関節リウマチのリハビリテーション

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関節リウマチのリハビリテーション 323 はじめに 近年，生物学的製剤治療の普及により，関節リウマチ（以下， RA）は治療困難な疾患から，寛解可能な疾患となった。以前は，鎮痛剤などで痛みを軽減し短期的な症状改善を目的とするケア（care）が中心であったが，現在は，関節変形・破壊を防止し長期的な進行を抑制するキュア（cure）に変貌してきている。早期からの生物学的製剤使用による寛解導入に際しても，関節保護指導，治療費軽減のための社会資源活用など，リハビリテーションチームアプローチが必要な疾患であることには変わりがない。特徴となる RA の関節症状は，①おもに運動時痛を症状とする変形性関節症とは異なり，安静時にも痛みを伴う関節痛，② 肩，肘，手関節，膝，足関節などの拘縮，③肩，肘，手指，股，膝，足部にみられる変形，③手関節や足部の骨線維性強直，④ 第 1 ･ 2 頸椎亜脱臼による頸椎脊髄症などである。そのため，日常生活動作（ADL）が低下し，生活の質（以下，QOL）の低下が必発となる。 早期診断への取り組み RA の治療は QOL の維持・向上を目的に，①薬物療法・物理療法などによる疼痛の除去，②薬物療法・生活指導などによる関節破壊の抑制，③必要に応じた整形外科手術などによる関節機能の再建，④社会資源や福祉サービスによる生活環境の改善など，治療の全過程で，ケア・リハビリ・患者支援を基本としてきた。最近の研究から，関節破壊は発症後 10 年以上経過すると急激に悪化すると従来は考えられてきたが，実際には数年以内の早い時期に関節破壊が進行することがわかってきている1）。 1．RA 診断基準の変化早期に RA を診断するために，1978 年のアメリカリウマチ協会の診断基準は使われなくなり，かわって ACR/EULAR 関節リウマチ分類基準2）（図 1）が広く使われるようになっている。 2．早期診断検査の進歩 1）抗 CCP 抗体（ACPA） RA を確定診断する血液検査はない。リウマチ因子（以下， RF）も発症早期には 6 割の陽性率。他の疾患でも健常者でも陽性になることがある。そこで，現在，抗 CCP 抗体（ACPA：抗シトルリン化ペプチド抗体）が注目されている。抗 CCP 抗体は RF に比べて，発症早期から陽性率が高く，他の疾患で理学療法学第 42 巻第 4 号 323 ∼ 326 頁（2015 年）

関節リウマチのリハビリテーション

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─最近の変化から─

前田眞治

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大会テーマ

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Rehabilitation for Rheumatoid Arthritis: Recent Advancement ＊＊

国際医療福祉大学大学院リハビリテーション学領域（〒 324‒8501 栃木県大田原市北金丸 2600‒1）

Masaharu Maeda, MD: International University of Health & Welfare, Dept. of Rehabilitation

キーワード：関節リウマチ，発症メカニズム，生物学的製剤

図 1 ACR/EULAR 関節リウマチ分類基準

Japanese Physical Therapy Association

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理学療法学第 42 巻第 4 号 324 の陽性率が低い特徴があるが，抗 CCP 抗体も 100％ではない。しかし，健常者で抗 CCP 抗体陽性者の 30％が RA に，加えて RF 陽性だとさらに RA になる確率が高くなる。 2）関節 MRI，関節超音波検査医師の触診で，熱感，腫脹，疼痛，発赤などの炎症所見を呈している関節はわかりやすいが，初期の関節病巣を早期診断できるものに，関節 MRI と関節超音波検査がある。これらは触診などでわかりづらい早期の小病巣などを検出するのにすぐれている。 3）診断後の治療診断が確定したら，直ちに治療を開始する。確定しない場合でも，12 週間以上続く多発性関節炎は，高齢者や他の合併症がない限り，治療を開始する。確定診断後早期に可能な限り強力な治療を行ったものほど関節破壊が少なく経過がよい。現代の医学では破壊された関節を薬物で修復することは困難なので，時期を逃さないようにしたい。 RA の発生要因（最近の進歩から） 1．遺伝子系と RA RA は自己免疫応答による慢性炎症性病態が複数の関節に生じて，進行性の破壊性関節炎にいたる病態である。RA は遺伝要因と環境要因が複雑に関係し合い発症すると考えられている。 RA を含めた自己免疫疾患の発症には，遺伝的背景があることが古くから報告されている。たとえば，疾患の多発家系が存在し，一卵性双生児における発症の一致率が二卵性双生児に比べて高く，特定の標識遺伝子陽性者の頻度が健康対照群と比較して患者集団で増加している。 RA の最大の遺伝要因は HLA-DR 遺伝子で遺伝要因の 10 ∼ 30％を説明できるとされている。さらに近年ゲノムワイド関連解析（GWAS）の手法が確立され，疾患関連遺伝子の報告が増加している。我が国からは蛋白のシトルリン化酵素である PADI4 や B 細胞受容体からのシグナルを負に制御する FCRL3 などの遺伝子多型を数多く報告している3）が，疾患関連遺伝子多型の民族差と疾患発症に関しては論議が必要である。 2．シトルリンと RA このシトルリン（Citrulline）はアミノ酸の一種で，尿素回路を構成する化合物のひとつである。1930 年に日本でスイカの中から発見され，そのラテン語 citrullus に因んで名づけられた。動物，特に哺乳類で広く存在している。 1998 年オランダの研究グループが多くの RA 患者の血清中に存在するケラチンやフィラグリンに対する自己抗体がシトルリン化されたペプチドと反応することを明らかにし，タンパク質をシトルリン化する酵素 Peptidylarginine deiminase（以下， PAD）の関連が注目された。 2003 年に理化学研究所のグループが大規模ケースコントロール関連解析で，RA の発症と PADI4 遺伝子の一塩基多型の間に強い相関があることが示され，PADI4 が RA の発症に深くかかわることを明らかにした3）。したがって，タンパク質のシトルリン化を抑制すれば，このような免疫異常を防ぐことができるため，PADI4 の活性阻害剤は RA の根本的な治療薬になるものと期待される（図 2）。 3．環境要因と RA RA の環境要因は，性ホルモンや喫煙，感染などが挙げられているが，最近で喫煙がもっとも注目されている。特に喫煙は HLA-DR 遺伝子の疾患感受性多型である shared epitope（以下， SE）陽性の個人での発症リスクを上げる。一方，RA でもっとも特異性の高い自己抗体である抗 CCP 抗体（ACPA）は，SE 陽性患者で陽性率が明らかに高い。これらの関係をつなげる仮説として，喫煙がシトルリン化された自己抗原に対する免疫応答を誘導し，それが慢性の関節炎に至るという考え方が提唱されている。 1）喫煙と RA 喫煙すると PADI4 を活性化し，本来，刺激を受けることのない気道中のタンパク質がシトルリン化し，抗原となる。そして，HLA-DRB1SE 遺伝子をもっている人に抗 CCP 抗体がつくられる。そこに，感染や機械的ストレスなどの刺激が加わり，シトルリン化されたタンパク質との免疫反応が関節内で生じ RA が発症する。喫煙は SE を有する個人での RA 発症要因である。特に男性 RA は高 RF・高抗 CCP 抗体であることが認められる。 2）感染症と RA 何の感染症か不明な点は多いが，感染症を合併すると発症しやすいといわれている。なかでも，歯周菌（P.gingivalis）は唯一シトルリン化酵素をもち，PADI4 をもっている。そこで，歯周菌があると，歯や肺で抗 CCP 抗体が陽性化し RA が発症することも知られている。また，腸内細菌によって T 細胞のバランス失調が生じ T-reg 図 2 RA 発症要因としてのシトルリン 「自己タンパク」は正常でアルギニンをもっているが，これに PAD とカルシウムが反応することでシトルリン化したタンパクをもつ「非自己タンパク」となる．そこで非自己であるタンパクに自己抗体がつくられる．この自己抗体が関節に行き RA を発症させる．

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関節リウマチのリハビリテーション 325 （制御性 T 細胞）が減り，抑制が生じて RA を発症させる。しかしこれは，マウスではわかっていても人では未確認である。 T 細胞は炎症やリンパ球減少があると病態性 T 細胞に変化し特異性が変わり RA の発症に関与する。しかし，抗 CCP 抗体が存在するだけでは RA は発症しない。遺伝子の要因に加え，細菌やウイルス感染，機械的ストレスが影響して，シトルリン化したタンパク質と抗 CCP 抗体との間で免疫反応がおこることで，RA が発症すると考えられている4）。 3）妊娠中と RA 妊娠中はエストロゲン優位にホルモンが分泌される。エストロゲンは免疫システムに刺激的に働き，制御性 T 細胞（T-reg）を抑制し，ヘルパー T 細胞を促進する。そのために妊娠中は RA の症状が軽減することがある。しかし妊娠中症状が軽度化しない RA もいる。この理由のひとつとして，夫婦で HLA 不一致だと T 細胞の活性化を阻止する抗体を産生する可能性があり，HLA が一致する夫婦では軽度化しないといわれている。このように RA はエストロゲンの影響を受けることが知られている。 薬物療法の進歩 1．基本的な RA の薬物療法 RA では①抗炎症・鎮痛を目的とした非ステロイド性消炎鎮痛剤（NSAID：nonsteroidal anti-inﬂ ammatory drug）， ② 抗炎症と免疫抑制を目的としたステロイド剤，③主として免疫抑制を目的とする抗リウマチ薬（疾患修飾性抗リウマチ薬以下， DMARD：disease-modifying antirheumatic drug。生物学的製剤を含む）の 3 種類の薬物がおもに使われている。これらのうちステロイド剤の一部と DMARD の一部に骨破壊抑制が認められている。 DMARD のメソトレキセート（以下，MTX）は現在 RA の基本薬として用いられている。MTX 単独だと確かに骨の破壊が進行する人が多いが，中には，生物学的製剤を併用した人と同様に進行が食い止められた人もいる5）。MTX 単独で骨破壊を抑制している患者の特徴は，①開始時の CRP が 0.6 未満，② 1 年間の平均の CRP が 0.5 未満，③ 1 年間の平均の血沈が 14.7 未満，④ 1 年間の平均の腫れている関節の数が 4 未満であった。しかし，単独よりも生物学的製剤と併用するのが効果的で，生物学的製剤と併用して使うことも多い。 2．生物学的製剤 1）抗 TNF-α 薬リンパ球が産生するサイトカインという蛋白の一種で，炎症を引き起こす他のサイトカインをつくる指令をだし，RA の中心的な役割を担っている TNF-α は，炎症に重要な役割をもっている。 TNF-α は，①破骨細胞の活動亢進から骨吸収を促し骨びらんを形成，②滑膜細胞に働き疼痛・腫脹など関節の炎症を引き起こし，③軟骨細胞に働き軟骨破壊から関節裂隙の狭小化をきたすなど RA に特徴的な変化をもたらす。RA 患者の滑液中 TNF-α は変形性関節症が 2 pg/ml に対し RA 患者は 60 pg/ml と，過剰に産生されている6）。これらの薬剤には，インフリキシマブ（レミケード®），エタネルセプト（エンブレル®），アダリムマブ（ヒュミラ®），ギリムマブ（シンポニー®），セルトリズマブペゴル（シムジア®）の 5 種類が現在使用できる。 2）T 細胞に働くものシトルリン化されたタンパク質が自己抗原となり抗原提示細胞に働くと，抗原提示細胞はリンパ球の T 細胞にそのシグナルを伝え，T 細胞は TNF-α や IL-6（インターロイキン 6）などのサイトカインを誘導し炎症を活性化する。この T 細胞に情報を送るシグナルを妨害するアバタセプト（オレンシア®）がある。 3）IL-6 に働くもの IL-6 を抑制するものとして，トシリズマブ（アクテムラ®）がある。我が国では，現在これらの薬剤を使うことができ，RA の活動疾患活動性を強力に抑え，骨破壊を抑制できるようになり，以前は緩徐進行性であった疾患が寛解導入可能な疾患に様変わりする時代に大きく変化してきている。 3．現代のリウマチ治療生物学的製剤や免疫抑制剤などの進歩により現代の RA 治療は，強力に薬物治療を行うことで，いわゆる「パラダイム・シフト」がおきて，新たに発症した RA は，適切な治療をすれば，寛解導入して関節破壊を抑制することが可能になってきた。また，すでに関節破壊が進行した RA 患者でも，手術による機能再建や装具の活用と合わせて，新薬の利点を享受できるが，進行後の RA での使用は合併症も多く，適切なリハやケアが必要である。ここで寛解とは，病気による症状がほぼ消失して，臨床的に活発な増悪進行のない状態であり，①炎症と自他覚症状が改善した臨床的寛解，②関節破壊が停止した構造的寛解，③身体機能が維持された機能的寛解がある。RA の完全寛解は，臨床的・構造的・機能的寛解すべてが満たされた状態を治療目標としている。さらに生物学的製剤や抗リウマチ薬を中止しても寛解が維持できるバイオフリー / ドラッグフリー寛解もめざせるようになりつつある。このような治療戦略の中では，発症早期から関節破壊進行抑制すると，関節破壊は防止ないし著明な遅延が期待できる。また，進行例でも治療を的確に行えば関節破壊は停止ないし著明な遅延が得られる。現在，発症のできるだけ早期に強力な抗リウマチ治療を導入するか否かが，患者の障害像に大きな影響を及ぼしている（図 3）。これらの結論として，HAQ（MHAQ）で異常が少なく，なるべく発症後早期の，骨びらんのないときに治療を開始することが望まれる。 4．生物学的製剤で生じた新たな問題このような強力な治療が行われるようになり，新たな問題として，以下のようなものがでてきている。 ①強力な免疫抑制を行っているので易感染性への不安がある。 ② 薬物療法に対する過度の期待がある。炎症が鎮静化するために破壊がすでに存在している荷重関節は，物理的な動きによ

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理学療法学第 42 巻第 4 号 326 り OA 変化で破壊が進んでしまう可能性がある。また，手術をむやみに避ける気持ちと過度の期待があり，適切な時期を逸してしまう可能性もある。 ③ 生物学的製剤の使用で症状が非常に軽減するので，患者の活動性が著明に向上し，使い過ぎる傾向がある。その結果，関節破壊が進行するオーバーユースや疲労骨折などが生じてきている。 ④ 生物学的製剤は保険を使っても年間 60 万円以上の費用がかかり，患者の経済力で治療が受けられ寛解が得られる患者とそうでない患者に分かれる。発症早期は身体障害もないため，患者の経済力で受けられる治療に差ができる。また，発症早期から治療を受けほとんど身体障害もない新規発病患者と，すでに発症し身体障害が残るリウマチ患者の 2 極化が生じる。 リハビリテーション リハビリテーション（以下，リハ）の観点からみた RA は，医学的（薬，手術，機能訓練，補装具など），社会的（社会参加など），経済的（障害年金，身障手帳など），役立つものはなんでも活用して，RA 患者が人間にふさわしい，望ましい状態にすることで QOL 向上を目的としている。しかし近年，運動療法などの RA 患者のリハは，関節破壊の減少などを反映し，リハを行う比率が徐々に少なくなってきており望ましい姿になりつつある（図 4）。 RA の治療の変革に伴いリハに期待されるものは，①使い過ぎに対する生活指導や補装具による関節保護，②オーバーユースに対する関節保護，③早期からの運動療法による拘縮・筋力低下予防，④予防接種，手洗い，うがい，マスクによる感染症防止，⑤高齢者に対応できる住宅環境調整，⑥自動車などの活用による移動手段調整など，治療の進歩に合わせたリハの変革である。以上より RA のリハは生物学的製剤などの積極的な薬物療法に加え，病期に合わせたリハとケアを行うことが，高い QOL の達成に必要である。具体的には，歩行・座位・立位練習などは PT（理学療法士）が，上肢・手・ADL 練習などは OT（作業療法士）が，治療費軽減のための社会資源活用や在宅サービス・介護保険などは SW（ソーシャルワーカー）など，なんでも利用しチーム医療を展開して対応すべきである。 文献

1） Fuchs HA, Kaye JJ, et al.: Evidence of significant radiographic damage in rheumatoid arthritis within the ﬁ rst 2 years of disease. J Rheumatol. 1989; 16(5): 585‒591.

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