膵島細胞腫瘍の臨床病理学的研究　：　特に良悪性鑑別診断について

原 著 〔東女医大誌 第62巻 第10号頁 915∼922平成4年10月〕

膵島細胞腫瘍の臨床病理学的研究

一．特に良悪性鑑別診断について一

東京女子医科大学 消化器外科学教室（主任 羽生富±夫教授）       ヨシ    ィ     カツ    ミ       吉  井  克  己． （受付平成4年6月2日）        Clinicopathological Study on Pancreatic Islet Cell Tumors： With Special Reference to Distinguishing Benign from Malignant Tuniors       Katsllmi YOSHII Department of Surgery（Director：Prof． Fulio HANYU）， Institute of Gastroenterology，       Tokyo Women’s Medical College    Although it has been considered to be difficult to distinguish ben量gn from malignant pancreatic islet cell tumors， the author analyzed clin童cal and pathological features in 19 patients，including 9 with clear evidence of malignant pancreatic islet cell tumor， such as gross infiltration into an adjacent organs， distant metastasis， and lymph node metastasis， and 10 without such evidence， who were examined as controls， in order to determine whether it was possible to． make a differential diagnosis of benign or malignant pancreatic islet cell tumor．    Jaundice was a clinical ev量dence of malignancy because 4 patients with laundice all had malignant tumors． Irregular vascular fragmentation and obstruction observed on angiograms and stenosis of pancreatic or bile ducts observed on endoscopic retrograde cholangiopancreatography（ERCP）were characteristic X−ray findings of maiignancy。    In histological studies，architectural and cytologic appearances were separately studied． Although ipvasion to the capsule and vascular or lymphatic invasion脚ere architectura藍findings characteristic of malignancy， it was difficult to distinguish benignity from malignancy based on architectural features alone in some cases． Thus the author made an attempt to set up an objective critedon of d圭ffergntial diagnosis through morphometric毎1 study． Name董y，5morphometric舞l parameters， includ・ ing longest nuclear axis， shortest nuclear axis， nuclear area， nUclear shape factor， and nuclear／ cytoplasmic index， were measured．    As a result， these 5 parameters were found to be useful for differential diagnosis，except for about 20％uncertain cases． These results suggested that we can discr量minate between benign and malignant pancreatic三slet cell tumors based on morphometrical findings， even if architectural findings fail to provide童nformation necessary for differential diagnos孟s．       はじめに  近年の画像診断．の進歩により，膵島細胞腫瘍は 症状が出現する前に発見される機会が増加しつつ ある．しかしながら，これらの腫瘍の良悪性の鑑 別診断は，従来より転移や他臓器浸潤が．ないかぎ り，臨床的にも病理学的にも困難とされてき た1）∼5）．そこで今回著者は，上記所見以外．の指標 で，膵島細胞腫瘍の良悪性の鑑別診断が可能かど、 うかを明らかにする目的で，臨床的，病理学的事 項の検討を試みた．特に病理学的事項の検討では 腫瘍細胞の細胞異型度を画像解析し，核長径，核 短径，核面積，核円形度，N／C indexを客観的に

数量化することにより，良悪性の鑑別について新 たな知見が得られたので報告する．         対象と方法  対象は教室で経験し，詳細な臨床病理学的検討 のなされた膵島細胞腫瘍19例である．内訳は非機 能性膵島細胞腫瘍9例，インスリノーマ6例，ガ ストリノーマ3例，グルカゴノーマ1例である． 性別は男8例，女11例で，年齢は15∼78歳で平均 年齢は52．7歳であった．19例中山臓器浸潤または 遠隔転移，リンパ節転移の認められた9例を明ら かな悪性群（以下，悪性群）とし，それ以外の10 例を対照群（良性または悪性の混在する可能性の ある群）とし，悪性群の臨床病理学的特徴を明ら かにする目的で，両氏を比較検討した．なお悪性 群は非機能性膵島細胞腫瘍6例，ガストリノーマ 2例，グルカゴノーマ1例からなり，対照群はイ ンスリノーマ6例，非機能性膵島細胞腫瘍3例， ガストリノーマ1例からなる（表1）．  臨床的事項としては，年齢，男女比，発生部位， 臨床症状，腫瘍マーカー，腫瘍の大きさ，および 画像診断について比較検討した．腫瘍マーカーは CEA， CAI9・9を検討した．画像診断は超音波検査 （以下US）， computed tomography（以下CT）， 血管造影，endoscopic retrograde cholangiopan− creatography（以下ERCP）における主病巣の形 態診断について検討した．  組織学的事項の検討は，光学顕微鏡および画像 解析装置（PIAS社LA−500／PA）を用いて，構造 異型，細胞異型の2点を検討した．  構造異型については，摘出材料を20％ホルマリ ンで固定しパラフィン包埋後，厚さ5μmの連続切

片を作製し，主としてHematoxylinEosin染色

（以下H−E染色）を行い，光学顕微鏡を用いて細胞 配列，被膜の有無，被膜浸潤，間質の多寡，腫瘍 表1 膵島細胞腫瘍 悪性群 対照群 n＝9 n＝10 インスリノーマ 0 6 ガストリノーマ 2 1 グルカゴノーマ 1 0 非機能性腫瘍 6 3 内出血，および脈管浸潤の検討を行なった．細胞

配列については配列型を大きくsolid，

trabecular， alveolarの3型に分類した．  細胞異型については，厚さ5μmのH−E染色切 片を作製し組織診断と測定部位を確認した後，こ の部分を400こ口拡大して画像解析装置に入力し， 核長径，核短径，核面積，核円形度，N／C index を計測し，平均値を求め比較検討した。核の円形 度は4π×核面積／（核周囲長）2で求めることがで き，正円で1．0，不整形となるに従って1より小さ い値となることが知られている6）．N／C indexは 設定領域中の核の面積の和を細胞質め面積の和で 割ったものと規定し，従来のN／C比にかわる指 標として用いた．なお，細胞異型の検討において は1症例あたり250∼300個以上の細胞を計測し た．  統計学的処理では，平均値，頻度の有意差検定 は，各々，Student’s t−testおよびκ2検定で行な い，危険率pが0．01以下を有意差ありと判定し た．      ・  図1は画像解析装置を用いた計測手順である． 図上左はテレビモニターに映し出されるH−E染 色の組織像である．これをもとに，図上右のよう に一定の条件で画像解析装置に入力し計測範囲を 設定した．そして腫瘍核の黒い部分を穴埋め操作 により完全に黒く塗りつぶし，腫瘍核以外の部分 すなわち血管系や間質の部分はデジタイザーによ り白く塗り消去していった．その後図下左のよう に輝度変換の操作を行ない核を黒くし，その他の 部分を白くした所である．この図をさらにノイズ イレーザーを使用し測定する腫瘍核のみ黒くし て，その他の部分は完全に消去し，図右下のよう に核に番号をつけ計測値を求めた．        成績ならびに結果  1．臨床的事項  1）年齢，男女比  年齢は，悪性群15∼76歳，平均47．8歳，対照群 44∼69歳，平均5マ．2歳で対照群のほうが年齢が高 い傾向を認めたが差はなかった．  男女比は，悪性群では4：5，対照群では4： 6であり差はなかった． 一916一

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CEA （ng／ml） 5 0 CA19−9 （U／mり 60 37 ■ ＝    ■ ＝ 器  ＝ ＝薗  ■    cut off値    口＝    梱

7昔

膠■    ■ 層 ＝ ■ CEA  CA19−9     GEA  CA19−9  悪性群    対照群 図2 腫瘍マーカー 表4 画像診断所見 悪性群 対照群 n＝9 n＝10 USまたはCT 腫瘍の大きさ（cm） 4，3±3，8 L9±1．1 NS 5cm以上 Tcm未満 3例（33％） U例（67％） 、1矧1、。1菱；］・・ 内部構造 充実性腫瘍 X胞性腫瘍 7例（78％） Q例（22％） 11綴101菱1］・・ 辺縁構造 境界明瞭 ｫ界不明瞭 7例（78％） Q例（22％） 11移11101菱1］・・ 血管造影 腫瘍濃染 9例（100％） 10例（100％） NS 不整狭窄，断裂 6例（67％） 0例（0％） pく0．01 ERCP 膵管または胆管の狭窄 8例（89％） 0例（0％） p〈0．01 膵管圧排 0イ列（0％） 2例（20％） NS 悪性群の3例に軽度の上昇を認めたが差はなかっ た（図2）．  5）画像診断

 USやCT検査による腫瘍の大きさ（平均値±

標準偏差）は，悪性群4．3±3．8cm（1。5−13，0cm）， 対照群は1．9±1．1cm（0．8−4．5cm）と悪性群で大 きい傾向を認めたが差はなかった．しかし腫瘍の 最大径5cm以上の3例は全て悪性群であったが， 5cm直訳では悪性群，対照群が混在するという特 徴を有していた．  内部構造の比較では，悪性群では充実性腫瘍が 7例（78％），嚢胞性腫瘍が2例（22％），対照群 では全例（100％）充実性腫瘍であり差はなかった，  辺縁構造の比較では，悪性群では境界明瞭7例 （78％），境界不明瞭（22％），対照群では全例 （100％）境界明瞭であり差はなかった．  血管造影における腫瘍濃染像は，悪性群，対照 群ともに全例（100％）に認め差はなかった．血管 の不整狭窄，断裂は，悪性群で6例（67％）と高 率であったが，対照群では1、例も認めず有意差を 認めた．「  ERCPにおける膵管，胆管の狭窄についての検 討では，悪性群で腫瘍が膵頭部に存在した4例は 胆管狭窄をきたし，そのうち1例は膵管閉塞も認 めた．一：方，腫瘍が体尾部に存在した4例は膵管 閉塞をきたしていた．したがって，悪性群では8 例（89％）に膵管または胆管の狭窄所見を認めた． また胆管狭窄をきたした腫瘍4例の大きさは平均 29mmと比較的大きかった．これに対して対照群 では膵管または胆管の狭窄は1例も存在せず有意 差を認めた．一方，膵管の圧排所見は悪性群では 認めず，対照群で軽度の圧排を2例（20％）に認 めたが差はなかった（表4）．  以上より，画像診断においては血管造影の不整

狭窄，断裂所見ERCPの膵管または胆管の狭窄

所見は，悪性群で有意に認め，良悪性の鑑別診断 上有用な指標であった．  2．組織学的事項  1）構造異型．の検討  細胞配列（solid型， trabecular型， alveolar型） は，悪性群で（67％，44％，11％）対照群で（50％， 20％，40％）と差はなかった．被膜は，悪性群， 対照無いずれにおいても全例存在していた．被膜 の部分的欠損は，悪性群9例（100％），対照群8 例（80％）であり差はなかった．被膜浸潤は，悪 性群で6例（67％），対照群で0例（0％）と有意

差を認めた．間質量50％以上は悪性群で3例

（33％），対照群で3例（30％）と差はなかった． 腫瘍内出血は，悪性群で2例（22％），対照群で2 例（20％）と差はなかった．脈管浸潤は悪性群で 一918一

表5 光学顕微鏡による構造異型の検討 悪性群 対照群 n＝9 n＝10 細胞配列 Solid型 srabecular型 `lveolar型 6例（67％） S例（44％） P例（11％）

iliiili1酪

被膜あり 9例（100％） 10例（100％） NS 被膜欠損 9例（100％） 8例（80％） NS 被膜浸潤 6例（67％） 0例（0％） p＜0．01 間質量50％以上 3例（33％） 3例（30％） NS 腫瘍内出血 2例（22％） 2例（20％） NS 脈管浸潤 6例（67％） 0例（0％） p〈0．01 （μm） 核 長 径 10 5 4 3 2 1 0   Pく0．01 8．1±0．5

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6．6±0．7

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      悪4生君羊   、   支ぜ呉翼君羊 図3 画像解析による細胞異型の検討 核長径 （μm） 核 短 径 10 5 4 3 2 1 0  Pく0つ1 6．4±0．7

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4．8±：0．6 静脈浸潤のみ2例，リンパ管浸潤のみ3例，両者 の脈管浸潤1例の計6例（67％）に認めたが，対 照群では1例も認めず有意差を認めた（表5）．  以上より，構造異型の検討では，被膜浸潤，脈 管浸潤の2点は悪性群のみに認めた有意の所見で あり，良悪性の鑑別診断上有用な指標であった．  2）細胞異型の検討  核長径は悪性群で8．1±0．5μm，対照群で6．6± 0．7μmと有意差を認めた（図3）．核短径は悪性群 で6．4±0．7μm，対照群で4．8±0．6μmと有意差を 認めた（図4）．核面積では悪性群で45．1±8．4 μm2，対照群で25．5±5．5μm2と有意差を認めた （図5）．従って核長径，核短径および核面積は悪 性群の方が対照群より有意に大きいことが定量的 に示された．また，核円形度は悪性群で0．65±

1壬

      悪’1生君羊      女寸貝賀君羊 図4 画像解析による細胞異型の検討 核短径 （μm2） 60 核50 面  40 積 30 20 10 0  P＜0．01 45．1±8．4   25，5±5．5 ＝

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評

■ 悪性群 対照群 図5 画像解析による細胞異型の検討 核面積 0．04，』対照群で0．78±0．06と有意差を認めた（図 6）．すなわち悪性群の方が核の歪が有意に大き かった．N／C indexは，悪性群で29．2±3．2，対照 群で20．5±3．5と悪性群の方が大きく有意差を認 めた（図7）．  以上より，細胞異型の検討では核長径，核短径， 核面積，核円形度，N／C indexはいずれも悪性群， 対照群問に有意差を認め，良悪性の鑑別診断上有 用な指標であった．  今回の画像解析の5検討項目中1項目でも有意 差のなかった症例は，悪性群9例中3例あり，そ

1．0  0．9 核 円0．8 形  0．7 度 0．6 0．5    Pく0．01 O．65＝ヒ0．04  0．78±O、06 匿

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      悪性群    対照三 図6 画像解析による細胞異型の検討 核円形度 （％〉 50 N／C40 index   30 20 10 0    Pく0．01 29．2十3．2    20．5±3．5

1壬

回 ■ 葦壬 対照群 表6 画像解析における悪性群非有意差例 悪性輿 図7 画像解析による細胞異型の検討 N／Cindex れらについて被膜浸潤，脈管浸潤の有無をみてみ ると，被膜浸潤，脈管浸潤共に存在するのが2例， 被膜浸潤のみ存在するのが1例であった（表6）． したがって，画像解析にて良悪性鑑別が困難な例 であっても，組織学的検討を総合すれば鑑別は可 能と考えられた．          考  察  最近の画像診断，内分泌学的診断法の進歩によ り，膵島細胞腫瘍の存在診断は容易となってきて いる7）．しかしながら，膵島細胞腫瘍の良悪性の鑑 症例 被膜浸潤 脈管浸潤 No，1 mo，2 mo．3 十十十 十一十 別診断は臨床的にも病理学的にも困難な場合が少 なくなく，通常は周囲組織への浸潤，遠隔転移， リンパ節転移の存在ではじめて悪性と診断されて いるのが現状である2）∼5）．そこで著者は上記所見 以外の指標で，良悪性の鑑別診断が可能かどうか を明らかにする目的で，臨床的，病理学的事項の 検討を行なった．  対象とした19例中9例は他臓器浸潤，遠隔転移， リンパ節転移を認めた明らかな悪性群で，残りの 1Q例を対照群とした．対照群には良性腫瘍の他に， 他臓器浸潤，遠隔転移，リンパ節転移を認めない 悪性腫瘍が含まれている可能性がある．この2群 で比較検討して有意差がえられた所見こそが，悪 性膵島細胞腫瘍の大きな特徴であり，良悪性の鑑 別診断の指標となりうると著老は考えた．  1．臨床的事項の検討  年齢では悪性群で約10歳若い傾向がみられた． 症状では悪性群で4例（44％）に黄疸を認めたの に対し，対照群では黄疸は全く認めず危険率5％ では有意差を認めた．この黄疸症状は腫瘍が胆管 に直接浸潤したことに起因するもので，悪性度の 指標の一つと考えられた．Legaspiらも悪性膵島 細胞腫瘍の検討で，黄疸を呈したのは33例中9例， 27％であり，腹痛に次いで多い症状であったと報 告している8）．今回の検討では，年齢，男女比，発 生部位，腫瘍マーカーに関しては，悪性群，対照 群間に差はなく悪性度の指標とはなりえないと考 えられた．  US， CT検査では，腫瘍の大きさが5cm以上の 3例，腫瘍の壊死により2次的変化である嚢胞状 を呈した2例，また，門脈に浸潤し腫瘍の境界が 不明瞭であった2例は全て悪性群であり，これら の所見は対照群では1例もみられなかった．従っ て，これらの所見は有意差はなかったものの，悪 性度の有用な指標になりうると考えられた． 一920一

 血管造影では，膵島細胞腫瘍は通常静脈相で腫 瘍濃染を示すが，悪性群では腫瘍濃染以外に血管 の不整狭窄や断裂所見が6例（67％）に認められ， 悪性度の有用な指標と考えられた．

 また，ERCPでは，膵胆管狭窄は悪性群8例

（89％）にみられたのに対し，対照群では全く認め られず有意差が存在した．従来，膵島細胞腫瘍は 圧排性に増殖することが多く，膵管，胆管の狭窄 や途絶等の直接的影響を及ぼすことが少ないと言 われていたが9），今回の検討結果をみる限りでは， 悪性群で腫瘍が膵体尾部に存在する症例では膵管 閉塞を，膵頭部に存在する症例では胆管狭窄を高 率に認め，悪性度の有用な指標と考えられた．  2．組織学的事項の検討  異型度を構造異型と細胞異型の2つに分けて， 各々，光学顕微鏡と画像解析装置を用いて検討し た．  構造異型の検討では，細胞配列では同一腫瘍内 でも部位により細胞配列が異なったり，2種類の 構造が混在してみられる症例も存在したが，悪性 群に特に多い細胞配列はなかった．Cubillaらも

悪性膵島細胞腫瘍の細胞配列をsolid，

trabecular， mixedに分類し，各々が3分の1ずつ 認められ悪性例に特に多い細胞配列はなかったと 報告している10）．  被膜の有無については，被膜は悪性群，対照群 ともに全例存在しており，また，被膜の部分的欠 損は，悪性群では全例（100％），対照群では8例 （80％）と多く，いずれも良悪性の鑑別診断の指標 とはなりえなかった．元来，被膜は圧迫，変性に 陥った膵組織から構成される二次的なものであ り，当然の結果と考えられた11）．  被膜浸潤については悪性群は6例（67％）に認 められたが，対照群では全く認められず，有意差 が存在した．従って，被膜への浸潤は悪性度の有 用な指標と考えられた．  間質の多寡や腫瘍内出血は両群とも同程度にみ られ差はなかった．ただし悪性群の腫瘍内出血は 肉眼的な出血巣であるのに対して，対照群の腫瘍 内出血は顕微鏡的な出血であり小出血巣であっ た．  また，脈管浸潤は悪性群では6例（67％）にみ られたが，対照群では全く認められず有意差が存 在した．  以上の構造異型の検討結果から，悪性度の指標 として有用と考えられたものは，被膜浸潤ならび に脈管浸潤の2点であり，従来の病理学的観点を こえる結：果はえられなかった．  細胞異型の検討では，画像解析装置を用いて形 「態形測を行なった．この方法を用いた細胞異型の 検討では，現在までに肝癌12），肺癌13），乳癌14），腎 癌’5），膀胱癌16），胸腺腫17）で報告を認めるが，膵島 細胞腫瘍についての報告はKenny18）らの報告を 認めるにすぎない。一般に悪性腫瘍では大型核が 出現し，核の大小不同が顕著となる．また，核の絶 対量が増加するだけでなくN／C比も増大する． そこで今回の検討では，細胞異型における悪性度 診断の指標として，核長径，核短径，核面積，核円形 度，さらに独自にN／Cindexを規定し，画像解析 装置を用いてこれらを定量的に計測した．これら 5つの指標はいずれも，悪性群と対照群間で有意 差を認め，悪性度の有用な指標となりうると考え られた．野田らも腫瘍径10mm未満の良性膵島細 胞腫瘍26例，および腫瘍径10mm以上の悪性膵島 細胞腫瘍10例を対象に光学顕微鏡観察により，核 長径，核短径を求め，有意差はないものの，核の大 きいものでは悪性が多い傾向が認められたと報告 している19）．またKennyらも膵島細胞腫瘍の細胞 異型の検討を行ない，単位面積あたりの核の数と N／C比が，良悪性の鑑別診断に最も重要であった

と報告しており，著者の画像解析によるN／C

indexの検討結果と同様の報告をしている18）．  今回の画像解析による測定結果を光学顕微鏡観 察時の特徴としてとらえるならば，小型で，円形 の核が多数存在すれぽ良性の可能性が高く，一方 大型で，大小不同，不整形な核が多数存在すれぽ 悪性の可能性が高いことが，細胞異型の検討で客 観的，定量的に示されたわけである．従って，今 後は臨床症状，画像診断等で良悪性の鑑別が困難 な膵島細胞腫瘍であっても，腫瘍の生検または細 胞診を施行して，細胞異型から，術前に悪性度診断 が可能となる症例がでてくるものと考えられた．

 一方，今回の著者の症例からもわかるように， 画像解析のみでは良悪性鑑別困難な例が2−3割 存在する可能性があり，完全に良悪性を鑑別する ことは不可能と考えられた．しかしながら画像解 析のみでなく，組織学的に被膜浸潤，脈管浸潤等 の有無を総合的に検討すれぽ良悪性の鑑別も可能 と考えられた．       結  語  膵島細胞腫瘍19例について良悪性の鑑別診断に 関して臨床病理学的検討を行ない，以下の結果を 得た．  1．臨床的事項  1）年齢，男女比，腫瘍の発生部位，大きさ，腫瘍 マーカーでは良悪性の鑑別診断は困難であった．  2）臨床症状では，黄疸が悪性の指標として有用 であった．画像診断では血管造影で不整，狭窄像 ならびに，ERCPで膵管または胆管の狭窄所見が 悪性の指標として有用であった．  2．病理学的事項  1）光顕観察による構造異型では，被膜浸潤なら びに脈管浸潤が，悪性の指標として有用であった．  2）画像解析による細胞異型では，核長径，核短 径，核面積，核円形度，ならびにN／Cindexは悪 性の指標として有用であり，細胞異型からの悪性 度診断の可能性が示された．  稿を終わるに臨み，御指導，御校閲を賜りました東 京女子医科大学消化器外科羽生富±夫教授に深甚な る謝意を表します．また，終始御指導いただいた今泉 俊秀助教授，直接御指導いただいた中迫利明博士をは じめとする膵胆道グループの諸先生，．病理部門の皆様 に深謝致します．また，． _{鞫怏 析に関して御教示いた} だいた東京女子医科大学病院病理科河上牧夫教授に 厚く御礼申し上げます．  本論文の要旨は第34回日本消化器外科学会総会（久 留米），第35回日本消化器外科学会総会（伊勢）におい て発表した．       文  献  1）亀谷徹：膵島細胞腫瘍の病理．膵島細胞腫瘍（中   村卓次編），pp11−21，医学図書出版，東京（1983）  2）亀谷徹：膵内分泌腫瘍の病理．病理と臨床2：   432−439， 1984 3）KlδPPel G， Heitz PU：Pancreatic endocrine   tumors． Pathol Res Pract 183：．155−168，1988 ．4）向井清：膵内分泌腫瘍．胆と膵11：   1529−1540， 1988 5）K16ppel G， Heitz PU：．Pancreatic endocrine   tumors． Pancreat Patho13：206−232，1984 6）糸井啓純，芦原 司：癌細胞の機能・形態の同時   定量解析一貫目画像を結合した顕微測光法一．医   学のあゆみ 147：583−586，1988 7）黒田 慧，森岡恭彦，笠原小五郎ほか：膵内分泌   腫瘍研究の現況一外科から．胆と膵5：687−704，   1984 8）正egaspi A， Bren耳an MF：Management of   islet cell carcinoma． Surgery 104：1018−1023，   1988 9）正岡一良，田尻久雄，吉森正喜ほか：膵Islet cell   tumorとその膵管像について．胆と膵7：   427−433， 1986 10）Cubilla AL， Hajdu SI：Islet cell carcinoma of   the panqreas。 Arch Patho199：204−207，．1975 11）笹野伸昭，海法恒男，長沼 広：膵島細胞腫瘍の   病理．消化器外科セミナー 12：201−213，1983 12）中野雅行：高分化型肝細胞癌の画像解析による組   織診断一核の円形度の有用性について一．肝臓   31 ：318−323， 1990 13）栗田宗次，杉浦孝彦，布施清子ほか：1期肺腺癌   の予後に関する形態計測学的検討．癌の臨床   34：1550−1553， 1988 14）Baak JP， Dop H， Kurver PH：The value of   morphometry to classic prognosticators in   breast cancer． Cancer 15：374−382， 1984 15）Tosi P， Luzi P， Baak JP et a】： Nuclear   morph6metry as an important prognostic fac−   tor in stage I renal cell carcinoma． Cancer 58：   2512−2518， 1986 16）Blomjous CE， Schipper NW， Vos W et al：   Comparison of quantitative and classic   prognosticators in urinary bladder carcinoma．   A multivarlate analysis of DNA flow   cytometric， nuclear morphometric and   clinicopathological features． Virchows Archiv   ［A］415：421−428，1989 17）Nomori H， Ishihara T， Torikata C：Malig−   nant grading of cortical and medullary   diHerentiated thymoma by morphometric anal−   ysis． Cancer 64：1694−1699， 1989 18）Kenny BD， Sloan JM， Hamilton PW：The   role of morphometry in predicting prognosis in   pancreatic islet cell tumors． Cancer 64：   460−465， 1989 19）野田 裕，渡辺英伸，古田 耕ほか：膵内分泌腫  瘍の病理．膜部画像診断 10：827−837，1990 一922一