て 反 応 を 行 っ た ( S c h e m e 3 . 2 . 2 ) 。 S c h e m e 3 . 2 . 2 2 , 2 , 3 - 三 置 換 テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 ベ ン ゾ イ ル ギ 酸 エ チ ル 由 来 の o - メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル イ ミ ン 3 . 2 . 7 に 対 し 、求 核 剤 と し て α - ト リ メ チ ル シ リ ル 酢 酸 エ チ ル と リ チ ウ ム ジ イ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ド か ら 調 製 し た リ チ ウ ム エ ノ ラ ー ト 3 . 2 . 1 0 を 用 い て 反 応 を 行 っ た 。 第 二 章 第 二 節 で 述 べ た イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 合 成 と 同 様 に 、 窒 素 原 子 上 に ト リ メ チ ル シ リ ル 基 が 置 換 し た ま ま で は T L C 上 で テ ー リ ン グ し て し ま い 単 離 が 困 難 で あ る こ と か ら 、 飽 和 フ ッ 化 カ リ ウ ム 水 溶 液 を 用 い て 反 応 を 停 止 す る と と も に 脱 シ リ ル 化 し た 。 そ の 結 果 、 9 % と 少 量 で は あ る が 、 目 的 物 で あ る テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン 3 . 2 . 8 を 得 る こ と に 成 功 し た 。 環 化 体 及 び 付 加 体 の 合 計 収 率 が 3 4 % と 低 か っ た た め 、 求 核 剤 が 十 分 に 調 製 で き て い な い の で は な い か と 考 え 、 用 い る 塩 基 の 検 討 を 行 っ た ( Ta b l e 3 . 2 . 1 ) 。

Ta b l e 3 . 2 . 1 テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン 合 成 に お け る 塩 基 の 検 討 そ の 結 果 、 L D A を 用 い た 場 合 に 最 も 収 率 よ く 環 化 体 が 得 ら れ ( E n t r y 1 ) 、カ リ ウ ム 塩 基 や ナ ト リ ウ ム 塩 基 を 用 い た 場 合 は T L C 精 製 の 際 に 全 体 的 に テ ー リ ン グ し て お り 、 単 離 で き る ス ポ ッ ト さ え な か っ た 。 依 然 と し て 反 応 の 最 初 の 段 階 で あ る 求 核 付 加 自 体 が う ま く 進 行 し て い な か っ た の で 、 次 に よ り 求 電 子 性 の 高 い 基 質 で あ る イ ミ ノ マ ロ ン 酸 ジ エ チ ル 3 . 2 . 11 を 基 質 に 用 い て 、 反 応 条 件 の 最 適 化 を 行 っ た ( Ta b l e 3 . 2 . 2 ) 。

Ta b l e 3 . 2 . 2 テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 に お け る 反 応 条 件 の 最 適 化 イ ミ ノ マ ロ ン 酸 ジ エ チ ル 3 . 2 . 11 に 対 し 、 Ta b l e 3 . 2 . 1 の 最 適 条 件 を 用 い て 反 応 を 行 っ た と こ ろ 、 目 的 物 で あ る テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン 3 . 2 . 1 2 及 び イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 3 . 2 . 1 3 が 合 計 収 率 2 0 % で 得 ら れ た ( E n t r y 1 ) 。 そ こ で 次 に 、 前 章 の イ ン ド リ ン - 3 - オ ン 合 成 に お い て 効 果 的 な 溶 媒 で あ っ た プ ロ ピ オ ニ ト リ ル を 共 溶 媒 と し て 用 い た と こ ろ 収 率 が 3 0 % に 向 上 し た ( E n t r y 2 ) 。 次 に 求 核 剤 の 当 量 を 1 . 1 当 量 に 減 ら し 、 塩 基 の 当 量 を 1 . 5 当 量 に 減 ら し て 検 討 を 行 っ た と こ ろ 、 収 率 は 2 6 % と や や 低 下 す る 結 果 と な っ た が 、 最 も 選 択 的 に イ ン ド リ ン 生 成 物 3 . 2 . 1 3 が 得 ら れ た ( E n t r y 3 ) 。 次 に 、 生 成 物 の カ ル ボ ニ ル 基 の α 位 の プ ロ ト ン の 引 き 抜 き が 起 こ る こ と を 考 慮 し て 、 塩 基 を 2 . 0 当 量 用 い 、 求 核 剤 は 大 過 剰 に は 必 要 な い も の と 考 え 1 . 5 当 量 用 い て 反 応 の 濃 度 の 検 討 を 行 っ た ( E n t r i e s 4 ~ 6 ) 。 そ の 結 果 、 濃 度 が 0 . 0 2 5 M の 場 合 に 4 0 % と 最 も 収 率 よ く 環 化 体 が 得 ら れ 、最 も 選 択 的 に テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン 3 . 2 . 1 2 が 得 ら れ た 。 ( E n t r y 5 ) 。

反 応 条 件 の 最 適 化 が 完 了 し た の で 、 次 に 溶 媒 検 討 を 行 っ た ( Ta b l e 3 . 2 . 3 ) 。 Ta b l e 3 . 2 . 3 テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 に お け る 溶 媒 検 討 そ の 結 果 、 D M E と プ ロ ピ オ ニ ト リ ル を 1 対 3 の 比 で 用 い 、 濃 度 を 0 . 0 2 5 M と し た 場 合 に 収 率 7 7 % 、 生 成 物 の 選 択 性 も 最 も 良 く テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン 3 . 2 . 1 2 が 得 ら れ る こ と を 見 出 し た ( E n t r y 11 )

こ の 反 応 の 反 応 機 構 は 次 の よ う に 考 え ら れ る ( S c h e m e 3 . 2 . 2 ) 。 S c h e m e 3 . 2 . 2 テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 反 応 機 構 ま ず 初 め に 、 イ ミ ン 3 . 2 . 11 に 対 す る リ チ ウ ム エ ノ ラ ー ト の 求 核 付 加 反 応 が イ ミ ノ 炭 素 上 で 進 行 し 、 中 間 体 と し て リ チ ウ ム ア ミ ド 3 . 2 . 1 4 が 得 ら れ る 。 こ の リ チ ウ ム ア ミ ド か ら ト リ メ チ ル シ リ ル 基 が 四 員 環 遷 移 状 態 3 . 2 . 1 5 を 経 由 し て 窒 素 原 子 上 に 転 位 し リ チ ウ ム エ ノ ラ ー ト 3 . 2 . 1 6 を 与 え 、 分 子 内 の メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 基 へ と 求 核 攻 撃 す る こ と で 環 化 反 応 が 進 行 し 、 最 後 に 飽 和 フ ッ 化 カ リ ウ ム 水 溶 液 で 脱 シ リ ル 化 す る こ と で テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン 3 . 2 . 1 2 が 得 ら れ る 。ま た 、リ チ ウ ム エ ノ

ラ ー ト 3 . 2 . 1 6 か ら ケ ト ン 分 解 機 構 に よ る エ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 基 の 転 位 が 起 こ る こ と で 異 な る リ チ ウ ム エ ノ ラ ー ト 3 . 2 . 1 8 と な り 、 分 子 内 の メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 基 へ と 求 核 攻 撃 す る こ と で 環 化 反 応 が 進 行 し 、 最 後 に 飽 和 フ ッ 化 カ リ ウ ム 水 溶 液 で 脱 シ リ ル 化 す る こ と で イ ン ド リ ン 3 -オ ン 3 . 2 . 1 3 が 得 ら れ る も の と 考 え ら れ る 。 こ の よ う に 、α - イ ミ ノ エ ス テ ル か ら 簡 便 に 含 窒 素 ヘ テ ロ 環 化 合 物 で あ る テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン 誘 導 体 を 良 好 な 収 率 で 合 成 で き る こ と を 見 出 し た 。 こ の 手 法 は 2 , 2 , 3 - 三 置 換 テ ト ラ ヒ ド ロ - 4 - キ ノ ロ ン の 合 成 を 可 能 に す る も の で あ り 、 同 時 に 官 能 基 変 換 可 能 な 置 換 基 の 導 入 に も 成 功 し て い る こ と か ら 、 今 後 の 更 な る 研 究 に よ り 天 然 物 を 含 む 生 理 活 性 化 合 物 等 の 合 成 へ と 応 用 で き る も の と 考 え ら れ る 。