114 痛風と核酸代謝第 39 巻第 2 号 ( 平成 27 年 ) 最近の研究では高尿酸血症自体で炎症反応が生じ, 血管内皮細胞あるいは血管平滑筋が障害を受けるという. 実際高尿酸血症では腎糸球体の輸入細動脈の肥厚が観察されレニン分泌が亢進しているとされる. このようにレニン - アンジオテンシン

内田　俊也 はじめに 　CKD に無症候性の高尿酸血症を合併する割合 は極めて多い．高尿酸血症が原因でCKDの発症・ 進展に関与している可能性も指摘されており，両 者は悪循環を形成すると思われる．もしそうであ るならば腎機能低下を伴う無症候性の高尿酸血症 に対する積極的な介入が CKD の発症と進展を阻 止する可能性が考えられるが，いまだそのエビデ ンスは十分とは言えない．治療は生活習慣や食生 活の改善から開始し，不十分な場合は薬物治療を 行う．尿酸排泄促進薬と尿酸産生阻害薬は病態に 応じて適切に使い分けるのがよいが，併用療法も 考慮する．CKD 進行防止のための目標値は確立 していないが，今のところは血清尿酸 6.5 mg/dL 未満におきたい．より低値の方がいいか否かは不 明であり，現在進行している前向きの比較対照介 入試験の結果が待たれる． １．高尿酸血症・痛風による腎障害の病態 　高尿酸血症が腎に及ぼす影響としては，従来か ら痛風とのかかわりで論じられてきたが，最近は 痛風を伴わない無症候性の高尿酸血症による腎障 害が注目されている．痛風腎は痛風に合併して生 じる腎障害と定義されてきた．すなわち痛風関節 炎を呈する患者が長期にわたって痛風を罹患した 結果生じる腎障害のことである．痛風の原因とさ れる尿酸結晶は特有の針状結晶であり血清尿酸値 が6.8 mg/dl以上で析出するとされる．したがって， 痛風腎ではこの尿酸結晶が腎の尿細管腔や間質に 析出あるいは沈着するために発症すると考えられ てきた．その結果腎機能が低下し，最終的に末期 腎不全に至るというものである． 　2013 年末の日本透析医学会の透析患者数の統 計によると現在の透析患者数31万4千人のうちで 痛風腎によるものは 1,128 名（0.4％）とされ，1 年 間の新規導入患者では 3万8千人のうちわずか87 名（0.2％）とされている（文献 1）．しかし痛風腎 のみで末期腎不全になるというよりは，多くの患 者で同時にメタボリック症候群を合併しており， 糖尿病，高血圧，脂質異常症などによる腎不全進 行も密接に関係している可能性がある．したがっ て透析導入時の原因疾患としては痛風腎以外の疾 患になっているものと思われる．痛風の患者数自 体は現在でも 90 万人と試算されており，痛風腎 あるいは高尿酸血症を原因とした腎障害の可能性 を過小評価してはいけないと思われる．

CKD と高尿酸血症：病態と治療

との考えを示した（文献 4）．消化管からの尿酸 排泄は3割を占め，決して少なくはないが，これ まであまり注目されてこなかった． 　われわれは腎不全での高尿酸血症の代償機序と して糞中への尿酸排泄が亢進するのではないか， それは腸管の ABCG2輸送体の発現亢進を介して されるのではないかと考えた．5/6 腎摘ラットを 用いて調べたところ，血清尿酸が正常ラットと同 等である状況でも尿中尿酸排泄は半分以下に低下 していた．そして腸管の，なかでも回腸において ABCG2輸送体のmRNA発現が上昇していること を見出した（文献 5）．この結果から，腎機能低 下の比較的早期から尿中尿酸排泄は低下し，血清 尿酸が上昇するとともに糞中への尿酸排泄が増加 するのではないかと思われる．結果として中等度 の腎機能低下でも血清尿酸は大きく上昇せずに済 んでいる可能性が考えられる．今後は，さまざま 病態における消化管での尿酸輸送についての研究 が進展することが予想される．さらには ABCG2 を標的とした創薬が期待される． ３．高尿酸血症に対する薬物療法 　食事療法，生活指導を行っても血清尿酸値の下 降が十分でない場合は，薬物療法を必要とし，大 きく 2 種類の薬物がある．1 つはキサンチンオキ シダーゼ阻害薬である尿酸産生抑制薬である．古 　最近の研究では高尿酸血症自体で炎症反応が生 じ，血管内皮細胞あるいは血管平滑筋が障害を受 けるという．実際高尿酸血症では腎糸球体の輸入 細動脈の肥厚が観察されレニン分泌が亢進してい るとされる．このようにレニン - アンジオテンシ ン系，酸化ストレス，COX2活性化，さらには自 然免疫との関係でインフラマゾームなどが積極的 に研究されている． ２．高尿酸血症の病態分類 　痛風・核酸代謝学会の定める高尿酸血症の病態 は2大別されてきた（文献3）．すなわち産生過剰 型は主な尿酸排泄経路である尿中への排泄が多 く，腎での尿酸クリアランスが高値のものであり， もう一つは尿酸排泄低下型と呼ばれる尿酸産生自 体は多くないが，腎からの尿酸クリアランスが低 値のものである．ところが最近になり第3のタイ プが存在することが報告された．すなわち尿酸産 生は増加していないが腸管からの尿酸排泄が低下 しているために腎からの排泄が増加して一見産生 過剰に見えるもので，Ichidaらは腎過剰負荷型と 命名している．そして実際 ABCG2遺伝子変異が 認められ，これが痛風の原因になっているという ものである．したがって尿酸産生過剰型は，純粋 に尿酸産生が増加しているタイプと，消化管から の尿酸の分泌が障害されているタイプに分かれる 図 2．5/6腎摘ラット2か月目の腸管上皮細胞の ABCG2 mRNA 発現変化（文献 5）　

腎不全進行の予測因子であることが報告された （文献7）．Isekiらの沖縄での疫学調査では女性で 血清尿酸値 6 mg/dl以上では有意に末期腎不全の 発生率が高いことが示された（文献 8）．最近に なって欧米のコホート研究からも尿酸の関連性が 報告された．一つは米国の Weiner らの報告で， 彼らは 2 つの地域住民コホート 13,338 人を用い， 血清クレアチニンが男 1.4 mg/dl以上，女1.2 mg/ dl以上でかつ観察期間中0.4 mg/dl以上上昇したも のを“腎臓病発症”と定義して解析した（文献9）． 平均 8.5±0.9 年の観察で，血清尿酸 1 mg/dl の上 昇あたり，腎臓病発症のリスクが 7％増加したと 報告した．またこのときの血清尿酸 1 mg/dlの上 昇は収縮期血圧 10 mmHg 上昇のリスクと同等で あったという．もう一つは欧州からで，Obermayr らが，健康成人 21,475人を用い観察期間7年の結 果，新規に推算 GFR ＜ 60 となった症例を“腎臓 病発症”と定義したところ，血清尿酸 7.0 mg/dl 未満のリスクを1としたときに尿酸7.1 ～ 8.9 mg/ dlの相対リスクは1.74倍，9.0 mg/dl以上では3.12 倍であったという（文献10）． 　しかしながら，観察研究はさまざまな交絡因子 が文字通り絡み合っており，コホートによっては 否定的な報告も少なくない．最近の Kuriyama ら の報告によると大規模な健診患者コホートにおい てエントリー時の尿酸が高いほど新規 CKD 発症 の割合が多いもののCox比例ハザード法を用いて 推算 GFR で調整すると有意差はなく，新規高血 圧の発症については有意差が認められたという （文献 11）．われわれの後向き CKD コホートにお いてもエントリー時の血清尿酸は末期腎不全の予 後を推測しないという結果であった．予後因子と して採択されたのは，もともとの推算 GFR，尿 蛋白，血清アルブミン（保護因子），血清リン， 男性の5項目であり，血清尿酸はこれらの因子よ りはインパクトとして弱いと考えられる（文献 12）．興味あることに推算GFRが年間25%低下す るグループとの相関を調べたところ全く同じ５項 目が独立して有意であった（文献 13）．もちいる コホートによって異なる結果があらわれる理由と くはアロプリノールであり，最近は新規のフェブ キソスタットとトピロキソスタットが使われてい る．とくに高尿酸血症のタイプが尿酸産生亢進型 であればまずは本薬を投与して尿中尿酸排泄量を 500 mg/ 日未満あるいは随時尿の尿酸クレアチニ ン比で 0.5 未満にもっていく．尿路結石を有する 患者では尿中尿酸排泄量が多くなくとも本薬が第 一選択薬である．ただし腎機能低下例にアロプリ ノールを使用する場合には，クレアチニンクリア ランスに応じてアロプリノール投与量を制限する 必要がある．副作用としては，骨髄抑制による白 血球減少，血小板減少，貧血，Steven-Johnson症 候群，そして急性間質性腎炎などが代表的なもの である．あらたな尿酸産生抑制薬であるフェブキ ソスタットとトピロキソスタットは CKD に対し ても副作用が少なく使用しやすいとされている （文献 6）．ただ上市されてからの使用経験が短い ため，慎重な観察が必要である． 　もう一つの薬剤は尿酸排泄促進薬であるベンズ ブロマロンである．尿酸排泄低下例に用いられる． 高尿酸血症のタイプ分けは血清と随時尿で判断す ることが可能である．すなわち随時尿の尿酸濃度 とクレアチニン濃度の2項目を測定し，グラムク レアチニンあたりの尿酸排泄量を計算することで ある．その数値が0.5 g/g以上であれば尿酸産生過 剰型，0.5 g/g以下であれば尿酸排泄低下型と評価 できる． ４．無症候性高尿酸血症は治療すべきか？ 　腎機能が低下するとともに，血清尿酸値が上昇 してくる．この理由は糸球体からの尿酸の濾過が 減少するためと考えられており，腎不全に伴う必 然的な現象として捉えられている．しかしながら この高尿酸血症をどのように対応するかについて のコンセンサスはいまだ得られていない． 　ところで高尿酸血症は腎不全進行の危険因子で あろうか？腎不全が進むと高尿酸血症が生じるた め，腎機能障害の単なる指標との捉え方が長い間 支配されてきた．しかし近年になり代表的な腎炎 であるIgA腎症の診断時に高尿酸血症がある群は

比し，有意に推算 GFR の変化量が少なかったと いう（文献 16）．心血管系イベントの発生はアロ プリノール群で有意に低かったが，腎不全のイベ ント発生には有意差がつかなかった．興味深いこ とにその臨床試験はさらに5年間フォローされて いて，今年になり7年間の追跡調査の結果が発表 された．有意な腎イベントの発生抑制が認められ， アロプリノール投与によりハザード比は半分以下 になったという（文献17）． 　対照群の平均尿酸 7.2 mg/dLに対して介入群は 6.5 mg/dLであり，わずか0.7 mg/dLの差がハザー ド比を半分以下に抑えている．これに関して同論 文を掲載したAJKDのEditorialでは，尿酸結晶の 閾値である 6.8 mg/dLより下回ることが重要でな いか，低ければ低いほどよいというわけではない のではないかという興味深い考察をしている（文 献18）． 　新規のフェブキソスタットを用いた少数例で短 期間の二重盲検無作為比較試験の結果が報告され た（文献19）．薬剤介入により推算GFRは温存さ して，どのような集団を用いているか，健康集団 なのか CKDなのか，CKDでもどの程度のステー ジなのか，尿蛋白は多いのか少ないのかなどさま ざまな要因が考えられる．血清尿酸は CKD の経 過とともに上昇するのが一般的なのでエントリー の値だけでは誤った結果に陥る可能性があり，そ の点継時的な繰り返し測定デザインを用いて解析 すべきと思われるが，そのような報告はなされて いない．われわれは全経過ではないがエントリー 後2年間の血清尿酸の時間平均値を用いて検討し たところ，末期腎不全の独立した予後因子として は認められなかったが，最近注目されている2年 間で推算 GFR が 30％低下するというアウトカム に対しては有意との結果が得られた（文献 12）． 今後は時間依存性共変量の視点からの解析が必要 と思われる． ５．CKDに合併する高尿酸血症に対する介入試験 　このように疫学コホート研究において，観察当 初の尿酸値が将来の血清クレアチニン上昇あるい は推算 GFR 下降に関連したとの報告がなされ ているが，腎機能のごく軽度の障害が血清尿 酸値の上昇として表れていたという解釈も可 能であり，このようなchicken and egg problem では介入試験の重要性が強調されるところで ある（文献14）． 　しかし，CKD に合併する高尿酸血症に対す る介入研究はいまだ少なく，いずれもサンプ ル数が多くない．そのためコンセンサスを確 立するまでのエビデンスになっていないのが 現実である．ほとんどがアロプリノールを用 いたものである．まず，CKD に合併する無症 候性高尿酸血症に対してアロプリノールを 12 か月投与した介入試験が報告された．血清ク レアチニンの 1.4倍または末期腎不全をエンド ポイントとして，アロプリノール投与群はプ ラセボ群より有意に腎障害進行を抑えたとい う（文献15）．最近の研究では，平均推算GFR がおよそ 40 の患者 113 人を用いた臨床試験で は，アロプリノール投与群ではプラセボ群に 図 3．アロプリノール治療による腎アウトカムの抑制_{（文献 17から改変）}

の例で高尿酸血症が改善することを確認した（図 4a，文献 21）．そして恒常状態では尿中への尿酸 排泄量は決して増加していないことを見出した （図 4b）．さらに現在は，前向き無作為介入試験 （URATE study; UMIN000001575）を多施設で実施

中である． 　新しい尿酸産生阻害薬は腎不全でも副作用が少 なく使いやすいとされ，従来のように高尿酸血症 のタイプ分けが必要なくなったのではないかとの 声も聞く．確かに1種類の薬剤で治療できれば単 純でよいという側面もあるが，上市されてからの 年月も浅く，副作用や投与方法についてはまだ十 分に確立していない．CKD の高尿酸血症が尿中 への尿酸排泄低下型であることから，やはり尿酸 排泄亢進薬の立ち位置はいまだ健在と考える．し かもベンズブロマロンの尿酸低下効果は強い．両 薬剤の長所を考えた併用療法が今後も検討される と思われる．筆者が実地診療において行っている れ，10%低下した患者数が有意に少なかったとい う結果であった．現在本邦ではより多数で，より 長期のフェブキソスタットを用いた前向き無作為 二重盲検臨床試験が遂行中でありその結果が注目 される（文献20）． 　一方，尿酸排泄促進薬は，URAT1 輸送体を阻 害することによって近位尿細管の尿酸再吸収を抑 制し，尿酸利尿をおこすものである．腎機能低下 時には尿酸排泄促進薬は腎障害を悪化させる，あ るいは尿路結石症を増やすとのイメージがあり敬 遠されてきた．しかしながら腎不全時の高尿酸血 症の病態は腎からの排泄低下が主体であるため， 本来ならば排泄促進薬が望ましいと思われるが， その点からの検討はほとんどなされてなかった． そこでわれわれは，尿酸排泄促進薬ベンズブロマ ロンの持つ強力な尿酸排泄効果に注目し，慢性腎 不全時の尿酸降下薬としての有用性について検討 し，CKDステージ4以降の高度腎不全のほとんど 図 4a．ベンズブロマロンによる血清尿酸値低下作用 図 4b．ベンズブロマロンによる尿酸降下療法時の尿中尿酸／ 尿中クレアチニン比の変化 　　　　　　　　

などさらなる検討が必要である． 著者の COI 開示 　本論内容に関連して特に申告なし 参考文献 1 ．図説　わが国の慢性透析療法の現況 2013 年 12月31日現在．日本透析医学会編2014 2 ．内田俊也．痛風腎．槇野博史，腎疾患・透析 最新の治療2011-2013，南江堂 3 ．高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第2版 日本痛風・核酸代謝学会編 2010，メディカ ルレビュー社

4 ．Ichida K, et al. Decreased extra-renal urate excretion is a common cause of hyperuricemia. Nat Commun. 2012 Apr 3；3：764. doi：10.1038/ ncomms1756.

5 ．Yano H, Tamura Y, Kobayashi K, Tanemoto M, Uchida S. Uric acid transporter ABCG2 is increased in the intestine of the 5/6 nephrectomy rat model of chronic kidney disease. Clin Exp Nephrol. 2014 Feb；18（1）：50-5.

6 ．Shibagaki Y, Ohno I, Hosoya T, Kimura K. Safety, efficacy and renal effect of febuxostat in patients with moderate-to-severe kidney dysfunction. Hypertens Res. 2014 Oct；37（10） 診療指針を図示する（図 5）．まず，血清尿酸が7 mg/dL以上が持続していることを確認し，随時尿 で尿中尿酸とクレアチニン濃度を測定する．それ が 0.5以上であれば尿酸産生過剰である可能性が あるので，まずは尿酸産生阻害薬を用いる．1か 月以内に血清尿酸値は安定するので不十分な場合 は薬物の増量を行う．ただし，再度の随時尿の検 討で尿酸クレアチニン濃度比が 0.5未満でかつ血 清尿酸が7 mg/dL以上であれば尿酸排泄亢進薬の 併用を行う．治療目標値は確立していないが， CKDの進行抑制のためには血清尿酸6.5 mg/dL未 満におく． おわりに 　CKDと高尿酸血症とのかかわりで記述したが， この領域はまだ不明な点が多い．高尿酸血症が CKD に及ぼす影響，心血管障害に及ぼす影響も 十分に解明されていない．したがって，痛風を合 併しない無症候性の高尿酸血症に対してどのよう に対応するのがベストなのかの結論も出ていな い．CKD 診療ガイド 2012 においては，無症候性 高尿酸血症への介入は腎機能低下を遅らせる可能 性があるとしており，今後ますますエビデンスの 積み重ねが求められる（文献23）．CKDにおいて は腸管の ABCG2が代償性役割を担っていること を見出したが，その刺激因子やシグナル伝達機構 図 5．CKDに合併する高尿酸血症の治療指針（文献 22から改変）

:919-25..

7 ．Ohno I, Hosoya T, Gomi H, Ichida K, Okabe H, Hikita M. Serum uric acid and renal prognosis in patients with IgA nephropathy. Nephron 87：333-339, 2001

8 ．Iseki K, Ikemiya Y, Inoue T, Iseki C, Kinjo K, Takishita S：Significance of hyperuricemia as a risk factor for developing ESRD in a screened cohort. Am J Kidney Dis 44：642-650, 2004 9 ．Weiner DE, et al. Uric acid and incident kidney

disease in the community. J Am Soc Nephrol. 2008 Jun；19（6）：1204-11

10．Obermayr RP, et al. Elevated uric acid increases the risk for kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2008 Dec；19（12）：2407-13

11．Kuriyama S, Maruyama Y, Nishio S, Takahashi Y, Kidoguchi S, Kobayashi C, Takahashi D, Sugano N, Hosoya T, Yokoo T. Serum uric acid and the incidence of CKD and hypertension. Clin Exp Nephrol. 2015 May 13. [Epub ahead of print] 12．Chang WX, Asakawa S, Toyoki D, Nemoto Y,

Morimoto C, Tamura Y, Ota T, Shibata S, Fujigaki Y, Shen ZY, Uchida S. Predictors and the subsequent risk of end-stage renal disease – Usefulness of 30% decline in estimated GFR over 2 years. PLOS ONE 2015, in press.

13．Chang WX, Arai S, Tamura Y, Kumagai T, Ota T, Shibata S, Fujigaki Y, Shen ZY, Uchida S. Time-dependent risk factors associated with the decline of estimated GFR in CKD patients. Clin Exp Nephrol. 2015 Jun 23. [Epub ahead of print] 14．Kanbay M, Solak Y, Dogan E, Lanaspa MA,

Covic A. Uric acid in hypertension and renal disease：the chicken or the egg? Blood Purif. 2010；30（4）：288-95.

15．Siu YP, et al. Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level. Am J Kidney Dis 47：51-59, 2006

16．Goicoechea M, et al. Effect of allopurinol in

chronic kidney disease progression and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Aug；5（8）：1388-93

17．Goicoechea M, Garcia de Vinuesa S, Verdalles U, Verde E, Macias N, Santos A, Pérez de Jose A, Cedeño S, Linares T, Luño J. Allopurinol and progression of CKD and cardiovascular events： long-term follow-up of a randomized clinical trial. Am J Kidney Dis. 2015 Apr；65（4）：543-9 18．Bellomo G. The relationship between uric acid,

allopurinol, cardiovascular events, and kidney disease progression：a step forward. Am J Kidney Di. 2015；65：525-527.

19．Sircar D, Chatterjee S, Waikhom R, Golay V, Raychaudhury A, Chatterjee S, Pandey R. Efficacy of Febuxostat for Slowing the GFR Decline in Patients With CKD and Asymptomatic Hyperuricemia：A 6-Month, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Am J Kidney Dis. 2015 Jul 30. pii：S0272-6386（15） 00846-X. doi：10.1053/j.ajkd.2015.05.017. [Epub ahead of print]

20．Hosoya T, Kimura K, Itoh S, Inaba M, Uchida S, Tomino Y, Makino H, Matsuo S, Yamamoto T, Ohno I, Shibagaki Y, Iimuro S, Imai N, Kuwabara M, Hayakawa H. The effect of febuxostat to prevent a further reduction in renal function of patients with hyperuricemia who have never had gout and are complicated by chronic kidney disease stage 3：study protocol for a multicenter randomized controlled study. Trials. 2014 Jan 16；15：26. doi：10.1186/1745-6215-15-26. 21．内田俊也．慢性腎臓病（CKD）に合併する高 尿酸血症に対するベンズブロマロンの臨床的 有用性の検討. 医学と薬学 57：879-882, 2007 22．内田俊也．日本医事新報 . No. 4511 （2010 年 10月9日），別刷 23．日本腎臓学会編 CKD 診療ガイド 2012, 84-86 頁．CKDにおける尿酸管理．東京医学社

Shunya Uchida

Chronic kidney disease and hyperuricemia- its pathogenesis and treatment

Hyperuricemia is common in chronic kidney disease (CKD). Hyperuricemia is not only a result of CKD but may also be a cause of incidence and progression of CKD. This scenario composes a chicken and egg p r o b l e m , w h i c h s h o u l d b e r e s o l v e d b y a n interventional randomized controlled trial. Until accumulating evidence is available, consensus on the treatment of asymptomatic hyperuricemia in CKD remains to be established. The treatment is first done with nutritional instruction and life-style modification such as reducing alcohol consumption. If insufficient, uric acid lowering drugs will be administered; xanthine oxidase inhibitor or uricosuric agent. In some

situation both drugs can be given simultaneously according to the disease type of hyperuricemia which can be simply examined by spot urine. Target range of serum uric acid has not been determined yet but we recommend to be less than 6.5 mg/dL for present in order to inhibit the progression of CKD reaching to end-stage renal disease. Ongoing randomized controlled trials may open a new era of the hyperuricemia in CKD. ABCG2 in the intestine may play a compensatory role in face of decreasing uric acid excretion to urine. The mechanism of the upregulation of ABCG2 in CKD and signal transduction in the cell should be further investigated.

Department of Internal Medicine, Teikyo University School of Medicine, Teikyo University Key words : metabolic syndrome, progression factor, xanthine oxidase inhibitor, uricosuric agent, ATP binding cassette subfamily G member 2